生物信息學(xué)分析軟件的開發(fā)及在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

1、重藥的當日發(fā)出和結(jié)存數(shù),與實物、帳卡核對。對于帳物不符的品種,再將其當日出庫記帳明細打印出來與發(fā)藥卡核對,即可找到不符原因。普通藥因數(shù)量大、價格低,且由于人力有限不能進行每日核對。但因各個三級庫由固定人員負責(zé),并將藥品的盤點情況與獎懲掛鉤,因此同樣可以達到較好的管理目的。3.2藥品金額的三級管理,即自下而上的逐級結(jié)算報表管理住院藥房和門診藥房的結(jié)算報表功能分為兩級操作權(quán)限,即三級庫結(jié)算報表功能和二級庫結(jié)算報表功能。三級權(quán)限負責(zé)各自三級庫的結(jié)算報表工作,具體報表內(nèi)容有:月結(jié)算表、入庫明細表、出庫明細表、調(diào)價明細表、調(diào)撥明細表和盤點盈虧表。月結(jié)算表包括:上月結(jié)存金額、本月入庫總金額、本月出庫總金額

2、、本月調(diào)價總金額、本月調(diào)撥總金額和本月結(jié)存金額。各個明細表內(nèi)容包括各部分的分類明細。如:出庫明細表包括:醫(yī)囑發(fā)藥金額、公用藥發(fā)放金額、科研用藥金額、其他發(fā)藥金額以及本月出庫總金額。其他明細表以此類推。盤點報表包括:每種藥品的帳面庫存數(shù)、帳面金額,實盤庫存數(shù)、實盤金額、盈虧金額和盤點盈虧總金額。二級權(quán)限負責(zé)將各個三級庫月報表進行匯總向財務(wù)部門上報,也包括:月結(jié)算表、入庫明細表、出庫明細表、調(diào)價明細表和調(diào)撥明細表。虛擬二級庫功能的設(shè)計與實現(xiàn),不但大大降低了二級庫的勞動強度,提高了工作效率,還明確劃分了各級庫藥品的管理范圍,并通過盤點制度和結(jié)算報表的形式,對各級庫的數(shù)量和金額進行監(jiān)督,真正做到了責(zé)任

3、到人,從而提高了藥品的管理水平。計算機與藥學(xué)生物信息學(xué)分析軟件的開發(fā)及在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用王非,鄭珩,楊欣,張玉彬,吳梧桐(中國藥科大學(xué)生物制藥學(xué)院,江蘇南京210009摘要:針對新藥研發(fā)需求開發(fā)了中文生物信息學(xué)分析軟件W onderfu l生物信息學(xué)系統(tǒng)。本系統(tǒng)能提供生物信息學(xué)常規(guī)分析工具,包括核酸、蛋白質(zhì)序列統(tǒng)計分析,開放閱讀框(OR F搜索定位,基因組、蛋白質(zhì)組信息搜索、分析、同源性比對等工具,并為實驗室PCR克隆擴增靶分子基因、進行基因產(chǎn)物改造及修飾等提供簡便的設(shè)計操作軟件,以促進藥物新靶點的篩選以及基于藥物靶分子的新藥設(shè)計與開發(fā)。關(guān)鍵詞:生物信息學(xué);同源性分析;聯(lián)配;新藥設(shè)計中圖分類號:

4、Q354.4;Q5文獻標識碼:A文章編號:1001-5094(200201-043-06D evelopm en t of B io-i nforma tics System and Its Appl ica tion i n PharmacyW AN G Fei,ZH EN G H eng,YAN G X in,ZHAN G Yu2p in,W U W u2tong(S chool of B iop ha r m aceu tics,Ch ina P ha r m aceu tica l U n iversity,N anj ing210009,Ch inaAbstract:A Ch ine

5、se2versi on b i o2info rm atics analysis softw are,w h ich nam ed W onderfu lb i o i m fo rm atics system,w as designed fo r the requ irem en t of new drug researches.It p rovidescomm on too ls fo r DNA and p ro tein analysis,O R F search,Genom e o r P ro teom e info rm ati on search and sequence al

6、ignm en t.T he easy to u se too ls fo r PCR p ri m er design and target p ro teinclone and m odify,can si m p lify the screen ing of new drug targets and si m u ltaneity p rom o te the new drugs research and develop.Key words:B i o info rm atics;Con servati on analysis;Sequence alignm en t;D rug des

