藥品GMP檢查中的常見問題

1、藥品 GMP 檢查中的常見問題 王力一、藥品生產(chǎn)企業(yè)的常見問題1、對藥品質(zhì)量的保障完全依賴藥品檢驗報告。2、編造假記錄的現(xiàn)象時分普遍。3、對 GMP 理解不到位 ,沒有完全領會 GMP 的要求。 、二、藥品 GMP 認證檢查報告點評(一案例一 一般缺陷 :19 項1、崗位人員培訓達不到位 (滅菌崗位對操作界面不熟悉 ,洗灌封人員對在線塵埃粒子 檢測報警裝置不熟悉 (第 27 條 。2、未考慮輔助房間 ,特別是設備控制房間對環(huán)境的要求。(423、防蟲設施僅有捕殺而無有效防止進入措施。(434、倉儲未設接受區(qū) ,不能對貨物在入庫前做必要的外清。(605、無設備檔案的管理文件 ;設備檔案沒有集中管理

2、 ;有文件規(guī)定設備的維護保養(yǎng)不得 影響產(chǎn)品質(zhì)量 , 但沒有具體的措施 ; 沒有按照設備的分類及使用情況制定維修保養(yǎng)計劃。 (73、 796、洗灌封及清潔規(guī)程內(nèi)容與實際使用情況不一致 ,文件規(guī)定清潔劑為注射用水、純化 水和洗潔精 , 而實際為注射用水在線清潔 , 未在相應的文件中要求已清潔設備干燥存放。 (847、注射用水分配系統(tǒng)未規(guī)定循環(huán)水的流速 ;對除純化水 ,注射用水總送水 ,總回水和 儲罐外的其他使用點未定期全檢 ,僅控制微生物限度。8、未按規(guī)定確認每一包裝的原輔料正確無誤 ;倉庫貨位卡填寫不規(guī)范 ,領用記錄僅填 寫領取數(shù)量 ,未說明具體流向。 (1109、文件的發(fā)放、收回、銷毀控制記錄

3、未體現(xiàn)所發(fā)放、收回文件的名稱及編號 ; 個別通 用性文件為按照要求修訂。 (15310、工藝規(guī)程內(nèi)容不完整。 (僅規(guī)定了葡萄糖的投料處方 ,未明確無水葡萄糖投料的詳 細處方 ,未明確投料順序及滅菌時壓力參數(shù)的設置 (17011、批生產(chǎn)記錄不完整 ,未包括氣泡點試驗、環(huán)境監(jiān)測等數(shù)據(jù)內(nèi)容 ;稱量記錄缺乏原始 性,稱量是毛重 ,記錄的為凈重。 (17512、 對進入 C 級潔凈區(qū)的物料未做表面清潔消毒處理的要求放無任何 保護措施。 (197; 濾芯滅菌后的存13、未保留檢驗設備 (紫外、原子吸收自動打印的數(shù)據(jù)圖譜 ;未建立高效液相色譜用 色譜柱及培養(yǎng)箱的使用記錄 ;為按照標示的條件儲存培養(yǎng)基 ,培養(yǎng)

4、基與液體化學試劑供 置一室。 (221、 22614、未建立樣品分發(fā)和接受記錄 ,未明確分樣責任人 ;未按照取樣規(guī)程中規(guī)定的取樣周 期進行取樣。 (22215、對說明書的修訂、新增原料供應商的情況未納入變更臺賬中。(24016、某生產(chǎn)廠家正在審計 ,但已列入合格物料供應商名單。(26217、未定期進行沉降菌的動態(tài)監(jiān)測及表面微生物的監(jiān)測(附錄 1118、對主要原料 (葡萄糖、氯化鈉僅按照法定標準進行了檢驗,未根據(jù)產(chǎn)品特點制定 相應的微生物和內(nèi)毒素控制項目。(附錄 5219 未明確規(guī)定藥液從開始配制到滅菌相應的時間控制標準, 未定期監(jiān)控滅菌前產(chǎn)品微生 物的污染水平。(附錄 53 58(二案例二 一

5、般缺陷 :12 項1、企業(yè)制定了質(zhì)量目標 ,但內(nèi)容不符合要求 ; (52、灌裝區(qū)域生產(chǎn)現(xiàn)場的工具箱放有膠帶等雜物,不宜清潔。 (703、熱風循環(huán)隧道烘箱沒有及時清理爆瓶產(chǎn)生的玻璃屑的有效措施; (844、已清潔的生產(chǎn)用容器未按規(guī)定在干燥條件下存放; (855、注射用水系統(tǒng)消毒時采用純蒸汽滅菌方法,對使用點的小循環(huán)系統(tǒng)滅菌過程無記錄。 (1016、未按照規(guī)范要求對原料藥逐件鑒別; (1107、熱風循環(huán)隧道烘箱未按其風險評估的結果對設計和安裝進行確認,僅做了性能和運 行確認 ; (1388、檢查項目標準規(guī)定使用無水乙醇,檢驗記錄顯示為乙醇 ,用詞不準確。 (1509、凍干工序的生產(chǎn)操作中有加入氮氣

