永具生命力的硝酸酯類藥物

1、永具生命力的硝酸酯類藥物( 第五小組：陳為，付嬰子，霸明宇，原思佳，郭正漢，曾慶花，張新寶， 何海濤，劉瑩，王叢 ) 冠心病的發(fā)病隨年齡的增長而增高，程度也隨年齡的增長而加重。有資料表明，自40歲開始，每增加10歲，冠心病的患病率增1倍。冠心病由于其發(fā)病率高，死亡率高，嚴(yán)重危害著人類的身體健康，從而被稱作是”人類的第一殺手”。1998年至2008年間，我國男性冠心病發(fā)病率較以往同期將增加26.1%，女性將增加19.0%。我國目前約有4000萬冠心病患者，每小時(shí)約有260例患者死于心腦血管疾病。冠心病發(fā)病率近年來在我國呈急劇上升的趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織有報(bào)告指出，即使從現(xiàn)在開始就采取有力的預(yù)防措施，

2、我國心血管疾病發(fā)病率的上升趨勢(shì)也將持續(xù)到2020年左右。發(fā)病率：不論城市和農(nóng)村，近年來我國人群冠心病死亡率均呈上升趨勢(shì)，1995年與1988年比較，城市上升41.78%，農(nóng)村上升39.74%，按照年均增長速度公式X(an/a0)1/n1，我國城市和農(nóng)村冠心病死亡率的年均增長率分別為5.11%和4.90%。北京、上海、天津等大城市的統(tǒng)計(jì)資料也證明我國冠心病死亡率近年來有增多趨勢(shì)1，2。如參照WHO提供的1988年疾病死亡統(tǒng)計(jì)資料，按Segi世界人口作調(diào)整，所得我國人群3574歲年齡標(biāo)化冠心病死亡率，農(nóng)村男女分別為40/10萬和28/10萬，屬低發(fā)病率地區(qū)，城市死亡率高于農(nóng)村，男女分別為88/10

3、萬和52/10萬，比日本略高1。硝酸酯類藥物是臨床上最古老的心血管藥物之一，在臨床應(yīng)用已有上百年的歷史, 首次進(jìn)入醫(yī)療實(shí)踐是19 世紀(jì)后葉,第一個(gè)引起醫(yī)學(xué)界興趣的硝酸酯類物質(zhì)是硝酸異戊酯, 1867 年英國愛丁堡一名醫(yī)生Lander Brunton 在治療上消化道出血時(shí)，發(fā)現(xiàn)病人在上消化道出血時(shí)心絞痛發(fā)作減輕的臨床現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)其治療作用。1879 年William Murreli 首次報(bào)告硝酸甘油(nitroglyc2 erin , NTG) 可治療心絞痛。到今天硝酸酯仍然是治療冠心病(CHD) 心絞痛療效可靠的重要藥物。其代表藥物為硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯(消心痛) 和5 -單硝酸山梨醇酯。（

4、一） 硝酸酯類藥物最初用于臨床在1879年William Murrell首次將硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作，這一年也因此被確立為硝酸酯的首次臨床應(yīng)用。盡管20世紀(jì)初心絞痛發(fā)作相對(duì)少，但是早期硝酸酯治療的先趨者們已經(jīng)樹立了硝酸酯作為心絞痛癥狀治療的首選藥的地位至今從未動(dòng)搖過。至20世紀(jì)80年代，心絞痛癥狀的迅速緩解已經(jīng)成為可能，但是由于當(dāng)時(shí)硝酸酯甘油的有效作用時(shí)間持續(xù)較短，并不能預(yù)防心絞痛的發(fā)作，除非患者舌下給藥隨后服用膠囊制劑，服藥次數(shù)每天需多達(dá)30余次。 （二）硝酸異山梨酯(ISDN)的問世，預(yù)防心絞痛的發(fā)作成為可能20世紀(jì)30年代初，美國人在研究糖尿病藥物過程中發(fā)現(xiàn)不同類型硝酸酯及糖乙醇的亞