7、ign21世紀是生命科學(xué)的時代,也是信息時代。隨著人類基因組計劃的實施,有關(guān)核酸、蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長。面對巨大而復(fù)雜的數(shù)據(jù),運用計算機管理數(shù)據(jù)、控制誤差、加速分析過程勢在必行。從20世紀80年代末開始,生物信息學(xué)(B i o2 info rm atics逐漸興起并蓬勃發(fā)展,它是由生物學(xué)、數(shù)學(xué)、計算機科學(xué)等諸多學(xué)科交叉而成,為理解各種數(shù)據(jù)的生物學(xué)意義,運用數(shù)學(xué)、計算機科學(xué)與生物學(xué)手段進行生物信息的收集、加工、儲存、傳播、分析與解析的科學(xué)。生物信息學(xué)技術(shù)將極大地改變新藥研究的思路與模式,應(yīng)用這一技術(shù)可迅速從網(wǎng)上各種生物信息數(shù)據(jù)庫、化學(xué)數(shù)據(jù)庫收集資料,應(yīng)用計算機模擬生理或病理模型,分析

8、研究新蛋白質(zhì)功能,為新藥篩選提供新的作用靶點;而且通過各種數(shù)據(jù)庫的搜索,可確定及驗證藥物作用靶位點,以提高篩選的命中率,更有效地發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,促進新藥的開發(fā)和研制。我們針對生物學(xué)、分子生物學(xué)實驗需要用到的核酸、蛋白質(zhì)序列分析,應(yīng)用生物信息學(xué)理論開發(fā)了W onderfu l生物信息學(xué)系統(tǒng),該系統(tǒng)可對基因組、蛋白質(zhì)組信息進行搜索、分析、同源性比對,并為實驗室擴增基因、進行基因產(chǎn)物改造及修飾等提供簡便的設(shè)計操作軟件。1數(shù)據(jù)模型本系統(tǒng)以DNA序列和蛋白質(zhì)序列為生物信息源,全部操作圍繞二者進行。系統(tǒng)有兩種導(dǎo)入序列形式,即建立新序列和打開已存在序列。系統(tǒng)默認DNA序列格式為“.w f文件”,蛋白質(zhì)序列格

9、式為“.w fp文件”,同時也可導(dǎo)入或存儲GenB ank、E M BL、Sw issP ro t和Fasta格式?！?w f”和“.w fp”格式分別是以GenB ank和Sw issP ro t為基礎(chǔ)設(shè)計的新文件格式,在文件頭部加入了系統(tǒng)精要信息,可以跨平臺應(yīng)用。文件頭信息為:C reated by W onderfu l B i o info rm atics System, 2001In stitu ti on:Schoo l of B i op harm aceu tics,Ch ina Pharm aceu tical U n iversityW eb:h ttp: www.W a

10、ngFE2m ail:feifei on lineSEQU EN CENAM ET YPEL EN GTHDA T EBOD Y(以下為正式序列信息系統(tǒng)同時提供了對如LO CU S等信息的提取和編輯功能,可用于新測序列向N CB I(美國國立生物技術(shù)信息中心網(wǎng)站的Genbank數(shù)據(jù)庫提交。2功能模塊及模塊特點應(yīng)用V isual C+及V isual B asic語言混合編程開發(fā)了W onderfu l生物信息學(xué)系統(tǒng),軟件采用中文窗口界面,可運行在W in98及W in2000平臺上, PC機可選CPU Pen tium II366M H z 內(nèi)存64M B以上配置。其主要功能模塊如圖1所示 :

11、圖1W onderful生物信息學(xué)系統(tǒng)功能框圖2.1序列轉(zhuǎn)換本系統(tǒng)設(shè)計的序列轉(zhuǎn)換功能包括:(1序列顛換:用于DNA序列的5端和3端對倒。(2互補序列:用于DNA或RNA序列的堿基互補分析,其結(jié)果依然按5到3順序排列。(3DNA、RNA互換:用于DNA或RNA序列的相互轉(zhuǎn)化。(4DNA翻譯到蛋白質(zhì):該功能提供了DNA 以各個相位為閱讀框的蛋白質(zhì)翻譯。(5蛋白質(zhì)逆轉(zhuǎn)錄到DNA:由于密碼子具有簡并性,在蛋白質(zhì)逆轉(zhuǎn)錄到DNA過程中有若干種可能發(fā)生,因此本系統(tǒng)采用了I U PA C的核酸簡并代碼表示。2.2PCR 引物設(shè)計PCR 引物是PCR 法克隆擴增目的基因的關(guān)鍵,設(shè)計引物時不僅要考慮到引物的特異性

