三陰性乳腺癌輔助化療方案的探索

1、 PNAS 2001 ； 98 （19）1086910874Luminal A Luminal BLuminal C Normal breast lik ERBB2+ Basal-likeN Engl Med 2010；363:1938-48三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌22 個月個月9 個月個月Dent R, Trudeau M, Pritchard K, Hana W, Narod S. et al. Clinical Cancer Res 2007“三陰性三陰性”其他類型乳腺癌三陰性乳腺癌無特異性化療方案三陰性乳腺癌無特異性化療方案 CEF/EC TAC AC-T TC三陰性乳腺癌不能選擇靶向

2、治療，三陰性乳腺癌不能選擇靶向治療，是否有更優(yōu)的化療方案？是否有更優(yōu)的化療方案？臨床試驗試驗分期No.(TNBC)治療方案三陰性患者結(jié)局Sikov (2009)II (n=12)新輔助 Carbo-P vs carbo-P-HpCR=67% Torrisi (2008)II (n=30)新輔助TNBC E-Cis-FPpCR=40%; ORR=86%Silver (2010)II (n=28)新輔助TNBCCispCR=22%Uhm (2009)II (n=36)轉(zhuǎn)移性乳腺癌Carbo-P 或 Cis-PORR 37.5%Carbo=卡鉑卡鉑; Cis=順鉑順鉑; E=表柔比星表柔比星; F=

3、5-FU; H=曲妥珠單抗曲妥珠單抗; P=紫杉醇紫杉醇.l吉西他濱吉西他濱1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡鉑卡鉑 AUC 2, IV,d1,8l Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11l 在初步分析時有在初步分析時有96%(n=152)的患者交叉至的患者交叉至GCI組組RGC+ Iniparib * （GCI）q3w吉西他濱吉西他濱 +卡鉑卡鉑（GC * ）q3wIV期三陰性乳腺癌期三陰性乳腺癌ECOG PS 0-1允許穩(wěn)定的允許穩(wěn)定的CNS 轉(zhuǎn)移灶存在轉(zhuǎn)移灶存在之前接受過之前接受過0-2次化療次化療根據(jù)之前接受的化療情況進行分根據(jù)之前接受的化療情況進行

4、分層層 一線一線 二二/三線三線 主要終點：主要終點：OS , PFS兩者之一達兩者之一達到即為陽性到即為陽性次要終點：次要終點：ORR，安全性，耐受，安全性，耐受性性,GCI組藥代動力學組藥代動力學*疾病進展后允許交叉至GCI組OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007小小 腸腸 肝臟肝臟卡培他濱5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU腫瘤腫瘤 正常組織正常組織CyDCE胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TP)卡培他濱5 5-DFCR

5、= 5-DFCR = 5脫氧氟胞苷脫氧氟胞苷; ;5 5-DFUR = 5-DFUR = 5脫氧氟尿苷脫氧氟尿苷; ;CyD =CyD =胞嘧啶脫氨酶胞嘧啶脫氨酶; ; CE =CE =羧酸脂酶羧酸脂酶 紫杉類，環(huán)磷酰胺紫杉類，環(huán)磷酰胺+ +希羅達腫瘤內(nèi)激活，選擇性生成5-FU4.26.1XT (n=255)Docetaxel (n=256)HR = 0.652 Log-rank p=0.00010246810121416182022242628Estimated probabilityMonthsOShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:28122

6、31.00.80.60.40.20Miles D et al. Clin Breast Cancer 2004;5:2738Minimum follow up = 27 months11.514.5XT DocetaxelHR = 0.777 Log-rank p2cm或者1cm但ER/PR陰性N=2661AC(4個療程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 T(4個療程）T: 100mg/m2 d1 ，q3wAC(4個療程）個療程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 XT(4個療程）個療程）T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w,