6、破壞凍干腔內(nèi)真空度的過程 ,但未在生產(chǎn)操作規(guī) 程中體現(xiàn) ,也未記錄。 (18410、配液使用的連接軟管為標明使用用途 ;過濾間用于接注射用水的不銹鋼盆、桶無標 示。 (19211 偏差記錄顯示在包裝轉盤軌道發(fā)現(xiàn)標簽, 調(diào)查確定由于標簽粘性不好造成脫落 , CAPA處理建議氣溫過低時使用電吹風加熱以增加標簽的粘性 , 但未對貼錢崗位操作規(guī)程進行 修訂。 (25212、 C 級區(qū)潔凈服為標明使用期限。(附錄 26(三案例三 一般缺陷 :14 項1、企業(yè)對質(zhì)量目標理解不全面,其制訂的質(zhì)量目標沒有具體的分解到各部門的、可操 作性的內(nèi)容。 (52、操作人員培訓不到位 ,操作不熟練 ,對培訓的實際效果和評

7、估缺乏有效性。(273、未按照規(guī)定的驗證周期進行再驗證 ;崗位 SOP 增加了攪拌和溶解時間 ,但未對變更 進行驗證。非最終滅菌產(chǎn)品和最終滅菌產(chǎn)品采用同一個滅菌柜 ,未對 80 30 分鐘流通 整齊滅菌進行溫度分布確認。 (474、 對潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、 不同級別之間的壓差設置不到位。 如一更與二更壓差不足 10Pa 。 (485、設備選型不合適。(716、兩條生產(chǎn)線共用一臺稱量用的電子天平,有可能影響稱量的準確性。(757、部分已清潔的生產(chǎn)用容器具為按規(guī)定在干燥的條件下存放。(858、未規(guī)范要求對原料藥進行逐件鑒別。(1109、 凍干粉針劑空調(diào)系統(tǒng)壓差分布驗證 , 實測壓差未達到規(guī)定的范圍

8、, 但結論卻為合格。 10、產(chǎn)品工藝驗證對驗證概念不清 ,將試驗批與驗證批混淆 (140 條 5 項11、 對凍干原料 /粉針劑生產(chǎn)線共線生產(chǎn)的風險評估 , 其降低風險的措施未納入 SOP 。 (150 12、分裝崗位加料過程中料斗有少量粉塵溢出。 (19013、檢驗記錄中【酸度】檢查項檢驗記錄不完整,如 pH 校準時使用了 2 個緩沖液 ,但 只記錄了 1 個緩沖液。 (22314、粉針劑生產(chǎn)線煙霧試驗的結果評價僅關注了層流的流型 ,而忽略了交接區(qū)的氣流流 向。 (附錄 33(四案例四 一般缺陷 :12 項1、質(zhì)量風險管理規(guī)程實際操作性不強 ,如為明確相關的組織機構與職責及內(nèi)部操作流 程。

9、(152、企業(yè)培訓方案或計劃內(nèi)容不全,如缺少培訓目的、內(nèi)容及方式方法等。( 263、 C 級潔凈區(qū)二更潔凈服與用過的工作服未分開存放(344、 D 級潔凈區(qū)使用的不銹鋼桶未在干燥的條件下存放。(855、膠塞清洗機正在清洗狀態(tài),懸掛標識與實際狀態(tài)不符。(876、多組空氣凈化機組系統(tǒng)共用一套驗證方案和報告 ,但部分數(shù)據(jù)分在不同部門未進行 歸檔。 (1487、物料進出潔凈區(qū)操作規(guī)程中未對結余包裝材料送出如何操作做明確規(guī)定。(1708、生產(chǎn)記錄不全 ,未記錄隧道烘箱的起始和結束時間,提取油水分離崗位未記錄藥液 溫度。 (1759、 取樣標準操作規(guī)程中對取樣工具的規(guī)定不合理。如 20cm 取樣勺取樣 ,

10、 不能滿足對桶 裝物料的取樣 ,取樣器具未編號。10 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的產(chǎn)品品種信息歸檔不全。(26611、自檢報告內(nèi)容不全 ,無評價的結論及提出的結癥和預防措施的建議。(30912、前處理車間挑選、切藥等工序除塵通風設施不完善。(附錄58(五案例五主要缺陷 1 項企業(yè)注射用水定期檢測記錄不全,個別使用點 (潤炭間未定期檢測。(100一般缺陷 :15 項1、個別生產(chǎn)、輔助崗位人員培訓效果不佳,生產(chǎn)操作中提出掉塞瓶動作不規(guī)范。 (272、個別人進入潔凈區(qū)未對眼鏡進行消毒處理。(343、小容量注射劑車間廢物傳出使用的傳遞窗斷電時可以同時打開。(384、現(xiàn)場檢查時洗衣中心傳遞窗對外壓差小于10Pa