12、,還要考慮引物間及引物自身的二級結(jié)構(gòu),而引物及目的片段的T m 值對PCR 實驗中變性、復(fù)性溫度的選擇具重要的參考價值。為方便使用,本模塊提供了自動搜索引物、手動篩選引物及引物分析(多聚核苷酸分析三方面的功能。自動引物設(shè)計基于如下理論基礎(chǔ):引物長度默認為20個堿基,產(chǎn)物長度為500個堿基左右;當引物出現(xiàn)過多連續(xù)堿基,或者3端連續(xù)的C 或G 超過3個時,引物穩(wěn)定性將嚴重下降,本系統(tǒng)設(shè)定默認條件為連續(xù)堿基小于5個,3端連續(xù)C 或G 小于3個;引物出現(xiàn)發(fā)夾結(jié)構(gòu)或二聚體時,PCR 擴增效率將受到較大影響,在設(shè)計引物時應(yīng)避免其發(fā)生。本系統(tǒng)的自動篩選引物功能可設(shè)定所篩選引物的發(fā)夾結(jié)構(gòu)或二聚體數(shù)量的上限,默

13、認為連續(xù)互補堿基不超過4個,互補堿基總數(shù)不超過6個。在自動引物設(shè)計中各參數(shù)除選用系統(tǒng)默認外,還可根據(jù)用戶所需自行設(shè)定。手動引物設(shè)計時,用戶可用鍵盤上的方向鍵在基因序列上移動選定序列,作為備選引物,系統(tǒng)將自動以圖形顯示備選引物自身及相互間互補結(jié)合情況;同時引物分析可提供選定引物GC 含量、引物及產(chǎn)物變性溫度(T m 值13、引物最適退火溫度T aO PT4等信息,便于用戶篩選。2.3酶切位點分析本系統(tǒng)內(nèi)置了193個常用限制性內(nèi)切酶,可顯示各個酶的切點位置、3或5端的粘性末端懸掛遺留(overhang 以及同裂酶。用戶可以將所需的酶從總酶庫中挑選出來放到候選酶庫中進行操作,并且可以將其它限制性內(nèi)切

14、酶加入酶庫。選定合適的內(nèi)切酶后,用戶激活本模塊位點分析功能,系統(tǒng)即可以圖象方式顯示所選酶在當前序列的切點位置以及統(tǒng)計信息。2.4統(tǒng)計分析本模塊提供開放閱讀框搜索、核酸或蛋白質(zhì)序列統(tǒng)計、蛋白質(zhì)序列疏水性和保守性分析等功能。2.4.1搜索開放閱讀框查找開放閱讀框(O R F 對于分析基因的功能和定位外顯子的位置有重要的意義,一般認為以DNA 序列的A T G (最終翻譯為甲硫氨酸為啟動子,以TAA 、T GA 和TA G 為終止子所夾區(qū)域為一個O R F 。本系統(tǒng)同時允許用戶對O R F 序列最小長度進行設(shè)置,因為過短的O R F 不太可能翻譯成蛋白,因此系統(tǒng)默認最小O R F 序列為300bp

15、。系統(tǒng)還提供了DNA 或RNA 序列分別從第1、第2、第3三個起始位點搜索O R F 的功能。2.4.2序列統(tǒng)計可統(tǒng)計給定序列長度、核酸或蛋白質(zhì)序列分子量、各堿基或氨基酸所占摩爾百分比,并能以圖像方式直觀按比例顯示各統(tǒng)計。2.4.3蛋白質(zhì)疏水性和保守性分析蛋白質(zhì)的疏水性對其結(jié)構(gòu)有重要影響,蛋白質(zhì)的保守性為分析同源性和物種進化提供了理論參考。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的疏水性和保守性在基于受體的新藥設(shè)計和篩選中有著重要的意義。本系統(tǒng)應(yīng)用B rande 和Geo rge 等的理論理論統(tǒng)計了當前蛋白質(zhì)序列的疏水性5及保守性6曲線(見圖2。 圖2運用W onderful 生物信息學(xué)系統(tǒng)對p 170人表皮生長因子受體進