5、硝酸鹽有明顯的、持續(xù)時(shí)間較長的血管擴(kuò)張作用。1946年瑞典的Goldberg及其同事進(jìn)行了可能是世界上第一個(gè)雙盲試驗(yàn)，他們成功證明了硝酸異山梨酯(ISDN)可較長時(shí)間地降低血壓。那個(gè)年代認(rèn)為降低血壓可以緩解心絞痛癥狀。不久ISDN遍布全世界，用于長期預(yù)防心絞痛的發(fā)作。70年代隨著緩釋制劑的出現(xiàn)，心絞痛發(fā)作的預(yù)防治療向前又邁進(jìn)一步。（三）單硝酸異山梨酸酯（ISMN）更適于長期治療冠心病1972年美國人philipp Needleman發(fā)現(xiàn)口服硝酸甘油或ISDN，給藥后在血液循環(huán)中不能檢測(cè)到母體物質(zhì)。因此他認(rèn)為這些活性物質(zhì)在肝內(nèi)脫硝基過程中失去了效應(yīng)，抑制了其長期作用。而當(dāng)時(shí)多數(shù)臨床研究結(jié)果認(rèn)為I

6、SDN有長期療效。 生產(chǎn)ISDN的德國SCHWARZ PHARMA公司，為澄清當(dāng)時(shí)研究中存在的一些矛盾問題，啟動(dòng)了一系列研究項(xiàng)目。研究表明ISDN抗心絞痛的作用還與其代謝產(chǎn)物 IS-2-MN及IS-5-MN有關(guān)，兩者均有明顯的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。SCHWARZ PHARMA公司基于上述認(rèn)識(shí)，成功生產(chǎn)出了上述兩種ISDN代謝產(chǎn)物的輸注用溶液并首次將其應(yīng)用于臨床研究。這一時(shí)期，由于有了大量的生產(chǎn)單硝酸酯片劑的原料，生產(chǎn)出了單硝酸酯并證實(shí)其口服有效。隨后的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，IS-5-MN有較長的半衰期。目前國內(nèi)外仍在不斷地開發(fā)和研制新的不同的硝酸酯劑型，硝酸酯類藥物仍然大有前途。（四）硝酸酯類藥物臨床

7、適應(yīng)證的不斷擴(kuò)展50年代末期人們?nèi)匀徽J(rèn)為硝酸酯類藥物治療心絞痛的機(jī)制是通過降低血壓起作用。進(jìn)一步的研究工作發(fā)現(xiàn)了硝酸酯藥物的血液動(dòng)力學(xué)作用，硝酸酯的應(yīng)用也就不僅限于預(yù)防心絞痛的治療了。60年代初，硝酸甘油的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)硝酸酯可擴(kuò)張靜脈容量血管，減少血液回流心室，結(jié)果心室容量充盈壓及室壁張力減小。隨后發(fā)現(xiàn)硝酸酯可擴(kuò)張動(dòng)脈血管及冠狀動(dòng)脈。然而，這組藥物的臨床作用并非是由于血壓的下降，而是由于前后負(fù)荷降低后心肌的氧需減少，同時(shí)由于擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用，心肌的血液供應(yīng)增加。對(duì)硝酸甘油及硝酸異山梨酯的深入研究及對(duì)其血液動(dòng)力學(xué)作用的認(rèn)識(shí)開辟了硝酸酯藥物治療的新領(lǐng)域。 70年代初已注意到硝酸酯藥物可降低心臟前

