烏頭注射液對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用及其藥效動(dòng)力學(xué)研究

1、    烏頭注射液對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用及其藥效動(dòng)力學(xué)研究        摘要：目的觀察烏頭注射液鎮(zhèn)痛作用的強(qiáng)弱及其藥效動(dòng)力學(xué)過程，求出相應(yīng)的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，為合理用藥作參考。方法用熱板法測(cè)定小鼠疼痛反應(yīng)的潛伏期為痛閾指標(biāo)，以嗎啡為陽(yáng)性對(duì)照藥，進(jìn)行藥物鎮(zhèn)痛作用的研究，以一次給藥后藥效強(qiáng)度變化的經(jīng)時(shí)過程進(jìn)行房室模型擬合和藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。結(jié)果顯示烏頭注射液具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，其2 mg.kg-1 ip作用強(qiáng)度與嗎啡10 mg.kg-1 ip相當(dāng)。藥效消除基本呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程并基本符

2、合血管外給藥的一房室開放模型，其吸收相速率常數(shù)K為0.02654 min-1，藥效倍增期為26.12 min，其消除相速率常數(shù)K為0.007968 min-1，藥效半衰期t1/2E為87 min，其藥效達(dá)峰時(shí)間為80.16 min，峰強(qiáng)度為149.24 E%(58.27 s)。藥效持續(xù)時(shí)間約為67 h。結(jié)論烏頭注射液具有肯定的鎮(zhèn)痛作用，其藥效強(qiáng)度較高，維持時(shí)間較長(zhǎng)。其藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可為臨床用藥作參考。關(guān)鍵詞：烏頭注射液；鎮(zhèn)痛；藥效動(dòng)力學(xué)中分類號(hào)：R965文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1001-2494(2000)09-0613-03Analgesia and pharmacodynamics of

3、 Wutou injection in miceHUANG Yan-min，PAN Liu-hua，HONG Wei，HUANG Fu-yu，WU Xiao-fang（The 456th Hospital of PLA,Jinan 250031,China）LI Cheng-shao，ZHU Jian-wei（Institute of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica of Shandong Province,Jinan 250014,China）ABSTRACT：OBJECTIVETo study the analgesia ef

4、fects and pharmacodynamics of Wutou injection.METHODSThe mice were treated ip once with Wutou injection (2 mg.kg-1) and morphine (10 mg.kg-1) was used as the positive control.The changes of reactive latent period on hot-plate were observed.The apparent parameters of pharmacodynamics were estimated b

5、ased on the time-effect curve.RESULTSThe Wutou injection had analgesic effect obviously.Its effect-time curve ws conformed to one-compartment modle of extravascular administration.The apparent parameters of the pharmacodynamics were:Ka=0.026539 min-1;t1/2a=26.12 min;ke=0.007968 min-1;t1/2E=87 min;tm

6、ax=80.16 min;Emax=149.24 E%(58.27 s),respectively.CONCLUSIONThe Wutou injection had analgesic effect obviouly.The parameters of pharmacodynamics may be helpful for physicians clinic.KEYWORDS：Wutou injection;analgesia;pharmacokinetics烏頭注射液是從毛茛科植物烏頭(Aconitum carmichaeli Debx)的塊根中提取出的總生物堿制劑。藥理實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用均表

7、明該藥具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗癌及抗炎作用12，但毒性較強(qiáng)，用之得當(dāng)可獲良效，用之不當(dāng)有引起中毒的危險(xiǎn)。為了提高臨床的合理用藥水平，我們?cè)没瘜W(xué)分析法對(duì)該藥在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄進(jìn)行了定性觀察3及毒效動(dòng)力學(xué)研究4。本實(shí)驗(yàn)又以該藥的鎮(zhèn)痛作用為指標(biāo)研究了該藥的藥效動(dòng)力學(xué)過程，求出了相應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以便為臨床合理用藥作參考。1實(shí)驗(yàn)材料1.1動(dòng)物體重1822(20.0±0.9) g的昆明種小鼠，由山東省衛(wèi)生防疫站實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心供給。1.2藥品烏頭注射液(本院藥廠生產(chǎn)，批號(hào)為95116，每1 ml含烏頭總生物堿為0.62 mg)，鹽酸嗎啡(沈陽(yáng)第一制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：980301)。1.3

8、儀器熱板測(cè)痛儀，由本所儀器設(shè)備科自制，熱板溫度為(55±0.2)。2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果2.1烏頭注射液的鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)取健康昆明種小鼠50只，用熱板法5測(cè)其基礎(chǔ)痛閾，以小鼠舔后足為指標(biāo)，選其疼痛反應(yīng)潛伏期在1030 s之間者供實(shí)驗(yàn)，然后按體重分層均等隨機(jī)分3組，每組10只，分別腹腔注射烏頭注射液2 mg*kg-1，嗎啡10 mg*kg-1和等容量生理鹽水作陰性對(duì)照。各組分別于給藥前及給藥后30 min各測(cè)痛閾一次，痛閾超過60 s者以60 s記。按公式E%=(藥后痛閾-藥前痛閾)/藥前痛閾×100%求出各組小鼠用藥前后的痛閾增加率。用配對(duì)t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)各組小鼠自身用藥前后差異的顯著性，