7、p.o.l 主要研究終點：無疾病生存（DFS；乳腺癌首次復發(fā)或死亡）l 次要研究終點：OS，安全性注：ASCO2005年會議之后，HER2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療（102/334HER2陽性患者接受了曲妥珠單抗治療）USOUSO數(shù)據(jù)分析計劃的調(diào)整數(shù)據(jù)分析計劃的調(diào)整 研究設計終期分析研究設計終期分析518518例事件，以實現(xiàn)例事件，以實現(xiàn)80%80%的的DFSDFS檢檢測風險比為測風險比為0.780.78 低的事件發(fā)生率導致對統(tǒng)計分析計劃的修正，由事低的事件發(fā)生率導致對統(tǒng)計分析計劃的修正，由事件驅(qū)動改為時間驅(qū)動（中位隨訪時間最長件驅(qū)動改為時間驅(qū)動（中位隨訪時間最長5 5年；預年；預期期3

8、00300個事件發(fā)生）個事件發(fā)生）- 研究檢測研究檢測DFS HRDFS HR為為0.780.78的效能降至的效能降至57%57%USOUSO研究的結(jié)果研究的結(jié)果1.00.80.60.40.20061218243036月月4248546066727884No. left:AC T 1304 1247 1212 1165 1131 1094 1065 1023 943 780 589 410 265 85 1AC XT 1307 1243 1216 1179 1135 1097 1071 1041 967 820 638 472 297 94 4HR 0.84 95% CI: 0.67-1.05

9、P=0.125治療組AC XTAC T87% ACT89% ACXT生存率總生存顯著改善總生存顯著改善1.00.80.60.40.20生存率061218243036月月4248546066727884HR 0.68 95% CI: 0.51-0.92p=0.011治療組AC XTAC T92% ACT94% ACXTNo. left:AC T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1AC XT 1307 1250 1234 1213 1182 1155 1129 1109 1042 899 703 52

10、0 333 113 5OShauhnessy et al SABCS 2010探索性分析：探索性分析：遠處遠處DFSDFS差異，最終影響總生存差異，最終影響總生存主要分析主要分析DFS*探索性分析探索性分析遠處遠處DFS發(fā)生事件的受試者，n(%)ACT(n=1304)164(12.6)151(11.6)ACXT(n=1307)140(10.7)123(9.4)P值0.1250.0067HR 95% CI0.84 0.671.05 0.80 0.631.02*DFS：乳腺癌首次復發(fā)或任何原因?qū)е碌乃劳鲞h處DFS：僅包括全身復發(fā)/死亡，不包括局部復發(fā)本分析不將新發(fā)乳腺癌視為事件（新發(fā)乳腺癌劃分為同

11、側(cè)vs對側(cè)，侵襲性vs非侵襲性，DCIS）亞組亞組OS(ITT:OS(ITT:計劃內(nèi)分析）計劃內(nèi)分析）TNBCTNBC顯著改善顯著改善01-34所有所有亞群亞群白人白人黑人黑人西班牙人西班牙人陰性陰性陽性陽性陽性陽性陰性陰性是是否否偏偏AC XT偏偏AC T所有所有范圍范圍陽性淋巴結(jié)陽性淋巴結(jié)種族種族ER/PR狀態(tài)狀態(tài)HER2狀態(tài)狀態(tài)三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10風險比風險比NHR95% CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.6

12、21.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10OShauhnessy et al SABCS 2010探索性分析：探索性分析：ki-67ki-67狀況狀況患者，患者，n(%)n(%)ACT(n=1304)ACT(n=1304)ACXT(n=1307)ACXT(n=1307)Ki-67Ki-67* *( (所有受試者）所有受試者）10%10%164(12.6)164(12.6

13、)162(12.4)162(12.4)10%10%614(47.1)614(47.1)580(44.4)580(44.4)未檢測未檢測517(39.6)517(39.6)559(42.8)559(42.8)Ki-67(ER+,HER2-)Ki-67(ER+,HER2-)* *10%10%136 (18.8)136 (18.8)137 (19)137 (19)10%10%293 (40.6)293 (40.6)277 (38.4)277 (38.4)不詳不詳293 (40.6)293 (40.6)307 (42.6)307 (42.6)* *ERER，HER2, ki-67HER2, ki-67

