中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的處方工藝設計

1、5 中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的處方、工藝設計（針對各種劑型舉例說明）緩釋膠囊緩釋片劑（骨架片、胃內滯留片、滲透泵片）微囊、緩釋微丸首先應根據(jù)處方中主要有效成分的藥動學及藥效學參數(shù)，如有效血藥濃度、生物半衰期等確定處方劑量及給藥途徑，選擇滿足于臨床需要的劑型。再根據(jù)各種劑型的制備特點，選擇相應的制備方法及輔料。如果是以中藥中提取分離的單體成分作為中藥緩控釋制劑的中間體，由于其純度高、結晶性好，物理化學性質比較清楚，易于篩選出適宜的緩釋輔料和設計出合理的制劑處方制成理想的緩控釋制劑，其制備成型工藝與化學藥品緩控釋制劑研究無本質上的區(qū)別。然而，大多數(shù)中藥及其復方很難以一個或幾個單體成分作為中間體原料，一般

2、為有效部位或有效成分群，是由許多成分組成的混合體，其形式一般為膏狀物或無定形粉末，物理化學性質也比較復雜，給緩控釋輔料的篩選及制劑處方的設計加大了難度。因此，大多數(shù)中藥緩控釋制劑的研究不能完全照搬化學藥品緩控釋制劑的方法，必須根據(jù)中間體的性質，借鑒化學藥品緩控釋制劑的理論與技術，通過大量的試驗研究，篩選適宜的緩釋制劑的的輔料，并對制劑處方及成型工藝進行優(yōu)化，是中藥緩釋制劑研究的關鍵之一。2.4.3劑型的選擇肝蘇顆粒用于治療肝炎，用藥時間較長，服用劑量大。為了提高產品的質量，減少服用量和服藥次數(shù)，故擬定制成12小時釋放的長效制劑。本品中間體質量較穩(wěn)定，吸濕性較小，且日服劑量在1g以內，為了利于產

3、品的貯藏和運輸，故將本品制成固體長效硬膠囊劑。2.4.3.1輔料的篩選2.4.3.1.1輔料種類的選擇乙基纖維素（EC）為不溶性骨架材料，化學性質穩(wěn)定，無毒，無藥理活性，廣泛用于緩釋固體分散體，緩釋效果好；羥丙甲基纖維素（HPMC）為親水凝膠骨架材料，遇水或消化液膨脹，形成凝膠屏障而具控制藥物溶出的性質，羥丙甲基纖維素用量少時，與乙基纖維素合用，有一定的致孔劑的作用，從而改善藥物的溶出。故考濾選用乙基纖維素與羥丙甲基纖維素按一定的比例來調節(jié)藥物的溶出速度。2.4.3.1.1.1方法 按下表將骨架劑分別溶于80%的乙醇，按處方量加趕黃草有效浸出物(G-2)使之溶解，回收乙醇，60干燥1小時，再加

4、入適量的乳糖，用95%的乙醇制粒，過16目篩，50烘半小時，過14目篩整粒，裝成0.28g/粒的膠囊，用體外釋放度測定方法（轉籃法）：轉速100±1r/min，溫度37±0.5，釋放介質為900ml PH=7.4的磷酸鹽緩沖液。在上述條件下，于不同時間點取樣5ml（取樣后立即補加5ml溶出介質），加磷酸調PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯,殘渣加甲醇溶解成10ml,于275nm處測定其吸光度，并計算釋放度。表10 不同輔料試驗表(g/10粒)處方號 G-2(g) 骨架劑(g) 乳糖(g)1 2.55 0.125 EC 0.1252 2.

