慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的研究進(jìn)展

1、慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的研究進(jìn)展 【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病。2001年COPD全球倡議(GOLD)將COPD定義為一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD患病人數(shù)多，病死率高。它是全球第4位死亡原因。全世界每年有274萬人死于COPD，每年受其困擾的人多達(dá)6億。據(jù)世界銀行和世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，2020年COPD在疾病造成的負(fù)擔(dān)中將達(dá)到第5位，并成為第3大死亡原因。因此防治任務(wù)很重。到目前為止，其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，本文就其炎癥反應(yīng)作一綜述。 COPD患者氣道中存

2、在大量炎性細(xì)胞，其釋放細(xì)胞因子繼發(fā)引起炎性細(xì)胞的趨化、黏附、移行，聚居于氣道，相互作用使氣道炎癥呈持續(xù)存在。從而導(dǎo)致肺組織損傷，促使肺氣腫的逐漸發(fā)展，肺功能逐步減退。1 參與COPD炎癥反應(yīng)的物質(zhì) 11 炎癥細(xì)胞 參與COPD發(fā)病過程的主要炎癥細(xì)胞為巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞。COPD患者的誘導(dǎo)痰和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中巨噬細(xì)胞(AMC)和中性粒細(xì)胞(NEU)顯著增加，病理組織學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，COPD的主要炎癥病變?cè)诩?xì)支氣管和肺實(shí)質(zhì)，在氣道壁和肺實(shí)質(zhì)中巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)目增加，CD8+T淋巴細(xì)胞也增加1，氣流阻塞的程度與這些細(xì)胞的數(shù)量增加有密切關(guān)系，肺泡壁

3、上巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的數(shù)目與肺實(shí)質(zhì)破壞的程度呈正相關(guān)。隨著病情的加重和肺功能的減退，整個(gè)氣道所有炎癥細(xì)胞數(shù)量增加2。 12 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子包括白介素類、集落刺激因子類(CSFs)、腫瘤壞死因子、化學(xué)趨化因子、細(xì)胞黏附分子和生長(zhǎng)因子等。與COPD發(fā)病有關(guān)的主要細(xì)胞因子是：白介素6（IL-6）、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子-(TNF-)。主要化學(xué)趨化因子白三烯B4(LTB4)、細(xì)胞黏附分子中的細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)和E選擇素。研究表明COPD患者的痰液、肺泡灌洗液中LTB4，IL-6，8水平較正常人群明顯升高3，4，COPD急性加重期患者呼出氣中LTB4升高5。DiStefan

4、o等研究顯示，COPD患者支氣管黏膜血管上E選擇素表達(dá)增加，基底上皮細(xì)胞上細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)表達(dá)亦增加，提示這兩種黏附分子涉及COPD患者氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞的聚集并反映氣道內(nèi)可能存在著進(jìn)行性的炎癥反應(yīng)。Vignola等通過支氣管刷檢觀察到慢性支氣管炎患者支氣管上皮細(xì)胞上ICAM-1表達(dá)明顯增加，且與FEV1顯著相關(guān)。Riise等發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清中循環(huán)性ICAM-1、E選擇素水平升高水平與FEV1值顯著負(fù)相關(guān)。表明黏附分子參與了COPD氣道阻塞發(fā)展過程。2 COPD患者炎性細(xì)胞，細(xì)胞因子增多的原因 2 吸煙 吸煙是COPD最重要的病因。有研究表明，吸煙者肺泡內(nèi)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增

5、多。香煙煙霧中含有過氧化物成分，其通過激活炎癥細(xì)胞的核因子-B(NF-B)6增加IL-8mRNA的表達(dá)，引起氣道中IL-8的增高。 22 細(xì)菌感染 細(xì)菌感染是慢性阻塞性肺疾病發(fā)生、發(fā)展、惡化的重要因素。細(xì)菌自身成分及其代謝產(chǎn)物均能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞活化，炎癥介質(zhì)的表達(dá)。Wilkinson等7對(duì)30例COPD的患者進(jìn)行的12個(gè)月的研究表明，氣道炎癥與局部細(xì)菌的負(fù)荷及細(xì)菌的類型有關(guān)。FEV1.0的降低與氣道細(xì)菌負(fù)荷增加相關(guān)(r=0.59，P=0.001);且與那些在研究期內(nèi)細(xì)菌類型未變的患者相比，細(xì)菌類型發(fā)生改變的患者其FEV1.0下降更為顯著(P=0.017)。 23 病毒（甲型流感病毒、鼻病毒、呼吸

