《糖尿病及其進展》

1、2/6/2022.1 糖尿病及其進展糖尿病及其進展天津市公安醫(yī)院天津市公安醫(yī)院 朱玉霞朱玉霞 主任主任2/6/2022.2n 由多種病因引起的胰島素分泌缺陷或由多種病因引起的胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙和胰島素作用障礙所導致的以慢性高血糖為主要標志的一組臨床征候群。所導致的以慢性高血糖為主要標志的一組臨床征候群。n 病情嚴重或應激狀態(tài)時可出現(xiàn)急性代謝紊亂如糖尿病酮癥病情嚴重或應激狀態(tài)時可出現(xiàn)急性代謝紊亂如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。酸中毒、高滲性昏迷等。n 長期發(fā)展可產(chǎn)生嚴重的大血管和微血管并發(fā)癥導致許多器長期發(fā)展可產(chǎn)生嚴重的大血管和微血管并發(fā)癥導致許多器官出現(xiàn)功能異常甚至衰竭。官出

2、現(xiàn)功能異常甚至衰竭。一、定義一、定義2/6/2022.32/6/2022.4中國糖尿病患病人數(shù)居世界第二位中國糖尿病患病人數(shù)居世界第二位IDF Diabetes Atlas 3IDF Diabetes Atlas 3rdrd Edition ,2006 Edition ,2006百萬2/6/2022.52/6/2022.6糖尿病已成為全球的流行病糖尿病已成為全球的流行病新增新增DM患者患者2/3或或3/4以上在發(fā)展中國家，以上在發(fā)展中國家，21世紀將在印度和中國流世紀將在印度和中國流行行我國流行特點：城市大于農(nóng)村、富裕農(nóng)村大于貧困農(nóng)村、子代發(fā)病我國流行特點：城市大于農(nóng)村、富裕農(nóng)村大于貧困農(nóng)村、

3、子代發(fā)病低于父母發(fā)病年齡、兒童低于父母發(fā)病年齡、兒童2型糖尿病發(fā)病增加。目前有型糖尿病發(fā)病增加。目前有DM患者患者5000萬，未診斷的占萬，未診斷的占1/3。占世界。占世界DM患者患者1/4, IGT患者患者6000萬萬 糖尿病并發(fā)癥成為致殘早死的主要原因糖尿病并發(fā)癥成為致殘早死的主要原因 美國每年用于糖尿病治療的費用達美國每年用于糖尿病治療的費用達1000億美金，在中國無并發(fā)癥的億美金，在中國無并發(fā)癥的3700元元/年，有并發(fā)癥的達年，有并發(fā)癥的達14000元元/年是因病致窮的主要原因年是因病致窮的主要原因2/6/2022.72/6/2022.8Janka HU. Fortschr Med

4、1992;110:63741.大血管合并癥大血管合并癥胰島素敏感性胰島素敏感性胰島素分泌胰島素分泌血糖水平血糖水平微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥糖尿病糖尿病IGT糖尿病發(fā)病或診斷之前大血管病變已經(jīng)存在糖尿病發(fā)病或診斷之前大血管病變已經(jīng)存在2/6/2022.92/6/2022.10如何認識糖尿病的進展如何認識糖尿病的進展 正常人正常人 糖調節(jié)受損糖調節(jié)受損 糖尿病糖尿病空腹糖調節(jié)受損空腹糖調節(jié)受損糖耐量降低糖耐量降低(餐后餐后)2/6/2022.11糖代謝的分類WHO 1999FBG2hPBG正常血糖（正常血糖（NGR）6.1 7.8空腹血糖受損（空腹血糖受損（IFG）*6.1-7.07.8糖耐量減低

5、（糖耐量減低（IGT）*6.17.8-11.1糖尿?。ㄌ悄虿。―M）7.011.1血糖值為mmol/L,*為單純性IGT或IFG2/6/2022.12糖尿病診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1.糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降）加不明原因的體重下降）加 (1)隨機血糖（指不考慮上次用餐時間，一隨機血糖（指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖）或天中任意時間的血糖）或11.1(200) (2)空腹血糖（空腹狀態(tài)指至少空腹血糖（空腹狀態(tài)指至少8小時沒有小時沒有進食熱量）或進食熱量）或7.0(126)