5、55 0.125 HPMC（15KM） 0.1253 2.55 0.125 HPMC（50KM） 0.1252.4.3.1.1.2試驗結果表11 不同輔料的肝蘇緩釋膠囊累積釋放度（%）（n=3）處方 時 間 （hr）號 1 2 4 6 8 10 121 16.0 28.5 37.4 41.5 43.3 45.8 48.72 35.6 52.2 61.0 65.3 65.8 66.4 70.53 22.5 29.6 40.3 45.0 46.2 49.4 53.3由圖1可見,EC的釋放最慢、HPMC15KM的釋放較快、HPMC50KM的粘度較HPMC15KM增加，釋放變慢，考慮到EC、HPMC影

6、響釋放的機理不同，將兩者合用來調節(jié)釋放度。2.4.3.1.2輔料用量的篩選2.4.3.1.2.1方法 按照表12設計處方，方法同輔料種類篩選方法相同。表12 輔料用量篩選試驗表處方號 G-2(g) EC(g) HPMC15KM (g) 乳糖(g)1 10 0. 2 0.2 1.0 2 10 0.4 0.4 1.03 10 0.6 0.6 1.02.4.3.1.2.2試驗結果表13 不同比例輔料的肝蘇緩釋膠囊累積釋放度（%）（n=3）處方 時 間 （hr）號 1 2 4 6 8 10 121 28.3 38.4 53.7 64.9 81.7 88.4 93.82 15.6 23.4 35.5 4

7、2.0 47.6 49.1 53.43 12.2 18.9 24.3 30.7 35.4 41.2 44.6 由圖2可知,隨著EC、HPMC15KM用量的增大，釋放速度變慢，當骨架劑與有效浸出物的比例為4：100時有較好的緩釋效果。為了驗證該比例的可行性，進一步優(yōu)化輔料的用量。2.4.3.2制備工藝的篩選2.4.3.2.1方法直接制粒法 將G-2與適量的輔料混勻，用95%的乙醇制粒， 過16目篩，50烘半小時，過14目篩整粒，裝成0.28g/粒的膠囊,按前述方法測定其體外釋放度。溶劑分散法 將一定比例的G-2及輔料用80%的乙醇溶解，回收乙醇，60干燥1小時，再加入適量的乳糖，用95%的乙醇制

8、粒，過16目篩，50烘半小時，過14目篩整粒，裝成0.28g/粒的膠囊，用體外釋放度測定方法（轉籃法）：轉速100±1r/min，溫度37±0.5，釋放介質為900mlPH=7.4的磷酸鹽緩沖液。在上述條件下，于不同時間點取樣5ml（取樣后立即補加5ml溶出介質），加磷酸調PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯 ,殘渣加甲醇溶解成10ml,于275nm處測定其吸光度，并計算釋放度。表14 有效浸出物及輔料的比例處方號 G-2 EC HPMC15KM 乳糖1(直接制粒法) 1 0.5 0.5 12(直接制粒法) 1 0.03 0.03 0.1

9、3(溶劑分散法) 1 0.03 0.03 0.12.4.3.2.2試驗結果表15 不同制備方法制得的樣品的累積釋放度（%） (n=3)處方號 時 間(h)1 2 4 6 8 10 121 23.8 47.5 67.3 70.1 74.1 77.7 82.62 63.5 79.7 88.4 97.33 25.7 31.6 49.2 60.3 71.2 77.5 81.4從表15可知,當輔料用量相同且較少時,溶劑分散法能達到較好的緩釋效果,而直接制粒法制得的樣品釋放較快,達不到緩釋制劑的一般要求，要使其達到緩釋效果,必須加大輔料的用量,結合大生產的實際情況,為節(jié)約成本,故選用溶劑分散法.2.4.3

10、.3正交設計篩選肝蘇緩釋膠囊的處方2.4.3.3.1方法 根據(jù)單因素篩選輔料的結果，采用正交設計法，擬對EC、HPMC15KM、乳糖三個因素進行考查。按L9（34）表的1，2，3列安排試驗，按擬定的溶劑分散法制定樣品，于不同的時間點按前述方法測定樣品的釋放度。表16 基本處方(mg/粒)G-2 EC HPMC15KM 乳糖 250 510 5-10 25-50表17 正交試驗的因素水平表水 因 素平 EC(mg) HPMC15KM(mg) 乳糖 (mg)1 5.0 5.0 252 7.5 7.5 37.53 10.0 10.0 50表18 正交試驗的實驗設計處方 因 素號 EC (mg) HP