6、道合胞病毒、腺病毒等）感染8 Vitalis等的研究證明在腺病毒急性感染期病毒復(fù)制停止后，腺病毒E1A DNA和蛋白質(zhì)可持續(xù)存在于肺組織中E1A蛋白的表達(dá)可以參與炎癥應(yīng)答，Hogg的研究中將E1A基因轉(zhuǎn)染于支氣管上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)黏附因子-1(ICAM-1)和IL-8的表達(dá)均上調(diào)，導(dǎo)致COPD病情惡化。 24 大氣污染 大氣污染是COPD近幾年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)的原因之一?？諝庵械挠袡C(jī)無機(jī)顆粒，化學(xué)污染物(如多環(huán)芳香)、臭氧等都能誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞活化炎癥介質(zhì)表達(dá)，加重COPD病情9。 25 低氧血癥 病情嚴(yán)重或急性加重期肺氣腫患者出現(xiàn)動(dòng)脈氧分壓下降時(shí)，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺間質(zhì)纖維細(xì)胞分泌IL-8、I

7、L-6、TNF-增多。 26 其他 力學(xué)因素。各種原因?qū)е職獾肋^度擴(kuò)張，如機(jī)械通氣、肺氣腫等可誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-810。 3 炎癥物質(zhì)在COPD發(fā)生機(jī)制中的作用 31 巨噬細(xì)胞 在細(xì)菌產(chǎn)物、香煙煙霧有害成分如甲醛、NO2及其他一些氧化產(chǎn)物刺激下，巨噬細(xì)胞向肺組織遷移并釋放TNF-、IL-8、IL-6、IL-1等11，12，這些細(xì)胞因子一方面可趨化中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等向肺組織遷移，另一方面也使這些遷移到肺組織的細(xì)胞活性增高，分泌包括上述細(xì)胞因子在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步趨化巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞，這就形成了炎性細(xì)胞與細(xì)胞因子之間的惡性循環(huán)，共同參與肺組織

8、損傷。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬酶類(MMPs)均含有Zn2+的催化基團(tuán)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特性可分為6大類，其中第2類中明膠酶(MMP-2、MMP-9)以及間質(zhì)溶解素(MMP-3、MMP-10、MMP-12)為破壞細(xì)胞外基質(zhì)的主要蛋白溶解酶。MMPs的主要功能為降解組織連接蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、彈性蛋白及纖連蛋白等。越來越多的試驗(yàn)表明巨噬細(xì)胞中的MMPs參與了COPD肺組織慢性炎癥反應(yīng)及小氣道結(jié)構(gòu)重構(gòu)過程。 32 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞通常能夠正常地通過肺毛細(xì)血管，當(dāng)肺組織受到毒素、細(xì)菌等有害物質(zhì)侵犯時(shí)，由于發(fā)生炎性反應(yīng)中性粒細(xì)胞便被扣押在肺毛細(xì)血管，被激活并脫顆粒釋放出各種炎性因子及中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶。

9、TNF-，LPS等可刺激中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶（NE），至于中性粒細(xì)胞內(nèi)NE釋放機(jī)制日前尚不清楚。NE最適分解底物是彈性蛋白。正常機(jī)體存在足夠的抗蛋白酶來對(duì)抗NE的活性，防止正常組織受到的過度破壞，其中最主要的是a-抗胰蛋白酶(a-AT)，因此機(jī)體內(nèi)NE與抗蛋白酶平衡對(duì)維護(hù)肺組織的穩(wěn)定性起重要作用。當(dāng)NE分泌過多時(shí)正常的肺泡結(jié)構(gòu)被破壞，形成肺氣腫。中性粒細(xì)胞也可以產(chǎn)生活性氧代謝產(chǎn)物，如超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫等，直接或間接地?fù)p傷內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞13。 33 淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞在COPD患者氣道炎癥進(jìn)展過程中起著重要作用14，目前的研究認(rèn)為COPD的氣道壁炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)主要是淋巴細(xì)胞，而

10、不是管腔內(nèi)的主要炎癥細(xì)胞中性粒細(xì)胞，且T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)隨著慢性支氣管炎及COPD病情發(fā)展而加重，T淋巴細(xì)胞可通過釋放多種淋巴因子參與炎癥反應(yīng)，淋巴細(xì)胞在COPD發(fā)病中的作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步闡明。 34 IL-6 IL-6為誘導(dǎo)急性期反應(yīng)及B細(xì)胞增殖分化的重要炎性細(xì)胞因子，可以通過激活蛋白水解作用促進(jìn)肌肉分解代謝。IL-6參與肺氣腫的氣道重塑過程。Charles等應(yīng)用IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)IL-6過度表達(dá)導(dǎo)致肺泡腔擴(kuò)大，氣道上皮下纖維化，氣道壁增厚及氣管周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)等氣道重塑現(xiàn)象。 35 IL-8 IL-8是重要的白細(xì)胞趨化因子，主要吸引中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等