6、(3)葡萄糖負荷后葡萄糖負荷后2小時血糖小時血糖11.1(200)2.無糖尿病癥狀者，需另日重復檢查明確診無糖尿病癥狀者，需另日重復檢查明確診斷斷2/6/2022.13就臨床診斷而言，急性感染、創(chuàng)傷或其他應激情就臨床診斷而言，急性感染、創(chuàng)傷或其他應激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，若沒有明確的高血糖況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，若沒有明確的高血糖病史，就不能以此診斷為糖尿病，須在應激消除病史，就不能以此診斷為糖尿病，須在應激消除后復查后復查2/6/2022.14葡萄糖調節(jié)受損（葡萄糖調節(jié)受損（IGR）IFGIFG及及IGTIGT可單獨或合并存在可單獨或合并存在兩者均為正常與糖尿病之間的中間狀態(tài)，兩者均為正

7、常與糖尿病之間的中間狀態(tài)，既有重疊，又可單獨存在。但很顯然兩者既有重疊，又可單獨存在。但很顯然兩者均是糖尿病、均是糖尿病、CVD的危險因子，當兩者合的危險因子，當兩者合并時危險更高。并時危險更高。 2/6/2022.15糖尿病的篩查與監(jiān)測指標糖尿病的篩查與監(jiān)測指標癥狀體征變化癥狀體征變化血糖血糖( (空腹血糖和餐后空腹血糖和餐后2h2h血糖）血糖）糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白(HbAIc)(HbAIc)尿糖（四段尿糖和尿糖（四段尿糖和24h24h尿糖定量）尿糖定量）尿微量白蛋白尿微量白蛋白血壓血脂血粘度血壓血脂血粘度其它：電解質、尿酮體其它：電解質、尿酮體2/6/2022.16糖尿病控制目標糖尿病

8、控制目標空腹血糖空腹血糖 67 mmol/L 餐后餐后2小時血糖小時血糖 78 mmol/L糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白 6.5 %24小時尿糖小時尿糖 5 g血壓血壓130 / 80 mmHg甘油三脂甘油三脂1.7 膽固醇膽固醇4.52/6/2022.17糖化血紅蛋白(HbA1c)治療之初至少每三個月檢測一次一旦達到治療目標可每六個月檢查一次患有血紅蛋白異常性疾病的患者，HbA1c的檢測結果是不可靠的HbAlc 測定應采用可溯源到DCCT曾使用的方法2/6/2022.18糖尿病的藥物治療糖尿病的藥物治療 磺脲類磺脲類 格列奈類格列奈類 雙胍類雙胍類 a-糖苷酶抑制劑類糖苷酶抑制劑類 噻唑烷二酮類

9、噻唑烷二酮類 胰島素和胰島素類似物胰島素和胰島素類似物 7 中藥類中藥類2/6/2022.19口服降糖藥分類口服降糖藥分類磺酰脲類磺酰脲類 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列苯脲第二代：格列苯脲( (優(yōu)降糖優(yōu)降糖) )，格列齊特，格列齊特( (達美康達美康) ) 格列吡嗪格列吡嗪( (瑞易寧瑞易寧) )，格列喹酮，格列喹酮( (糖適平糖適平) ) 第三代：格列美脲第三代：格列美脲( (亞莫利亞莫利) )非磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類胰島素促分泌劑 瑞格列奈瑞格列奈( (諾和龍諾和龍) )，那格列奈，那格列奈( (唐力唐力) )，米格列奈（日本），米格列奈（日