11、MC15KM (mg) 乳糖(mg) 空白(A) (B) (C) (D)1 5.0 5.0 25.02 5.0 7.5 37.53 5.0 10.0 50.04 7.5 5.0 37.55 7.5 7.5 50.06 7.5 10.0 25.07 10.0 5.0 50.08 10.0 7.5 25.09 10.0 10.0 37.52.4.3.3.2結果 將不同時間所取樣品，加磷酸調PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,水浴蒸干,殘渣加甲醇溶解成10ml,于275nm、370nm處測定其吸光度，分別以沒食子酸和槲皮素作為指標成分，計算釋放度。表19 肝蘇緩釋膠囊累積釋放

12、度（%）（n=6）（以沒食子酸為指標成分）實驗 時 間 （ hr ）號 1 2 4 6 8 10 121 29.5 36.4 53.1 63.7 72.6 81.3 86.2±2.14 ±0.97 ±4.04 ±3.78 ±1.67 ±0.62 ±0.542 30.2 38.9 57.1 62.8 70.1 77.5 88.1±3.04 ±3.86 ±4.27 ±3.45 ±3.04 ±2.52 ±1.153 32.7 36.5 43.6 50.2 59.

13、6 73.0 77.0 ±0.98 ±0.59 ±0.73 ±0.33 ±0.38 ±1.20 ±2.394 23.1 32.6 47.0 55.8 64.6 72.2 79.0±0.40 ±0.23 ±1.99 ±3.98 ±3.18 ±2.40 ±1.105 28.6 32.3 50.8 61.1 70.7 73.6 75.3±1.88 ±2.92 ±2.48 ±1.20 ±4.17 ±1.9

14、1 ±0.996 28.7 33.5 49.6 54.2 68.3 72.8 73.9±1.01 ±0.70 ±0.81 ±1.13 ±1.78 ±1.19 ±2.697 26.5 34.7 51.6 59.2 67.8 71.5 73.0±4.20 ±1.65 ±2.71 ±1.20 ±2.85 ±3.74 ±1.348 20.5 29.3 43.2 50.8 59.2 64.3 65.8±1.29 ±1.30 ±

15、0.77 ±1.34 ±2.09 ±4.67 ±0.299 24.9 30.6 47.2 53.3 65.0 73.6 74.5±1.07 ±1.44 ±2.11 ±1.93 ±2.59 ±1.06 ±2.65表20 肝蘇緩釋膠囊累積釋放度（%）（n=6）（以槲皮素為指標成分）實驗 時 間 （ hr ）號 1 2 4 6 8 10 121 27.6 38.9 58.3 67.9 78.2 90.9 95.0 ±0.88 ±0.32 ±0.98 ±

16、1.21 ±2.50 ±1.32 ±0.532 24.4 40.1 55.5 62.7 78.8 79.4 81.7 ±1.10 ±1.01 ±0.21 ±0.54 ±0.67 ±0.99 ±3.213 29.6 40.7 42.2 49.3 56.2 70.0 71.2 ±2.58 ±1.23 ±0.76 ±0.35 ±0.20 ±1.03 ±1.154 32.8 45.3 50.5 57.2 65.8 70.5 72.8&

17、#177;2.11 ±1.76 ±0.54 ±0.88 ±1.42 ±1.36 ±0.325 24.7 38.8 46.2 53.6 62.1 72.3 74.0 ±0.15 ±1.14 ±0.28 ±0.79 ±1.30 ±2.05 ±1.096 30.3 48.8 67.2 71.5 76.3 83.6 89.6±0.54 ±0.87 ±0.96 ±1.01 ±1.25 ±2.00 ±0.67

18、7 36.0 51.3 60.8 65.2 73.7 79.5 84.6 ±0.33 ±0.56 ±0.27 ±1.02 ±0.99 ±0.76 ±1.248 32.7 52.1 67.3 74.8 82.8 83.7 85.5 ±0.32 ±0.43 ±0.72 ±0.69 ±0.98 ±1.05 ±1.389 35.8 51.4 64.4 75.2 87.0 92.5 94.5 ±0.78 ±0.56 ±0.43 

