《腫瘤問題培訓(xùn)》ppt課件

1、| 1甘精胰島素與癌癥關(guān)系更新醫(yī)學(xué)部 李霞2012年7月僅供內(nèi)部使用| 1;.甘精胰島素與癌癥問題的甘精胰島素與癌癥問題的起源和歷史變遷？起源和歷史變遷？| 2| 2;.| 3甘精胰島素與癌癥問題的起源和歷史變遷甘精胰島素與癌癥問題的起源和歷史變遷僅供內(nèi)部使用2009201020112012起源：起源：4篇篇Diabetologia文章文章結(jié)束：結(jié)束：ORIGIN？醫(yī)生的疑慮和對手片面的數(shù)據(jù)解讀：醫(yī)生的疑慮和對手片面的數(shù)據(jù)解讀：分子安全性？乳腺癌？劑量與癌癥？使用時間與癌癥？至少至少7篇文章篇文章4篇篇Diabetologia的數(shù)據(jù)庫研究：德的數(shù)據(jù)庫研究：德國、瑞典國、瑞典2年隨訪年隨訪結(jié)果、

2、結(jié)果、 英國、英國、 蘇蘇格蘭格蘭3篇篇RCT（一項（一項5年年RCT事后分析事后分析J. Rosenstock；31項項RCT的薈萃分析的薈萃分析Home PD；ORIGIN中期分析）中期分析）ADA、AACE、IDF和和CDS聲明聲明FDA&EMEA聲明聲明至少至少 10篇文章篇文章 至少至少6篇臨床前篇臨床前研究研究 至少至少2篇數(shù)據(jù)庫篇數(shù)據(jù)庫研究研究 2篇評論篇評論 ADA和和ACS（美（美國癌癥協(xié)會）共國癌癥協(xié)會）共識報告識報告至少至少11篇文章篇文章 至少至少1篇臨床前研篇臨床前研究究 至少至少9篇數(shù)據(jù)庫研篇數(shù)據(jù)庫研究究瑞典3年隨訪結(jié)果等 1篇薈萃分析篇薈萃分析（Peter

3、 Boyle, 2011 IDF） FDA藥品安全通藥品安全通訊訊 CSE&CDS聯(lián)合聯(lián)合立場聲明立場聲明至少至少10篇文章篇文章1篇臨床前研究篇臨床前研究6篇數(shù)據(jù)庫研究篇數(shù)據(jù)庫研究瑞典4年隨訪結(jié)果3項2012 ADA發(fā)表等2項薈萃分析項薈萃分析（ADA）1篇篇RCT （ORIGIN）ADA和新英格蘭雜志同步發(fā)表6月| 3;.迄今為止發(fā)表的甘精胰島素與癌癥關(guān)系研究的匯總迄今為止發(fā)表的甘精胰島素與癌癥關(guān)系研究的匯總| 4研究類型研究類型單個研究單個研究數(shù)量數(shù)量薈萃薈萃/匯總匯總分析數(shù)量分析數(shù)量合計合計主要結(jié)論主要結(jié)論臨床前研究13114各研究結(jié)果不一致結(jié)果并不能推導(dǎo)至復(fù)雜的人體環(huán)境甘精胰

4、島素注射后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物M1，其促有絲分裂作用與人胰島素相似甚至更小觀察性研究（數(shù)據(jù)庫研究）21322一致表明不增加總體癌癥風(fēng)險單個研究對特殊位點腫瘤等結(jié)果不一，但薈萃分析發(fā)現(xiàn)不增加乳腺癌等特殊位點癌的風(fēng)險因方法學(xué)問題，難以有效控制混雜因素，證據(jù)級別較低隨機(jī)對照研究213不增加總體癌癥風(fēng)險不增加特殊位點的癌癥風(fēng)險學(xué)會或官方聲明9-9不增加癌癥風(fēng)險合計45550不增加癌癥風(fēng)險| 4;.其中其中2012ADA發(fā)表的新數(shù)據(jù)一覽發(fā)表的新數(shù)據(jù)一覽3項數(shù)據(jù)庫研究項數(shù)據(jù)庫研究UNC新病人隊列研究新病人隊列研究US Kaiser研究研究北歐研究北歐研究2項新的薈萃分析項新的薈萃分析Peter Boy