11、。5、注射用水儲水罐溫度探頭失靈,未及時處理。 (806、 C 級潔凈區(qū)走廊消防口未制定清潔規(guī)程。(837、無菌傳遞窗空載驗證時過氧化氫化學指示卡為歸檔保存。(1488、成品在線取樣只記錄數(shù)量未詳細記錄分段取樣情況。(1759、燈檢前后托盤無狀態(tài)標示,膠塞清洗進料斗無標示。(19110、無菌檢查記錄中未對檢品培養(yǎng)觀察情況進行記錄。(22211、動態(tài)生產(chǎn)時取消外瓶清洗未及時申請變更(因設備故障 。 (24312、滅菌后膠塞傳遞的無菌袋供應商審計不全,未規(guī)定供應商生產(chǎn)的潔凈級別。 (256 13、粉針劑裝配期間膠塞震蕩斗設置的塵埃粒子探頭蓋未打開。B 級生產(chǎn)區(qū)動態(tài)塵埃粒子檢測周期偏長 (3 個月

12、。 (附錄 1014、 B 級潔凈區(qū)使用的口罩選材不合適,著裝后呼吸不暢 ;個別操作人員動作幅度大。(附錄 5115、工藝規(guī)程中未規(guī)定配液時限。(六案例六 一般缺陷 :23 項1、樣品檢驗人員檢驗時可以隨意獲得樣品的行為未得到限制,不以及時發(fā)現(xiàn)OOS。 (12條 5項2、 未用前瞻性的方式對涉及最終滅菌8 F0 內(nèi)12的產(chǎn)品進行設備保障的風險評估。 (133、進入潔凈區(qū)的維修人員微生物知識培訓不足。(274、物料稱量臺秤不在A 級送風保護區(qū)域內(nèi)。(385、潔凈區(qū)走廊消防抽煙口電機反轉導致外風倒灌。(426、稱量間與濃配區(qū)之間無壓差計。(537、灌裝設備、過濾器清洗設備的直排下水無空氣阻斷設施。

13、(附錄 298、成品庫中的成品批之間無間隔,易產(chǎn)生混淆。 (579 活性炭稱量罩設計的送風壓力直接導致電子臺秤計量產(chǎn)生誤差。(7110、未按照生產(chǎn)品種使用過濾器濾芯。(7411、 裝量檢查使用的量筒的量程未覆蓋裝量測定范圍; 無壓縮空氣含油量檢測儀器。 (75 12、灌裝機上使用的壓縮空氣過濾器使用的壓力表為普通壓力表 ,其內(nèi)部彈簧管存油易 對后續(xù)吹瓶或吹接口造成污染。 (7713、 注射用水輸送泵后使用的過濾器未在確定的參數(shù)下使用, 稀配后 0.45 m過濾器未 在確認的參數(shù)下使用。(8314、對塑瓶輸液容器用聚丙烯接口供應商的現(xiàn)場審計未形成報告 ,并對生產(chǎn)的聚丙烯接 口的潔凈區(qū)與灌裝潔凈區(qū)

14、之間的差異進行風險評估。 (25815、為對瓶胚輸送需要靜電例子去除工藝的離子風設備進行確認。(13816、未建立、確認藥業(yè)裝量 PLC 相應時間與實際裝量對應關系的文件。 (140 條 4 項 17、變更控制管理規(guī)程未對次要變更作出流程規(guī)定。 (15018、 未將脈動真空滅菌設備自動打印記錄 , 滅菌柜循環(huán)水電導率記錄納入批記錄。 (160 19、灌裝崗位的物料平衡計算方法不正確。 (17020、對待清洗的過濾器濾芯提前完成了清洗記錄。(19221、 A 級灌裝區(qū)域未動態(tài)連續(xù)監(jiān)測風速。(附錄 922、 2 質(zhì)量回顧中未用統(tǒng)計學方法對趨勢進行分析。(26623、車間 QA 未對中間檢驗合格的物

15、料進行確認放行。(229條 3項（七）案例七 主要缺陷： 小容量注射劑稀配罐藥液管路設計不合理，沒有安裝疏汽、疏水裝置及純蒸汽消毒（滅 菌） 的壓力和溫度指示裝置。 精制罐到制劑車間弄配管輸送管道單向流長度 100m 左右， 不能有效保證該管道的滅菌效果。（ 71） 一般缺陷： 1、未按照規(guī)范的要求制定企業(yè)質(zhì)量負責人崗位職責。 （23）2、未制定設備的預防性維修保養(yǎng)計劃；小容量注射劑燈檢設備無編號，其中一臺不能 正常工作。 （80） 3、倉庫標識 1229 號貨架下層存放的兩件低硼硅安瓿（批號 121201）無貨位卡及狀態(tài) 色標。 （120） 4、驗證存在以下缺陷： 1）大容量注射劑過濾用鈦棒每周用重鉻酸鉀溶液浸泡處理，未進行鉻離子殘留驗證和評估。2）小容量注射劑稀配罐清潔驗證方案無清洗球覆蓋率驗證的內(nèi)容。擦拭取樣