19、7;0.88 ±1.01 ±1.54 ±0.49利用“釋放區(qū)間”的概念,建立緩釋膠囊的質量標準,指定Y=(m1-10)(30-m1)+(m2-40)(60-m2)+(m3-70)(80-m3)+(m4-80)(100-m4)作為膠囊釋放度指標.方程的意義為:1、4、8、12小時的累積百分釋放度應分別滿足10-30%，40-60%，70-80%、80-100%，當釋放度偏離區(qū)間外，各時刻對Y值的貢獻為負，Y越大，達到緩釋效果越好。表21 正交試驗數(shù)據(jù)處理及結果分析試驗號 因 素 評 價 指 標A B C D Y1 Y2 綜合評分1 1 1 1 1 204.94 18

20、1.41 192.182 1 2 2 2 142.93 193.76 168.353 1 3 3 3 -279.81 -512.68 -396.254 2 1 2 3 77.23 -129.57 -26.175 2 2 3 1 15.75 -12.74 1.516 2 3 1 2 -54.95 -69.18 -62.077 3 1 3 2 -60.65 -78.49 -69.578 3 2 1 3 -589.37 -216.67 -403.029 3 3 2 1 -47.10 -296.25 -171.68從正交實驗結果直觀分析,以G-2:EC:HPMC:乳糖(100:2:2:10)較優(yōu)。2.

21、4.3.3.3優(yōu)選處方的驗證按優(yōu)選的處方用溶劑分散法制得三批樣品(001001;001002;001003),按前述方法測定其體外釋放度,結果見下表:表22 三批樣品的體外釋放度測定結果（以沒食子酸為指標）批號 時 間 (h)1 2 4 6 8 10 12001001 26.3 35.2 51.0 62.5 77.1 83.4 88.727.1 35.4 51.4 60.4 75.4 82.1 87.626.5 36.1 49.8 61.4 78.9 84.6 86.226.0 34.9 52.1 62.8 74.8 80.5 88.425.8 36.3 51.7 59.8 77.5 81.7

22、 83.927.2 35.6 51.2 61.7 74.0 81.7 83.0001002 24.0 32.6 53.4 62.8 74.1 84.4 87.023.1 31.9 52.8 63.5 73.6 84.7 89.523.8 32.0 54.9 63.3 75.2 86.0 91.324.5 33.3 50.1 60.4 72.6 83.5 86.225.6 32.5 49.9 61.6 72.0 82.8 89.923.8 31.4 52.2 63.5 73.4 85.1 91.1001003 25.4 34.2 54.9 63.4 74.0 80.1 85.323.2 33.8

23、 53.6 64.3 75.1 80.9 85.924.9 35.4 54.7 65.1 73.6 81.2 84.224.8 35.9 54.6 62.2 73.2 82.4 84.125.1 33.1 52.0 63.7 75.5 81.5 83.325.7 32.9 55.0 64.3 74.8 82.8 84.8001001 26.5 35.6 51.2 61.4 76.3 82.3 86.3X±SD ±0.57 ±0.53 ±0.78 ±1.17 ±1.85 ±1.44 ±2.38001002 24.1

24、32.3 52.2 62.5 73.5 84.4 89.2X±SD ±0.84 ±0.66 ±1.93 ±1.26 ±1.13 ±1.14 ±2.12001003 24.9 34.2 54.1 63.8 74.4 81.5 84.6X±SD ±0.87 ±1.21 ±1.16 ±0.99 ±0.90 ±0.99 ±0.93表23 三批樣品的體外釋放度測定結果（以槲皮素為指標）批號 時間（h）1 2 4 6 8 10 12001001 2

25、7.4 37.6 56.2 67.9 77.9 87.3 95.628.0 38.0 56.9 67.0 76.3 88.8 96.427.9 36.4 57.3 65.2 76.2 85.9 94.329.3 36.2 57.6 66.7 77.0 87.6 96.226.4 38.1 56.4 64.4 75.6 86.2 96.824.3 36.1 58.8 68.3 76.3 88.0 97.4001002 24.9 35.8 55.5 65.1 73.2 88.1 94.323.6 34.2 55.0 64.3 72.1 87.6 94.625.8 36.2 56.8 66.5 74