16、行疏水性分析2.5聯(lián)配聯(lián)配(A lignm en t也稱“比對”或“對齊”,目前已廣泛應(yīng)用于分子生物學(xué)和基因組學(xué)的研究之中,在基因功能預(yù)測、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、物種親緣關(guān)系和新藥篩選中具有重要的意義,其形式主要有三種:全局比對、局部比對和多重比對。W onderfu l系統(tǒng)的聯(lián)配功能基于N eedlem an2 W un sch算法理論7,該算法的主要思想就是通過在適當?shù)奈恢貌迦脒m當數(shù)目的空格來使這兩個序列在一定的積分系統(tǒng)下獲得最大的相似性值。算法實現(xiàn)主要分三步:首先求出一定積分系統(tǒng)下的原始矩陣,其次通過原始矩陣求出轉(zhuǎn)化矩陣,最后在轉(zhuǎn)化矩陣中尋找兩個序列的最佳比對路徑,獲得最佳比價形式。局部比對基

17、于Sm ith2W aterm an算法8,其算法概述為,設(shè)S x,y為兩條待比對序列組成的矩陣,設(shè)g k描述k個空位罰分,g k滿足等式g k=+k,該等式也可簡化為g k=k。在兩條序列X=x1x2x n和Y=y1y2y n比對時,令H i,j為矩陣中各組比對的最高得分并定義i或j為0時H i,j= 0,那么該方程滿足遞歸:H i,j=m axH i-1,j-1+S x,y,H i21、j-,H i,j-1-, 0,序列X和Y的最佳比對為:H(x,y=m axH i,j:1in,1jm,比對的計算時間與nm成正比。在上述兩算法基礎(chǔ)上,W onderfu l系統(tǒng)引入了更為精確的PAM2509

18、和BLO SUM6210分值矩陣,提供了核酸序列和蛋白質(zhì)序列全局及局部比對功能。2.6受體蛋白基因庫本系統(tǒng)特別為新藥開發(fā)和篩選的研究人員提供了若干實用的受體庫,受體庫的建設(shè)基于GenB ank 格式,其種類包括:DNA合成、修復(fù)和重組相關(guān)受體145個,離子通道和傳遞蛋白相關(guān)受體237個,免疫相關(guān)受體412個,生長發(fā)育相關(guān)受體205個,細胞骨架和運動相關(guān)基因288個。2.7In ternet外部資源引用W onderfu l系統(tǒng)提供了全球各大生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫的本地接口,只要當前系統(tǒng)處于聯(lián)線狀態(tài)即可使用。2.7.1新序列提交W onderfu l的新序列提交界面基于N CB I的工具,是一系列表單

19、,包括聯(lián)絡(luò)信息、發(fā)布要求、引用參考信息、序列來源信息、以及序列本身的信息等。用戶提交序列后,會從電子郵件收到自動生成的數(shù)據(jù)條目,GenB ank的新序列編號,以及完成注釋后的完整的數(shù)據(jù)記錄。2.7.2數(shù)據(jù)庫搜索W onderfu l系統(tǒng)提供了三大核酸序列數(shù)據(jù)庫GenB ank、E M BL、DDBJ的查詢接口,蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫Sw issP ro t查詢接口,以及生物大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫PDB的查詢接口。查詢界面精簡了上述數(shù)據(jù)庫的頁面內(nèi)容,同時設(shè)計了即時幫助功能,為對數(shù)據(jù)庫操作不熟悉的科研人員提供了方便。2.7.3基于In ternat的序列比對本地的序列比對有時不能滿足用戶需求,因此W onde

20、rfu l優(yōu)化了部分基于W eb的序列比對程序,包括在線B last程序、在線Fasta程序和在線C lu stal w程序。3應(yīng)用傳統(tǒng)的藥物開發(fā)周期很長,通常要1012年,耗資也很大,平均要13億美元。由于生物信息學(xué)的發(fā)展,其周期和耗資已明顯下降,估計現(xiàn)在已下降了三分之一。藥物開發(fā)一般包括初步研究、目標鑒定、目標甄別、篩選和合理設(shè)計幾個階段,其中生物信息學(xué)扮演著很重要的角色11。在藥物發(fā)現(xiàn)過程中,一旦找到候選病理基因,就需從中鑒定出藥理目標。運用生物信息學(xué)來鑒定已日趨成熟。例如,若對這些來自生物化學(xué)路徑的基因有所了解,且擁有配體結(jié)合、蛋白質(zhì)2蛋白質(zhì)相互作用和酶動力學(xué)的實驗資料,那么就可能建立

