細(xì)胞凋亡信號(hào)通路詳細(xì)資料與總結(jié)1

1、整理課件整理課件1整理課件整理課件2教教 學(xué)學(xué) 內(nèi)內(nèi) 容容講授講授合合 計(jì)計(jì)1、生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概論、生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概論662、受體及跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)換、受體及跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)換443、G蛋白耦聯(lián)的信號(hào)傳遞通路蛋白耦聯(lián)的信號(hào)傳遞通路444、細(xì)胞內(nèi)的信使物質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)的信使物質(zhì)第第二信使二信使445、蛋白激酶和蛋白磷酸酶、蛋白激酶和蛋白磷酸酶226、細(xì)胞周期調(diào)控信號(hào)途徑、細(xì)胞周期調(diào)控信號(hào)途徑227、細(xì)胞凋亡信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡信號(hào)通路448、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與癌癥、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與癌癥449、植物生長(zhǎng)發(fā)育的膜外調(diào)節(jié)、植物生長(zhǎng)發(fā)育的膜外調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制2210、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究方法、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究方法22

2、合合 計(jì)計(jì)3434整理課件整理課件3 （1）Caspase蛋白蛋白 （2）線(xiàn)粒體凋亡通路）線(xiàn)粒體凋亡通路 （3）死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路）死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路 （4）p53蛋白蛋白 （5）Bcl-2家族蛋白家族蛋白整理課件整理課件4整理課件整理課件5一條是通過(guò)胞外信號(hào)激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡一條是通過(guò)胞外信號(hào)激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡酶酶caspase一條是通過(guò)線(xiàn)粒體釋放凋亡酶激活因子一條是通過(guò)線(xiàn)粒體釋放凋亡酶激活因子激活激活caspase整理課件整理課件61、Caspase家族家族 Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶，相當(dāng)于線(xiàn)蟲(chóng)中的屬于半胱氨酸蛋白酶，相當(dāng)于線(xiàn)蟲(chóng)中的ced-3，這些蛋白酶是，這些蛋白酶是引起細(xì)胞

3、凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號(hào)途徑激活，能將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號(hào)途徑激活，能將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點(diǎn)：使細(xì)胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點(diǎn)： 酶活性依賴(lài)于半胱氨酸殘基的親核性；酶活性依賴(lài)于半胱氨酸殘基的親核性； 裂解靶蛋白位點(diǎn)是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為裂解靶蛋白位點(diǎn)是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為caspase（ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起見(jiàn)稱(chēng)之為凋亡酶；），方便起見(jiàn)稱(chēng)之為凋亡酶； 都是由兩大、兩小亞基組成的都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體異四聚體，

4、大、小亞基由同一基因編碼，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個(gè)活性亞基。前體被切割后產(chǎn)生兩個(gè)活性亞基。整理課件整理課件7caspase 超家族成員及其相應(yīng)底物超家族成員及其相應(yīng)底物整理課件整理課件8啟動(dòng)者（啟動(dòng)者（initiator）：如）：如 caspase-8、9，受到信號(hào)后，能通受到信號(hào)后，能通過(guò)自剪接而激活，然后引起過(guò)自剪接而激活，然后引起 caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如 caspase-8 可可依次激活依次激活 caspase-3、6、7。 執(zhí)行者（執(zhí)行者（executioner或或effector）：如）：如caspase-3、6、7，它們它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)

5、構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過(guò)自催化或自剪接的方式激活；過(guò)自催化或自剪接的方式激活；細(xì)胞中還具有細(xì)胞中還具有 caspase 的的抑制因子抑制因子，稱(chēng)為，稱(chēng)為 IAPs（inhibitors of apoptosis proteins），屬于一個(gè)龐大的蛋白家族。它們能通過(guò)），屬于一個(gè)龐大的蛋白家族。它們能通過(guò) BIR 結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域（baculovirus IAP repeats domain）與）與 caspase 結(jié)合，結(jié)合，抑制其活性，如抑制其活性，如XIAP。Bcl-2家族，結(jié)合抑制。家族，結(jié)合抑制。整理課件整理課件9 Ca