10、本）雙胍類雙胍類 苯乙雙胍苯乙雙胍，二甲雙胍，二甲雙胍(格華止格華止) 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 阿卡波糖阿卡波糖(拜糖蘋拜糖蘋)，伏格列波糖，伏格列波糖(貝欣貝欣) ，米格列醇，米格列醇胰島素增敏劑胰島素增敏劑噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 羅格列酮羅格列酮(文迪雅文迪雅 )，吡格列酮，吡格列酮(艾可拓艾可拓)2/6/2022.202/6/2022.21口服降糖藥適應癥口服降糖藥適應癥u用于治療用于治療2型糖尿病型糖尿病 飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者u2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應采用型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應采用胰島素治療胰島素治療： 酮癥酸中毒酮癥酸中

11、毒 高滲性非酮癥性酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒 合并感染、創(chuàng)傷或大手術合并感染、創(chuàng)傷或大手術 妊娠妊娠 使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者2/6/2022.22口服藥物的聯(lián)合應用口服藥物的聯(lián)合應用 聯(lián)合治療提出的基礎聯(lián)合治療提出的基礎 單一藥物療效逐年減退，長期效果差單一藥物療效逐年減退，長期效果差 聯(lián)合治療的目的聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制，改善糖代謝，長期良好的血糖控制， 保護保護 細胞功能，延緩其衰退，減輕胰島素細胞功能，延緩其衰退，減輕胰島素 抵抗，延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡抵抗，延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡2/6/2022.23口服藥物

12、的聯(lián)合應用口服藥物的聯(lián)合應用 胰島素促分泌劑胰島素促分泌劑 雙胍類雙胍類（磺酰脲類、非磺酰脲類）（磺酰脲類、非磺酰脲類） -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類.那格列奈快速恢復胰島素分泌的第一時相那格列奈快速恢復胰島素分泌的第一時相Dunning BE. Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.6030030609012015018021061胰島素胰島素的變化的變化.那格列奈模擬生理性胰島素分泌那格列奈模擬生理性胰島素分泌30025020015010050050胰島素變化胰島素變化 (pmol/l)時間時間 (小時小時) 0123456789101112安

13、慰劑安慰劑(n=50)那格列奈那格列奈120 mg (n=50)格列苯脲格列苯脲 10 mg (n=50)SE B355胰島素胰島素 AUC (012 h)和基線相比的變化和基線相比的變化p0.05 格列苯脲格列苯脲 和那格列奈和那格列奈 vs 安慰劑安慰劑p0.05 格列苯脲格列苯脲 vs 那格列奈那格列奈基線基線= 1周周Hollander PA,et al.Diabetes Care 2001;23:983-9882/6/2022.26唐力常規(guī)劑量降低唐力常規(guī)劑量降低HbA1c優(yōu)于雙倍劑量優(yōu)于雙倍劑量（100mgtid）阿卡波糖）阿卡波糖阿卡波糖（n=119）唐力（n=118）在中國由解

14、放軍總醫(yī)院、北京大學一附院、中日友好醫(yī)院、上海中山醫(yī)院和上海華山醫(yī)院共同完成的隨機雙盲試驗，共治療12周，常規(guī)劑量唐力（120mg）與 阿卡波糖(100mg)的療效比較。- 0.95- 0.95- 0.90- 0.90- 0.85- 0.85- 0.80- 0.80- 0.70- 0.70- 0.75- 0.75- 0.60- 0.60- 0.65- 0.65HbA1c的平均變化（）- 0.90- 0.83120mg tid120mg tid100mg tid100mg tid2/6/2022.2760%60%38%38%0 00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.6

15、0.60.70.7那格列奈組那格列奈組阿卡波糖組阿卡波糖組HbA1cHbA1c7 7患者比率患者比率E.standl, D. Raccah, M. quesada, et al, Diabetes 2001,50, A 445N=70 N=74那格列奈組與阿卡波糖組那格列奈組與阿卡波糖組2型糖尿病患者型糖尿病患者HbA1c7達標情況比較達標情況比較唐力常規(guī)劑量唐力常規(guī)劑量HbA1c達標率優(yōu)于雙倍劑量阿卡波糖達標率優(yōu)于雙倍劑量阿卡波糖2/6/2022.28內內 容容l 基礎 + 餐時的治療模式2/6/2022.29基礎基礎-餐時治療餐時治療: 空腹空腹, 餐后血糖餐后血糖2/6/2022.300