21、生化路徑的計算機模型,去模擬它們在正常與疾病狀態(tài)的運作。當完成了這種模擬,則可確定最佳治療干涉點。H I V21蛋白酶抑制劑的開發(fā)過程就體現(xiàn)了這一模式:目前已獲得高分辨率的H I V21蛋白酶X射線衍射晶體結(jié)構(gòu),同時應(yīng)用高通量篩選技術(shù)已發(fā)現(xiàn)酶的高親和力配體,且酶與底物所形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)也已被闡明。在此基礎(chǔ)上,用生物信息學(xué)手段對H I V21蛋白酶通過殘基突變產(chǎn)生耐藥性模擬,通過聯(lián)配的方法分析在耐藥性形成過程中的保守部分,針對保守部分結(jié)合合理藥物設(shè)計手段即可對配體分子進行改造,可獲得不易產(chǎn)生耐藥性的藥物分子。再如表皮生長因子受體(EGFR是目前癌癥研究領(lǐng)域的研究熱點,其中c2erbB22(H E

22、R22 neu受體在肺癌、腎癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌中均表現(xiàn)過表達。c2erbB22是E rbB生長因子受體家族的成員之一,它編碼一種和表皮生長因子相關(guān)的細胞膜磷酸糖蛋白,分子量為185190道爾頓,具有酪氨酸酶活性,與表皮生長因子基因具有同源性(圖3,在結(jié)構(gòu)和功能與表皮生長因子受體非常相似,這是增加腫瘤侵襲力的一個基礎(chǔ) 。圖3運用W onderful 生物信息學(xué)系統(tǒng)對人表皮生長因子受體基因和人 c -erbB -2基因聯(lián)配顯示高同源性經(jīng)過生物信息學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)受體配體結(jié)合區(qū)和酪氨酸激酶可能是抑制受體功能的兩個靶點,目前針對這些靶點已有靶向治療藥物出現(xiàn)。如W u 等12應(yīng)用兩種人抗EGFR

23、單克隆抗體225IgG 1和528IgG 2;H erb i m ycin A 13選擇性作用于EGFR 酪氨酸激酶前體的胞內(nèi)區(qū)域部分從而抑制酪氨酸激酶活性;R ub in 14利用反義寡核苷酸占領(lǐng)EGFR 的配體結(jié)合區(qū)域抑制頭頸部鱗癌細胞的生長。4結(jié)語與生物信息學(xué)相結(jié)合的新藥研究與開發(fā),將是一項高度復(fù)雜的系統(tǒng)工程,是現(xiàn)代高新技術(shù)特別是生物技術(shù)和信息技術(shù)在生命科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。在方法學(xué)上,關(guān)鍵是如何將現(xiàn)代生物技術(shù)、信息技術(shù)、計算機輔助藥物設(shè)計系統(tǒng)、組合化學(xué)技術(shù)等結(jié)合起來,提高篩選命中率,減少藥物在合成和篩選方面的時間和投入,最終找到高效、低毒且具有預(yù)期藥理作用的治療藥物。生物信息學(xué)是內(nèi)涵非常豐富

24、的學(xué)科,其關(guān)鍵是“讀懂”基因組的核苷酸順序,即全部基因在染色體上的確切位置以及各DNA 片段的功能;同時在發(fā)現(xiàn)了新基因信息之后進行蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)模擬和預(yù)測,然后依據(jù)特定蛋白質(zhì)的功能進行藥物設(shè)計。因此生物信息學(xué)已成為整個生命科學(xué)發(fā)展的重要組成部分,成為生命科學(xué)研究的前沿。W onderfu l 生物信息學(xué)系統(tǒng)的開發(fā)和應(yīng)用,以信息技術(shù)為手段,以上述生物信息學(xué)理論為模型,在基因和蛋白質(zhì)的分析方面提供方便高效的工具。我們現(xiàn)已發(fā)布了該系統(tǒng)1.0版本,目前在h ttp :www .w 站點上可以免費下載。參考文獻:1F reier S M ,K ierzek R ,Jaeger J

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31、位置參數(shù) ( 表示藥物溶出的滯后時間 假設(shè) 為 0 1 3 , 但實際上大多數(shù)固體藥物的 不為零。 為 此, 我們運用微軟電子表格 Excel 97 對文獻 4 所 提供的數(shù)據(jù)進行處理, 求算藥物溶出度 W eibu ll 分 48: 4432453. 8 Sm ith T F , W a term an M S. Iden tifica tion of comm on m o lecu la r sub sequences J . J M ol B io, 1981, 147: 1952197. 9 D ayhoff M O , Schw a rtz R M , O rcu tt B C.

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