9、用組間t檢驗(yàn)6檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)組與空白對(duì)照組及陽(yáng)性藥物對(duì)照組間差異的顯著性。結(jié)果見表1。表1烏頭注射液的鎮(zhèn)痛作用.±s,n=10組別劑量/mg*kg-1藥前痛閾/s藥后0.5 h痛閾/s痛閾變化率/E%烏頭注射液218.66±3.4640.76±8.611)2)126.28±48.841)2)嗎啡1016.67±2.5838.51±12.921)3)134.77±90.821)3)生理鹽水等容量17.86±1.7524.57±11.5235.31±55.08注：與自身藥前比1)P0.001；與陰性對(duì)照組

10、比2)P0.001；3)P0.05 由表1看出，烏頭注射液確有顯著的鎮(zhèn)痛作用，藥后0.5 h，其2 mg*kg-1 ip的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡10 mg*kg-1 ip相當(dāng)。2.2烏頭注射液的藥效動(dòng)力學(xué)研究取昆明種小鼠20只，用熱板法篩選合格動(dòng)物10只(方法同上)。腹腔注射烏頭注射液2 mg*kg-1，分別于注射前及注射后15，30，60，90，120，180，240，300，360，420 min各測(cè)痛閾一次。超過60 s者，不再延長(zhǎng)測(cè)痛時(shí)間，仍記為60 s。結(jié)果顯示，給藥后15 min痛閾即明顯升高(P0.01)，1590 min達(dá)高峰，90 min以后藥效逐漸降低，300 min后有波動(dòng)，至4

11、20 min藥效逐漸消失。以藥前痛閾為標(biāo)準(zhǔn)，同上法計(jì)算出藥后不同時(shí)間的痛閾增加率，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，痛閾增加率的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)作，見1。按藥代動(dòng)力學(xué)的常規(guī)計(jì)算方法6進(jìn)行房室模型擬合和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算。結(jié)果顯示其藥效強(qiáng)度的衰減呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程并基本符合血管外給藥的一房室開放模型。以藥后90300 min諸點(diǎn)按最小二乘法進(jìn)行直線回歸，求出其相關(guān)系數(shù)r=0.9732 (P0.05)，消除相的速率常數(shù)K=0.007968 min-1，藥效半衰期t1/2E=87.0 min。用殘數(shù)法求出藥物吸收相的速率常數(shù)K=0.02654 min-1，藥效倍增期為26.12 min，藥效達(dá)峰時(shí)間為80.16 min，峰

12、強(qiáng)度為149.24 E%(58.27 s)。藥效持續(xù)時(shí)間約為67 h。1ln(E%)時(shí)間譜-藥效強(qiáng)度；-擬合值3討論由于實(shí)驗(yàn)前各動(dòng)物的基礎(chǔ)痛閾不同，因此本實(shí)驗(yàn)在統(tǒng)計(jì)處理前，首先以動(dòng)物各自的藥前痛閾為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了百分轉(zhuǎn)換，然后再分別求出各組痛閾變化率的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差并進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。在數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換過程中，誤差有所放大，嗎啡組尤明顯。雖然誤差較大，與空白對(duì)照組相比，烏頭注射液仍有非常顯著的鎮(zhèn)痛作用(P0.01)且與嗎啡組的鎮(zhèn)痛作用無(wú)顯著差異(P0.05)。從烏頭注射液的時(shí)效關(guān)系曲線看出，其時(shí)效關(guān)系尚有較好的規(guī)律性，但在藥效臨消失時(shí)有較大波動(dòng)，我們?cè)谄渌幬锏膶?shí)驗(yàn)中也有相似發(fā)現(xiàn)，其原因和機(jī)制尚待進(jìn)一步探討

13、。為便于計(jì)算，我們舍去了波動(dòng)較大的最后兩個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，其藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算結(jié)果表明，其藥效半衰期與毒效半衰期相近4。黃衍民（解放軍第456醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031）潘留華（解放軍第456醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031）洪偉（解放軍第456醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031）黃福裕（解放軍第456醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031）吳曉放（解放軍第456醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031）李成韶（山東省中醫(yī)藥研究所，山東 濟(jì)南 250014）朱建偉（山東省中醫(yī)藥研究所，山東 濟(jì)南 250014）參考文獻(xiàn)1黃衍民，孫學(xué)樸.烏頭注射液藥理實(shí)驗(yàn)J.山東醫(yī)藥工業(yè)，1988，7(4)：33.2孟廣鎧，趙曉羅，張淑珍，等.烏頭注射液治療晚期消化道腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用J.濟(jì)南醫(yī)藥，1983，11(4)：9.3黃