16、60008001800120024000600時間時間20406080100 BLD基礎基礎-餐時治療：那格列奈餐時治療：那格列奈(唐力唐力)的作用的作用B=早餐早餐; L=午餐午餐; D=晚餐晚餐二甲雙胍或二甲雙胍或TZD或中長效胰島素或中長效胰島素 那格列奈那格列奈正常分泌正常分泌 U/mL2/6/2022.31唐力唐力二甲雙胍二甲雙胍基礎基礎-餐時餐時增加餐時胰島素分泌增加餐時胰島素分泌降低餐后血糖為主降低餐后血糖為主改善基礎胰島素敏感性改善基礎胰島素敏感性降低空腹血糖為主降低空腹血糖為主作用位點作用位點胰島胰島細胞細胞肝臟、肌肉肝臟、肌肉作用機制作用機制改善早時相胰島素分泌改善早時相胰

17、島素分泌缺陷缺陷增加肝糖原合成、抑制肝糖增加肝糖原合成、抑制肝糖異生，增加肌肉攝取葡萄糖異生，增加肌肉攝取葡萄糖胃腸道胃腸道耐受性耐受性胃腸道耐受性與安慰劑胃腸道耐受性與安慰劑類似類似胃腸道不良反應明顯，發(fā)生胃腸道不良反應明顯，發(fā)生率約率約20203030口服降糖藥基礎口服降糖藥基礎-餐時治療的黃金搭擋餐時治療的黃金搭擋二甲雙胍唐力二甲雙胍唐力2/6/2022.32Horton E, et al. Current Medical Research and Opinion 2004; 20: 883-889.-1.60-2.30-2.30-2.5-2-1.5-1-0.500.5HbA1c( %)

18、FPG(mmol/L)PPG(mmol/l)安慰劑那格列奈二甲雙胍那格列奈二甲雙胍唐力唐力單獨或與二甲雙胍聯(lián)合治療單獨或與二甲雙胍聯(lián)合治療未經(jīng)治療的未經(jīng)治療的2型糖尿病患者：隨機對照研究型糖尿病患者：隨機對照研究2/6/2022.33研究結束時達到研究結束時達到HbA1c64 years低血糖發(fā)生率低血糖發(fā)生率/100 /100 病人病人/ /月月那格列奈格列苯脲安慰劑 二甲雙胍2/6/2022.352/6/2022.36那格列奈的代謝途徑那格列奈的代謝途徑在肝臟中主要通過CYP 2C9酶系統(tǒng)進行代謝那格列奈那格列奈通過腎臟排泄,16% 以原藥排泄,代謝產(chǎn)物的降糖效力比母體小3-6倍 .l無明

19、顯臨床可見的藥物間相互作用l無明顯臨床可見的藥物間相互作用l那格列奈在輕度腎臟和肝臟功能不全的患者中藥代動力學無明顯改變2/6/2022.37那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）代謝途徑：腎臟排泄85%，腸道排泄10%半衰期：1.5小時起效迅速,與受體的結合時間只有兩秒，快速解離，作用短暫達峰時間：1小時內模擬生理胰島素第一時相分泌主要經(jīng)P450 CYP2C9代謝與血漿蛋白的結合大于98% ，組織蓄積少低血糖反應少常用劑量120mg2/6/2022.38胰島素種類胰島素種類動物胰島素動物胰島素人胰島素人胰島素胰島素類似物胰島素類似物2/6/2022.39目前常用的人胰島素制劑目前常用的人胰島素制劑