5、le， et al.Autier P, et al.ORIGIN研究研究| 5| 5;.三個數(shù)據(jù)庫研究三個數(shù)據(jù)庫研究-甘精胰島素不增加癌癥風(fēng)險甘精胰島素不增加癌癥風(fēng)險| 6研究名研究名設(shè)計設(shè)計主要結(jié)果主要結(jié)果結(jié)論結(jié)論UNC新病人隊新病人隊列研究列研究初始甘精胰島素的隊列初始甘精胰島素的隊列（N=43306）vs.初始初始NPH的隊列（的隊列（N=9147）觀察乳腺癌、前列腺癌、觀察乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌及總體癌癥風(fēng)險結(jié)腸癌及總體癌癥風(fēng)險等的差異等的差異HR（95%CI）：乳腺）：乳腺癌癌1.1（0.7-1.8),前列前列腺癌腺癌1.2(0.7-1.9),結(jié)腸結(jié)腸癌癌0.9(0.5-1.6),

6、總體癌總體癌癥癥1.1(1.0-1.3)；使用；使用甘精甘精24月，乳腺癌月，乳腺癌0.7(0.2-2.5)與與NPH胰島素比較：胰島素比較：甘精胰島素不增加甘精胰島素不增加總體癌及乳腺等特總體癌及乳腺等特殊位點癌的風(fēng)險殊位點癌的風(fēng)險使用甘精胰島素超使用甘精胰島素超過過24月不增加乳腺月不增加乳腺癌風(fēng)險癌風(fēng)險US Kaiser研究研究曾使用曾使用NPH的患者轉(zhuǎn)換的患者轉(zhuǎn)換為甘精胰島素的癌癥風(fēng)為甘精胰島素的癌癥風(fēng)險險初始甘精胰島素與初始初始甘精胰島素與初始NPH比較的癌癥風(fēng)險比較的癌癥風(fēng)險觀察乳腺癌、前列腺癌、觀察乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌以及總體癌的結(jié)直腸癌以及總體癌的風(fēng)險風(fēng)險曾使用曾使用NP

7、H轉(zhuǎn)換為甘轉(zhuǎn)換為甘精胰島素不增加任何精胰島素不增加任何癌癥風(fēng)險癌癥風(fēng)險;初始甘精胰初始甘精胰島素的乳腺癌風(fēng)險島素的乳腺癌風(fēng)險1.3(95%CI:1.0-1.8)證據(jù)不支持證據(jù)不支持NPH轉(zhuǎn)為轉(zhuǎn)為甘精或初始甘精與乳甘精或初始甘精與乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌或總體癌癥風(fēng)直腸癌或總體癌癥風(fēng)險相關(guān)險相關(guān)北歐研究北歐研究包括芬蘭、瑞典、挪威、包括芬蘭、瑞典、挪威、丹麥、蘇格蘭丹麥、蘇格蘭150萬萬/患者患者-年的胰島素年的胰島素暴露，暴露，447821例胰島素例胰島素患者，患者，17800例癌癥病例；例癌癥病例；主要終點：乳腺癌、前主要終點：乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌，次列腺癌、結(jié)直腸

8、癌，次要：總體癌，探索：肺要：總體癌，探索：肺癌、胰腺癌癌、胰腺癌無證據(jù)表明甘精胰島無證據(jù)表明甘精胰島素增加乳腺癌、前列素增加乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、總腺癌、結(jié)直腸癌、總體癌、肺癌以及胰腺體癌、肺癌以及胰腺的風(fēng)險的風(fēng)險和其他胰島素比較，和其他胰島素比較，甘精胰島素不增加總甘精胰島素不增加總體癌或特殊位點癌的體癌或特殊位點癌的風(fēng)險，再次證實了甘風(fēng)險，再次證實了甘精胰島素的安全性精胰島素的安全性Data presented in an official ADA symposium, Jun 11, 2012, Philadelphia, US: CT-SY13 Cancer Link with

9、 InsulinData from the U.S. and Northern Europe| 6;.兩個薈萃分析兩個薈萃分析-甘精胰島素不增加癌癥風(fēng)險甘精胰島素不增加癌癥風(fēng)險14 個研究，個研究， 500 000 例患者例患者 無無證證據(jù)表明甘精胰據(jù)表明甘精胰島島素使用者素使用者較較非甘精胰非甘精胰島島素使用者增加了乳腺癌、前列癌、素使用者增加了乳腺癌、前列癌、結(jié)結(jié)直直腸腸癌或癌或總總體癌的體癌的風(fēng)險風(fēng)險總總體癌癥體癌癥 (11 個研究個研究)oSRR 0.88 (95% CI: 0.79, 0.97)結(jié)結(jié)直直腸腸癌癌 (6 個研究個研究)o0.73 (0.59, 0.91)乳腺癌乳腺癌(1