26、.7 87.2 93.727.3 35.8 58.3 63.7 73.5 86.3 92.824.2 34.1 56.6 63.2 72.9 85.4 92.226.4 34.9 57.4 65.5 72.2 85.8 94.9001003 25.3 35.3 55.1 63.2 75.1 84.2 94.425.8 35.9 55.7 63.0 74.4 84.1 94.124.7 34.4 54.6 60.5 73.6 83.3 95.826.6 34.0 56.4 64.3 75.5 82.9 93.225.5 33.2 56.0 62.8 74.8 85.0 95.524.0 36.1

27、 53.3 62.6 73.8 84.4 92.7001001 27.2 37.1 57.2 66.6 76.6 87.3 96.1X±SD ±1.71 ±0.93 ±0.94 ±1.52 ±0.80 ±1.10 ±1.07001002 25.4 35.2 56.6 64.7 73.1 86.7 93.8X±SD ±1.39 ±0.89 ±1.21 ±1.22 ±0.96 ±1.07 ±1.06001003 25.3 34.9 55.2

28、 62.7 74.5 84.0 94.3X±SD ±0.90 ±1.26 ±1.12 ± 1.25 ±0.74 ±0.76 ±1.232.4.3.3.4 乙醇濃度的選擇EC為不溶性骨架材料 ,能溶于80%以上的乙醇和有機溶劑,HPMC為親水性凝膠,能溶于水及乙醇,而趕黃草有效浸出物(G-2)為樹脂的80%的乙醇洗脫物,故選擇80%的乙醇作為分散介質。2.4.3.3.5乙醇用量的考查當骨架劑的用量一定時,乙醇的用量影響骨架劑的溶脹,伸展情況,從而影響制劑的釋放度,故對乙醇用量(骨架劑的濃度)進行了單因素考查。將G-2

29、:EC:HPMC:乳糖(100:2:2:10)按擬定的方法制樣,測定釋放度。表24 骨架劑的不同濃度表試驗號 骨架劑濃度(%)1 12 23 4表25 不同濃度的骨架劑對釋放度的影響(N=3)試驗號 時 間(h)1 2 4 6 8 10 121 20.3 29.4 46.8 60.5 70.7 75.9 84.2±0.99 ±0.43 ±1.02 ±0.76 ±2.00 ±0.28 ±0.542 22.4 32.1 50.7 64.2 73.8 80.2 86.9±0.82 ±0.63 ±1.2

30、4 ±0.66 ±1.13 ±1.21 ±0.853 37.7 48.9 69.3 81.5 85.6 87.2 89.1±0.77 ±1.11 ±2.10 ±0.89 ±1.25 ±1.34 ±1.05從上表可知,當骨架劑用量一定時,隨著濃度的增大釋放度減慢,當濃度為4%時,其釋放最快,且釋放不均勻,濃度為1%和2%時,其釋放度差別不大,結合生產的可行性,選擇骨架劑濃度為2%較優(yōu)。2.4.3.3.6普通肝蘇膠囊的體外釋放度測定采用釋放度測定方法測定普通肝蘇膠囊(自制)的體外累積百分釋

31、放度。結果如下：表26 普通肝蘇膠囊的體外累積百分釋放度（n=3） 時 間（min）30 35 40 45釋放度 97.2 98.3 99.1 100.3±0.98 ±0.54 ±0.33 ±0.61結論:由以上數(shù)據(jù)可知,普通肝蘇膠囊在體外的釋放較快,幾乎是在膠囊崩解后全部釋放。肝蘇緩釋顆粒流動性考查測定休止角：為保證分劑量的準確性，要求填充藥粉有良好的流動性。以測定休止角的方法來考查填充物料的流動性；取肝蘇緩釋膠囊內容物20g，用固定漏斗法測定休止角，結果均小于40o，說明流動性較好。不需要加助流劑。表27 肝蘇緩釋膠囊內容物休止角（n=3）批號00100100100201003休止角38.3438.8137.29堆密度的測定:本品顆粒按量筒法測定堆密度，結果見下表。表28 肝蘇緩釋膠囊內容物堆密度測定結果批號001001001