20、基礎基礎中效人胰島素中效人胰島素例如諾和靈例如諾和靈 N餐時餐時短效人胰島素短效人胰島素例如諾和靈例如諾和靈 R預混制劑預混制劑 例如諾和靈例如諾和靈30R、50 R2/6/2022.40胰島素類似物的分類胰島素類似物的分類速效胰島素類似物：門冬胰島素速效胰島素類似物：門冬胰島素雙相胰島素類似物：諾和銳雙相胰島素類似物：諾和銳30長效胰島素類似物：甘精胰島素長效胰島素類似物：甘精胰島素2/6/2022.41胰島素的起始治療1型糖尿病患者在發(fā)病時就需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療2型糖尿病患者在生活方式和OHA聯(lián)合治療的基礎上仍未達標者，即可開始加入胰島素的聯(lián)合治療一般經(jīng)過最大劑量口服降

21、糖藥治療后糖基化血紅蛋白（HbA1c）仍大于7.0%時，就應該開始啟動胰島素治療。口服降糖藥可以保留僅使用基礎胰島素治療時，不必停用胰島素促分泌劑2/6/2022.42對新診斷的與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應該把胰島素作為一線治療藥物在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時，應該盡早使用胰島素治療2/6/2022.43胰島素治療對胰島素治療對2 2型糖尿病患者的積極作用型糖尿病患者的積極作用 矯正胰島素不足矯正胰島素不足 改善胰島素敏感性改善胰島素敏感性 改善內源性胰島素分泌改善內源性胰島素分泌 抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸

22、出 降低葡萄糖對降低葡萄糖對B-B-細胞的毒性作用細胞的毒性作用2/6/2022.44胰島素的起始治療中基礎胰島素的使用基礎胰島素包括中效或長效胰島素是口服藥物失效時OHA+胰島素治療的首選用藥使用方法：繼續(xù)OHA治療，聯(lián)合中效或長效胰島素睡前注射起始劑量為0.2 單位/公斤體重根據(jù)空腹血糖水平調整胰島素用量，通常每3-4天調整一次，根據(jù)血糖的水平每次調整1-4個單位直至空腹血糖達標如白天血糖不達標，可改為每天多次注射2/6/2022.45理想的基礎胰島素矩形作用譜，矩形作用譜，平穩(wěn)平穩(wěn)，無峰值；，無峰值；長效，每日注射一次可提供長效，每日注射一次可提供24小時小時基礎胰島素；基礎胰島素；作用

23、重復性好；作用重復性好；藥效學與胰島素泵的基礎胰島素補充相似。藥效學與胰島素泵的基礎胰島素補充相似。2/6/2022.46不同胰島素的藥效動力學時間（小時）時間（小時）特慢效胰島素鋅懸特慢效胰島素鋅懸液液4.03.02.01.0024201612840 0 4 8 12 16 20 24mg/kg/min mol/kg/minNPH胰島素皮下注射胰島素皮下注射Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.1型糖尿病型糖尿病n20甘精胰島素甘精胰島素胰島素泵胰島素泵持續(xù)皮下輸注持續(xù)皮下輸注2/6/2022.47每小時均值每小時均值皮下注射后的時間（小時）

24、皮下注射后的時間（小時）= 觀察期終點觀察期終點葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率(mg/kg/min)3001234562010來得時來得時 (n=20)NPH (n=20) 有效降低有效降低A1c，治療達標，治療達標7% 低血糖發(fā)生率更低低血糖發(fā)生率更低 平穩(wěn)吸收，無峰值平穩(wěn)吸收，無峰值 一天注射一次，一天注射一次，24小時有效小時有效 注射時間靈活、方便注射時間靈活、方便注射后提供平穩(wěn)、無峰值，維持注射后提供平穩(wěn)、無峰值，維持24小時的作用，小時的作用，模擬生理性基礎胰島素的分泌模擬生理性基礎胰島素的分泌來得時唯一提供來得時唯一提供2424小時無峰值的基礎胰島素小時無峰值的基礎胰島素2/6/2022.48來得時來得時:簡單的初次給藥劑量方案簡單的初次給藥劑量方案原先口服降糖藥原先口服降糖藥原先原先NPH Qd原先原先NPH Bid預混胰島素預混胰島素起始劑量起始劑量10 IU/天天起始劑量同原先使