6、spase 自身以非活化的自身以非活化的 Procaspase存在，其激活依賴(lài)于其他的存在，其激活依賴(lài)于其他的 Caspase 在它的天冬氨酸位點(diǎn)裂解活化或自身活化。在它的天冬氨酸位點(diǎn)裂解活化或自身活化。l Caspase-8自剪切活化，激活自剪切活化，激活 Caspase-3，Caspase-7成為凋亡的執(zhí)行者。成為凋亡的執(zhí)行者。l Caspase-3 激活激活 Caspase-6。l Caspase 可降解結(jié)構(gòu)蛋白、信號(hào)蛋白、轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白、周期蛋白等等。可降解結(jié)構(gòu)蛋白、信號(hào)蛋白、轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白、周期蛋白等等。l Caspase 還可降解還可降解CAD的調(diào)節(jié)蛋白，釋放出的調(diào)節(jié)蛋白，釋放出CAD

7、，CAD進(jìn)入細(xì)胞核降進(jìn)入細(xì)胞核降 解解 DNA。CAD 為為caspase-activated Dnase（脫氧核苷酸酶），存在于胞質(zhì)中。（脫氧核苷酸酶），存在于胞質(zhì)中。整理課件整理課件10細(xì)胞色素釋細(xì)胞色素釋放引起的凋放引起的凋亡（線(xiàn)粒體亡（線(xiàn)粒體凋亡通路）凋亡通路）整理課件整理課件11 fas 又稱(chēng)作又稱(chēng)作 APO-1， TNFR（ 腫瘤壞死因子受體）和腫瘤壞死因子受體）和 NGF 受體家族受體家族。 1993 年人白細(xì)胞分型國(guó)際會(huì)議年人白細(xì)胞分型國(guó)際會(huì)議統(tǒng)一命名為統(tǒng)一命名為 CD95。 Fas 蛋白（受體）與蛋白（受體）與 Fas 配體組成配體組成 Fas 系統(tǒng)，二者系統(tǒng)，二者的結(jié)合導(dǎo)致

8、靶細(xì)胞走向凋亡。的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。整理課件整理課件12Fas 具有三個(gè)富含半胱氨酸的胞外區(qū)具有三個(gè)富含半胱氨酸的胞外區(qū)和 一 個(gè) 稱(chēng) 為和 一 個(gè) 稱(chēng) 為 死 亡 結(jié) 構(gòu) 域 （死 亡 結(jié) 構(gòu) 域 （ D e a t h domain，DD）的胞內(nèi)區(qū)。的胞內(nèi)區(qū)。Fas 的配體的配體 FasL（Fas ligand）與與 Fas 結(jié)合后，結(jié)合后，F(xiàn)as 三聚化使胞內(nèi)的三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)區(qū)構(gòu)象改變，然后與接頭蛋白象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fas-associated death domain）的）的DD區(qū)結(jié)區(qū)結(jié)合，而后合，而后 FADD 的的 N 端端 DED區(qū)區(qū)（death e

9、ffector domain）就能與）就能與Caspase-8（或（或-10）前體蛋白結(jié)合，）前體蛋白結(jié)合，形成形成DISC (death-inducing signaling complex )，引起，引起caspase-8、10通過(guò)自通過(guò)自身剪激活，它們啟動(dòng)身剪激活，它們啟動(dòng) caspase 的級(jí)聯(lián)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使反應(yīng)，使caspase-3、-6、-7激活，這激活，這幾種幾種Caspase可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。能蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。=TNF fas 又稱(chēng)作又稱(chēng)作 APO-1，屬，屬 TNF 腫瘤壞死因子受體和腫瘤壞死因子受體和 NGF 受體

10、家族受體家族。 1993 年人白細(xì)胞分型國(guó)際會(huì)議年人白細(xì)胞分型國(guó)際會(huì)議統(tǒng)一命名為統(tǒng)一命名為 CD95。 Fas 蛋白（受體）與蛋白（受體）與 Fas 配體組成配體組成 Fas 系統(tǒng)，二者系統(tǒng)，二者的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。整理課件整理課件13NoImage整理課件整理課件14整理課件整理課件15Bcl-2是一種原癌基因，名稱(chēng)來(lái)源于是一種原癌基因，名稱(chēng)來(lái)源于B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/白血病白血病-2(B-cell lymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。 bcl-2 蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于線(xiàn)粒體外膜、核膜及部分內(nèi)質(zhì)蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于線(xiàn)