14、狀態(tài)均由當?shù)夭±韺嶒炇覚z測狀態(tài)均由當?shù)夭±韺嶒炇覚z測探索性分析：DFS 希羅達降低ki-67腫瘤高增殖患者復發(fā)風險患者，患者，nACT事件事件ACXT事件事件HR95% CI所有所有26111641400.84 0.671.05Ki-67(所有患者）所有患者）10%3269121.34 0.573.1910%10%119484570.70 0.500.98未檢測未檢測107671710.91 0.651.26Ki-67 (ER+,HER2-)10%273691.47 0.524.1510%10%57034210.66 0.381.13不詳不詳60032330.95 0.581.54探索性分析：

15、探索性分析：OSOS希羅達降低希羅達降低ki-67ki-67腫瘤高增殖患者死亡風險腫瘤高增殖患者死亡風險ACT事件事件ACXT事件事件患者，患者，n所有所有2611108750.68 0.510.92Ki-67(所有患者）所有患者） 10%326750.72 0.232.27 10% 119456280.52 0.330.82 未檢測未檢測107645420.85 0.561.30Ki-67 (ER+,HER2-) 10% (高增殖性疾病高增殖性疾病): RFS (0.034) 以及以及OS(p=0.05), 這些數(shù)這些數(shù)據(jù)與據(jù)與US Oncology研究保持一致研究保持一致需要進一步分析解釋

16、結(jié)果間的差異性需要進一步分析解釋結(jié)果間的差異性FinXXFinXX療效：療效：希羅達顯著提高三陰性希羅達顯著提高三陰性RFSRFS01008060402001234567ER+和/或PR+, HER2-P=0.591HR=0.91n=1009ER+和/或PR+, HER2+01008060402001234567P=0.845HR=1.11n=16301008060402001234567P=0.786HR=0.91n=122ER-/PR-, HER2+ER-/PR-, HER2-P=0.0177HR=0.48P=0.018n=20210080604020001234567三陰乳腺癌患者復發(fā)風

17、險下降達三陰乳腺癌患者復發(fā)風險下降達50%50%以上以上T/CEFTX/CEXFinXXFinXX療效：療效：希羅達顯著提高三陰性希羅達顯著提高三陰性OSOS01008060402001234567ER+和/或PR+, HER2-P=0.262HR=0.76n=1009100806040200ER+和/或PR+, HER2+01234567P=0.692HR=1.27n=163ER-/PR-, HER2-10080604020001234567P=0.0192HR=0.42P=0.019n=202P=0.320HR=1.67n=22ER-/PR-, HER2+10080604020001234

18、567三陰乳腺癌患者死亡風險下降達三陰乳腺癌患者死亡風險下降達58%58%T/CEFTX/CEX希羅達的不良反應是已知并可控的；希羅達的不良反應是已知并可控的； 本研究未出本研究未出 現(xiàn)新的安全性問題現(xiàn)新的安全性問題對照組的血液學不良反應較高對照組的血液學不良反應較高USOUSO USOUSO目前的數(shù)據(jù)分析支持目前的數(shù)據(jù)分析支持ACTACT方案加入希羅達方案加入希羅達 最終的數(shù)據(jù)分析計劃在最終的數(shù)據(jù)分析計劃在20122012年年8 8月完成，屆時所有患者月完成，屆時所有患者均完成了化療（中位隨訪時間均完成了化療（中位隨訪時間7 7年）后的年）后的6 6年隨訪年隨訪FinXXFinXX 對于基線是三陰性乳腺癌和多于對于基線是三陰性乳腺癌和多于3 3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，希羅達組的，希羅達組的RFSRFS顯著延長顯著延長 研究中先給藥紫杉類，比研究中先給藥紫杉類，比US OncologyUS Oncology研究（蒽環(huán)類首研