8、后負(fù)荷，對(duì)于急性及慢性心功能不全的治療有益。70年代中期廢止了對(duì)于心肌梗死治療的禁忌。Franeiosa, Gold及Flaherty對(duì)硝酸酯用于心肌梗死治療的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及用于心肌梗死治療減少梗死面積的作用進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。最終制定出了靜脈使用的硝酸甘油和硝酸異山梨酯的治療方案。目前，離開硝酸酯的心梗治療將會(huì)是不可思議的。1987年發(fā)現(xiàn)了硝酸酯類藥物均通過NO起作用。冠心病患者EDRF產(chǎn)生不足，硝酸酯藥物可以補(bǔ)充其不足的EDRF，用于心絞痛的治療。與EDRF不同，硝酸酯藥物不需依賴于完整的內(nèi)皮起效，即使冠脈血管存在嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化病變，使用硝酸酯藥物可擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集。更為有趣的

9、是在無內(nèi)皮或內(nèi)皮受損血管，硝酸酯藥物的作用更顯著，意味著硝酸酯藥物在最需要它的地方作用最明顯，血管狹窄的節(jié)段效果最好。硝酸酯模擬內(nèi)源性釋放系統(tǒng)，具有廣闊的治療前景。硝酸酯類藥物作用的方面：硝酸酯類藥物的主要作用是松弛血管平滑肌產(chǎn)生血管擴(kuò)張的作用,對(duì)靜脈的擴(kuò)張作用明顯強(qiáng)于對(duì)動(dòng)脈的擴(kuò)張作用。周圍靜脈的擴(kuò)張可降低心臟前負(fù)荷,動(dòng)脈的擴(kuò)張可減輕心臟后負(fù)荷 ,從而減少心臟做功和心肌耗氧量。硝酸酯類藥物可直接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈, 增加心肌血流, 預(yù)防和解除冠狀動(dòng)脈痙攣, 對(duì)于已有嚴(yán)重狹窄的冠狀動(dòng)脈,硝酸酯類藥物可通過擴(kuò)張側(cè)支血管增加缺血區(qū)血流, 改善心內(nèi)膜下心肌缺血,并可能預(yù)防左心室重塑。綜合臨床試驗(yàn)資料顯示,

10、急性心肌梗死（）患者使用硝酸酯可輕度降低病死率。(五) 硝酸酯類藥物的耐藥性及處理硝酸酯的耐藥性是硝酸酯治療中常出現(xiàn)的現(xiàn)象，診斷主要通過三個(gè)方面：臨床癥狀顯示原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果；通過運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)；血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）。有關(guān)硝酸酯耐藥性機(jī)制研究較多，目前主要有三個(gè)學(xué)說：SH基耗竭；體液內(nèi)分泌如RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié)；NO被氧自由基滅活（其中血管緊張素是重要的氧自由基生產(chǎn)者）。減少耐藥性的產(chǎn)生主要有以下方法：小劑量使用，減少用藥次數(shù)，避免持續(xù)使用，提供8小時(shí)無硝酸酯的空白期。對(duì)于不同制劑又有不同方法。口服：一日多次的藥物

11、要偏時(shí)性服用（Bid: 早晨78AM,下午34PM 最后一粒不晚于6PM）或采用一日一次長效制劑。靜脈：避免24小時(shí)持續(xù)用（危重例外）。貼膜：貼用每天不超過16小時(shí)。口含及噴霧：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管緊張素受體抑制劑、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治療）、卡維地洛（抗氧化作用）可防止耐藥性的產(chǎn)生。（六）、前景展望1999年，在德國的柏林舉行了“硝酸酯-120年” 大會(huì)，以紀(jì)念硝酸酯的臨床應(yīng)用120周年。其安全性和有效性經(jīng)過了歷史的檢驗(yàn)，展現(xiàn)了強(qiáng)大的生命力。當(dāng)今，治療冠心病、急性心衰、急性心肌梗死沒有硝酸酯類藥物幾乎不可想象。在慢性心衰的治療中，它可作為輔助的血管擴(kuò)張藥物。有研究發(fā)現(xiàn)硝酸酯藥物除可減少心梗的早期死亡率外，也可延緩心肌梗死