10、1 個研究個研究)o1.16 (0.97, 1.39)乳腺癌，甘精新病人乳腺癌，甘精新病人 (3 個研究個研究)o0.87 (0.27, 2.80)前列腺癌前列腺癌 (7 個研究個研究)o1.22 (0.99, 1.50)癌癥癌癥 : Boyle P, et al1共分析共分析40個研究，其中個研究，其中27個研究個研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的乳腺癌糖尿病患者的乳腺癌風(fēng)險風(fēng)險增加增加27%o僅僅限于限于絕經(jīng)絕經(jīng)后的后的T2DM女性患者女性患者o受體重和運(yùn)受體重和運(yùn)動動水平的影響水平的影響在糖尿病患者中，與其他胰在糖尿病患者中，與其他胰島島素比素比較較， ，使用甘精胰使用甘精胰島島素與乳腺素與乳腺風(fēng)

11、險風(fēng)險增加不相增加不相關(guān)關(guān)o1.16 (0.97, 1.39)這些發(fā)現(xiàn)讓患者及醫(yī)生再次確信甘精胰島素的腫瘤安全性這些發(fā)現(xiàn)讓患者及醫(yī)生再次確信甘精胰島素的腫瘤安全性乳腺癌乳腺癌 : Autier P, et al21. Boyle P, et al. Diabetes 2012;61(suppl 1):A345 1332-P; 2. Autier P, et al. Diabetes 2012;61(suppl 1):A381 1467-P.| 7;.8ORIGIN研究：研究：甘精胰島素長期治療不增加癌癥發(fā)生風(fēng)險甘精胰島素長期治療不增加癌癥發(fā)生風(fēng)險 不增加總體癌癥發(fā)生風(fēng)險不增加總體癌癥發(fā)生風(fēng)險

12、(HR 1.00 95%CI 0.88, 1.13; P=0.97) 不增加癌癥死亡率不增加癌癥死亡率 (HR 0.94: 95%CI 0.77, 1.15: P=0.52) 不增加特殊位點癌癥風(fēng)險不增加特殊位點癌癥風(fēng)險 （乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等）（乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等）甘精胰島素vs.標(biāo)準(zhǔn)治療的癌癥風(fēng)險8甘精胰島素組甘精胰島素組標(biāo)準(zhǔn)治療組標(biāo)準(zhǔn)治療組僅供內(nèi)部使用 Data presented in an official ADA symposium, Jun 11, 2012, Philadelphia, US: CT-SY13 Cancer Link with InsulinDat

13、a from the U.S. and Northern Europe| 8;.面對如此紛雜的研究數(shù)據(jù)面對如此紛雜的研究數(shù)據(jù)我們?nèi)绾伪鎰e？我們?nèi)绾伪鎰e？| 9| 9;.認(rèn)識證據(jù)等級，辨清可靠信息認(rèn)識證據(jù)等級，辨清可靠信息RCT：一手證據(jù)級別的金標(biāo)準(zhǔn)：一手證據(jù)級別的金標(biāo)準(zhǔn)| 10ORIGIN為迄今為止證明甘精為迄今為止證明甘精胰島素不增加癌癥風(fēng)險的最胰島素不增加癌癥風(fēng)險的最有力證據(jù)有力證據(jù)| 10;.面對醫(yī)生的疑慮，我們?nèi)绾螒?yīng)對？面對醫(yī)生的疑慮，我們?nèi)绾螒?yīng)對？| 11| 11;.醫(yī)生的疑慮醫(yī)生的疑慮甘精胰島素的分子安全性（促有絲分裂作用）？甘精胰島素的分子安全性（促有絲分裂作用）？ 甘精胰島素與