11、粒體外膜、核膜及部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。網(wǎng)中。 Bcl-2家族成員都含有家族成員都含有1-4個(gè)個(gè)Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域（同源結(jié)構(gòu)域（BH1-4），），并且通常并且通常羧基羧基末端有一穿膜的結(jié)構(gòu)域末端有一穿膜的結(jié)構(gòu)域 (transmembrane region，TM)。其中其中BH4是抗凋是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，BH3是與促進(jìn)凋亡有關(guān)的結(jié)構(gòu)域是與促進(jìn)凋亡有關(guān)的結(jié)構(gòu)域。根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將Bcl-2基因家族分為兩類(lèi)：基因家族分為兩類(lèi)： -抗凋亡的（抗凋亡的（anti-apoptotic），如：），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1； -促進(jìn)凋亡的（促

12、進(jìn)凋亡的（pro-apoptotic），如：），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在，在促凋亡蛋白中還有一類(lèi)僅含促凋亡蛋白中還有一類(lèi)僅含BH3結(jié)構(gòu)，如結(jié)構(gòu)，如Bid、Bad、PUMA。整理課件整理課件16整理課件整理課件17Bcl-2家族 引自Katja C. Zimmermann等2001整理課件整理課件18當(dāng)當(dāng) Caspase8 活化后，它一方面作用活化后，它一方面作用 Procaspase3，另一方面使，另一方面使Bid 裂解裂解成成 2 個(gè)片個(gè)片段，其中段，其中。Cyt c 與胞質(zhì)中與胞質(zhì)中Ced4 同源物同源物 Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子（凋亡蛋白酶活化因子apopt

13、osis protease activating factor）結(jié)合并）結(jié)合并活活A(yù)paf-1，活化的，活化的 Apaf-1 再活化再活化Procaspase9，最后引起細(xì)胞凋亡。，最后引起細(xì)胞凋亡。整理課件整理課件19p53 是一種抑癌基因，其生物學(xué)功能是在是一種抑癌基因，其生物學(xué)功能是在G期監(jiān)視期監(jiān)視DNA的完整性。如有損傷，則抑制細(xì)胞增殖，直到的完整性。如有損傷，則抑制細(xì)胞增殖，直到DNA修復(fù)完成。如果修復(fù)完成。如果DNA不能被修復(fù)，則誘導(dǎo)其不能被修復(fù)，則誘導(dǎo)其調(diào)亡。調(diào)亡。在依賴(lài)在依賴(lài)P53蛋白的細(xì)胞凋亡中，蛋白的細(xì)胞凋亡中，P53蛋白能特異地抑蛋白能特異地抑制制 Bcl-2 的表達(dá)，但

14、對(duì)的表達(dá)，但對(duì) Bax 的表達(dá)則有明顯的促進(jìn)的表達(dá)則有明顯的促進(jìn)作用。在這些細(xì)胞中，作用。在這些細(xì)胞中， P53蛋白的積累和活動(dòng)引起蛋白的積累和活動(dòng)引起了細(xì)胞凋亡。了細(xì)胞凋亡。整理課件整理課件20整理課件整理課件21整理課件整理課件22 以以細(xì)胞凋亡通路為主要內(nèi)容細(xì)胞凋亡通路為主要內(nèi)容； 內(nèi)容不要求深度廣度，只要說(shuō)明某個(gè)問(wèn)題內(nèi)容不要求深度廣度，只要說(shuō)明某個(gè)問(wèn)題/專(zhuān)題即專(zhuān)題即可；可；建議內(nèi)容來(lái)源于科研文獻(xiàn)。建議內(nèi)容來(lái)源于科研文獻(xiàn)。 學(xué)習(xí)筆記請(qǐng)標(biāo)清楚日期、主題、關(guān)鍵詞和參考文學(xué)習(xí)筆記請(qǐng)標(biāo)清楚日期、主題、關(guān)鍵詞和參考文獻(xiàn)。獻(xiàn)。 講述自然精煉講述自然精煉，能提出問(wèn)題，也能回答問(wèn)題；，能提出問(wèn)題，也能回答問(wèn)題； 每人每人10min敘述回答問(wèn)題。敘述回答問(wèn)題。 學(xué)習(xí)報(bào)告內(nèi)容及提問(wèn)與答問(wèn)記錄、學(xué)習(xí)筆記作為學(xué)習(xí)報(bào)告內(nèi)容及提問(wèn)與答問(wèn)記錄、學(xué)習(xí)筆記作為成績(jī)?cè)u(píng)分依據(jù)。成績(jī)?cè)u(píng)分依據(jù)。整理課件整理課件231、閱讀、閱讀p53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)圖，用文字表述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)圖，用