11、，引起炎癥反應(yīng)15。它能延長(zhǎng)炎癥細(xì)胞的壽命；活化中性粒細(xì)胞中NADPH氧化酶和磷脂酶(PLA)的功能，引起呼吸爆發(fā)和炎性介質(zhì)釋放，并能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放彈性蛋白酶、膠原酶、組織蛋白酶等，引起嚴(yán)重組織損傷；可刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生LTB4。此外，還能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞上調(diào)Mac-l抗原(CD11b/CD18)的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞下的基質(zhì)蛋白16?？傊琁L-8加重炎性循環(huán)，造成組織損傷，引起氣道壁增厚和管腔狹窄，導(dǎo)致氣流阻塞。對(duì)COPD氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。 36 TNF- TNF-為一種重要的炎癥介質(zhì)，由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。肺泡上皮細(xì)胞等釋放，能激活中性粒細(xì)

12、胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等促進(jìn)炎癥顆粒釋放，而且還能與香煙煙霧、LPS等協(xié)同活化炎癥細(xì)胞的核因子-B(NF-B)系統(tǒng)，促使炎性細(xì)胞因子的mRNA轉(zhuǎn)錄，從而合成炎性細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、TNF-等17。TNF-a尚能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的細(xì)胞外蛋白分解作用，而蛋白分解作用的增強(qiáng)被認(rèn)為是肺氣腫形成機(jī)制之一，因此TNF-a可能有助于COPD的發(fā)展。 37 LTB4 人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LTB4是炎癥進(jìn)程，免疫應(yīng)答以及宿主防御系統(tǒng)的關(guān)鍵介質(zhì)18，可刺激趨化反應(yīng)，細(xì)胞脫顆粒，溶酶體釋放，活化態(tài)氧產(chǎn)生等19。中性粒細(xì)胞是LTB4主要的靶細(xì)胞。中性粒細(xì)胞在炎癥部位聚集即是LTB4誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要方式。在

13、COPD病變中，LTB4使白細(xì)胞黏附分子(MAC-1)表達(dá)上調(diào)，白細(xì)胞穿越內(nèi)皮屏障，在LTB4和MAC-1等趨化因子的作用下，聚集到黏膜上皮細(xì)胞附近及氣管腔內(nèi)。此外，LTB4介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞跨上皮遷移是通過活化態(tài)氧-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶(ERK)信號(hào)通路介導(dǎo)的20。LTB4是誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞炎癥的基礎(chǔ)，中性粒細(xì)胞又產(chǎn)生大量LTB4，從而誘導(dǎo)出LTB4介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答?；罨说难装Y細(xì)胞產(chǎn)生了大量蛋白酶和自由基，引起氣道上皮和基底膜的破壞。 38 黏附分子 黏附分子種類很多，按其基因家族和分子結(jié)構(gòu)可分為免疫球蛋白超家族、整合素家族、選擇素家族、鈣依賴黏附素及其他黏附分子。免疫球蛋白基因超家族，包括細(xì)胞間黏

14、附分子(ICAM-1，ICAM-2)，血管細(xì)胞粘附分子(VCAM-1)。黏附分子介導(dǎo)炎性細(xì)胞向血管外游出，并進(jìn)一步與表達(dá)在組織間隙的細(xì)胞外基質(zhì)相結(jié)合。中性粒細(xì)胞在血管壁上的滾動(dòng)是由選擇素家族介導(dǎo)的。然后，中性粒細(xì)胞上的主要整合素受體CD11bCD18與ICAM-1結(jié)合，使白細(xì)胞牢固地附著在內(nèi)皮細(xì)胞上。通過配體-整合素-細(xì)胞骨架跨膜信號(hào)系統(tǒng)完成細(xì)胞間信號(hào)傳遞，白細(xì)胞變形游走、跨內(nèi)皮遷徙，轉(zhuǎn)移到炎癥部位參與炎癥反應(yīng)。 總之，COPD的發(fā)生發(fā)展是機(jī)體在外界損傷因素存在下，炎癥細(xì)胞與細(xì)胞因子相互作用，協(xié)同導(dǎo)致肺臟病理?yè)p傷，炎癥反應(yīng)貫穿COPD的始終。研究出有效的抗炎藥物是防治COPD的重點(diǎn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)

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