14、乳腺癌關(guān)系？甘精胰島素與乳腺癌關(guān)系？甘精胰島素的使用劑量與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用劑量與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用時間與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用時間與癌癥關(guān)系？| 12臨床前研究臨床前研究數(shù)據(jù)庫研究數(shù)據(jù)庫研究疑慮來源疑慮來源| 12;.我們的應(yīng)對我們的應(yīng)對1甘精胰島素的分子安全性（促有絲分裂作用）？甘精胰島素的分子安全性（促有絲分裂作用）？ 甘精胰島素與乳腺癌關(guān)系？甘精胰島素與乳腺癌關(guān)系？甘精胰島素的使用劑量與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用劑量與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用時間與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用時間與癌癥關(guān)系？| 13甘精胰島素體內(nèi)代謝甘精胰島素體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化及活性代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化及活性代謝

15、產(chǎn)物M1的安全性的安全性O(shè)RIGIN研究研究證據(jù)來源證據(jù)來源| 13;.甘精胰島素皮下注射后迅速轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物甘精胰島素皮下注射后迅速轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物Agin A, et al. Diabetes Metab 2007;33(3):20512.胰島素胰島素 GlyA21ArgB31intermediate胰島素胰島素 GlyA21 M1胰島素胰島素 GlyA21desB30 M2甘精胰島素甘精胰島素 M0A鏈鏈 GlyA21B鏈鏈 LysB29-ThrB30-Arg-B31-ArgB32-OHA鏈鏈 GlyA21Chain B LysB29-ThrB30-ArgB31-OHA鏈鏈 Gly

16、A21B鏈鏈 LysB29-ThrB30-OHA鏈鏈 GlyA21B鏈鏈 LysB29-OH| 14;.在在T1DM患者血漿中患者血漿中甘精胰島素主要以甘精胰島素主要以M1形式存在形式存在Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR 定量下限定量下限(33pmol/L)| 15;.在在T2DM患者血漿中，患者血漿中，甘精胰島素主要以甘精胰島素主要以M1形式存在形式存在Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P | 16;.

17、代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物M1的促生長活性與人胰島素相似的促生長活性與人胰島素相似代代謝謝活性活性促有促有絲絲分裂活性分裂活性親親和力和力代代謝謝能能力力親親和力和力增增值值能力能力IR-AIR-BIGF-1RSOAS-2MCF-7Human insulin1.01.01.01.01.01.0M0 (glargine)GlyA21ArgB31ArgB320.60.50.74.67.65.6IMGly21ArgB310.60.50.53.63.32.9M1GlyA210.50.40.30.40.80.9M2GlyA21DesB300.50.50.50.70.70.6Sommerfeld MR, et al

18、. PloS ONE 2010 Mar 4;5(3):e9540.甘精胰島素原型的促有絲分裂能力較人胰島素強(qiáng)，但其代謝產(chǎn)物M1促有絲分裂能力與人胰島素相似，且降糖能力（即代謝能力）與甘精胰島素原型相當(dāng)| 17;.| 18所以，任何以甘精胰島素原型進(jìn)行分子安全性分析的研究均是不科學(xué)的所以，任何以甘精胰島素原型進(jìn)行分子安全性分析的研究均是不科學(xué)的| 18;.我們的應(yīng)對我們的應(yīng)對2甘精胰島素的分子安全性（促有絲分裂作用）？甘精胰島素的分子安全性（促有絲分裂作用）？ 甘精胰島素與乳腺癌關(guān)系？甘精胰島素與乳腺癌關(guān)系？甘精胰島素的使用劑量與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用劑量與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用時間與癌

19、癥關(guān)系甘精胰島素的使用時間與癌癥關(guān)系？| 19甘精胰島素體內(nèi)代謝甘精胰島素體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化及活性代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化及活性代謝產(chǎn)物M1的安全性的安全性O(shè)RIGIN研究研究證據(jù)來源證據(jù)來源| 19;.ORIGIN證據(jù)：很難再被超越證據(jù)：很難再被超越ORIGIN能回答乳腺癌問題嗎？能回答乳腺癌問題嗎？能。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘精胰島素不增加乳腺癌風(fēng)險能。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘精胰島素不增加乳腺癌風(fēng)險Origin能回答劑量與癌癥關(guān)系問題嗎？能回答劑量與癌癥關(guān)系問題嗎？能。甘精胰島素終點平均劑量能。甘精胰島素終點平均劑量0.4U/Kg/d對中國人群來說已經(jīng)比較大了。再去專對中國人群來說已經(jīng)比較大了。再去專門設(shè)計門設(shè)計RCT研究探討更高劑量甘精胰島素與癌癥關(guān)系幾乎不可能了。若使用觀研究探討更高劑量甘精胰島素