抗凝藥物簡介(2010-1-10)

1、北京腫瘤醫(yī)院ICU 楊 勇 正常血液循環(huán)凝血酶原復(fù)合物血栓形成的高危因素血液高凝狀態(tài)血管內(nèi)皮損傷血流緩慢 動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成 高度依賴血小板高度依賴血小板 抗血小板抗血小板+ +抗凝治療抗凝治療 心腔內(nèi)血栓形成心腔內(nèi)血栓形成 對血小板依賴介入動(dòng)靜脈之間對血小板依賴介入動(dòng)靜脈之間 高?；颊呖鼓委煘橹鳎臀；颊呖寡「呶；颊呖鼓委煘橹?，低?；颊呖寡“逯委煱逯委?靜脈系統(tǒng)血栓形成靜脈系統(tǒng)血栓形成 對血小板依賴較低對血小板依賴較低 抗凝治療為主抗凝治療為主抗凝藥物華法林華法林作用機(jī)制p間接抗凝： 競爭性抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子（,）；p抗血小板： 降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板

2、聚集反應(yīng)；華法林藥代動(dòng)力學(xué)口服后吸收迅速，口服后吸收迅速，Tmax 0.3Tmax 0.34h4h，727296 h96 h抗凝作用起效最大，抗血栓形成則需抗凝作用起效最大，抗血栓形成則需6d6d起效起效華法令口服后90min血漿水平達(dá)高峰，半衰期35-45h，作用時(shí)間可長達(dá)4-5天停藥后抗凝作用仍持續(xù)停藥后抗凝作用仍持續(xù)4 45d5d，因與，因與VkVk依賴依賴性凝血因子性凝血因子IIII、VIIVII、IXIX和和X X的再合成相關(guān)的再合成相關(guān)華法林治療用途房顫房顫治療和預(yù)防深靜脈血栓治療和預(yù)防深靜脈血栓預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后栓塞預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后栓塞心梗心梗預(yù)防肺栓塞預(yù)防肺栓塞其他：心臟

3、搭橋、先天性抗凝血酶其他：心臟搭橋、先天性抗凝血酶IIIIII、蛋白、蛋白C C或或S S缺乏；預(yù)防高危、不動(dòng)病人如老年矯形外科術(shù)后缺乏；預(yù)防高危、不動(dòng)病人如老年矯形外科術(shù)后栓塞栓塞華法林用法用量： 口服，成人常用量：避免沖擊治療口服，第13天35mg（年老體弱及糖尿病患者半量即可），3天后可給維持量一日2.55mg（參考凝血時(shí)間調(diào)整劑量使INR值達(dá)23）。與肝素重疊使用的原因： 華法林起效緩慢，治療初2-3天由于血漿抗凝蛋白細(xì)胞被抑制可以存在短暫高凝狀態(tài)，如須立即產(chǎn)生抗凝作用，需在開始同時(shí)應(yīng)用肝素，待本品充分發(fā)揮抗凝效果后（約3-5天后），再停用肝素。與普通肝素重疊抗凝小壺給肝素小壺給肝素8

4、0u/kg，并維持，并維持iv輸注輸注18u/kg/h4-6h時(shí)查時(shí)查APTT，應(yīng)使，應(yīng)使APTT保持在治療所保持在治療所需范圍內(nèi)（需范圍內(nèi)（1.5-2.5倍之間）倍之間）每日查血小板數(shù)每日查血小板數(shù)于于d1-3開始重疊華法林開始重疊華法林3-5mg，并按，并按INR調(diào)調(diào)整劑量整劑量至少在合并用藥至少在合并用藥45d后或連續(xù)后或連續(xù)2d INR2.0時(shí)停肝素時(shí)停肝素用華法林抗凝至少用華法林抗凝至少3m，INR保持在保持在2.03.0與低分子肝素重疊抗凝每每12h皮下給皮下給LMWH 1mg/kg，或每，或每24h皮皮下給下給LMWH 1.5mg/kg于于d1-3開始重疊華法林開始重疊華法林3-

5、5mg，并按，并按INR調(diào)調(diào)整劑量整劑量在在35日間考慮查血小板數(shù)日間考慮查血小板數(shù)至少在合并用藥至少在合并用藥45d后或連續(xù)后或連續(xù)2d INR2.0時(shí)停時(shí)停LMWH用華法林抗凝至少用華法林抗凝至少3m，INR保持在保持在2.03.0華法林應(yīng)用指南不建議用阿司匹林預(yù)防血栓，因有其它更有不建議用阿司匹林預(yù)防血栓，因有其它更有效的藥物效的藥物DVTDVT和和PEPE的病人應(yīng)該用低分子肝素或普通肝的病人應(yīng)該用低分子肝素或普通肝素靜脈皮下給藥，素靜脈皮下給藥，LMWHLMWH使用更為方便使用更為方便肝素或肝素或LMWHLMWH與口服華法林至少應(yīng)重疊與口服華法林至少應(yīng)重疊4 45d5d口服華法林在達(dá)到

6、目標(biāo)口服華法林在達(dá)到目標(biāo)INRINR后至少要用后至少要用3m3m不能耐受口服華法林的用肝素或不能耐受口服華法林的用肝素或LMWH LMWH 特發(fā)性靜脈栓塞第一次發(fā)作一般至少要連續(xù)特發(fā)性靜脈栓塞第一次發(fā)作一般至少要連續(xù)用藥用藥6m6m，再次發(fā)作或同時(shí)存在其它危險(xiǎn)因素，再次發(fā)作或同時(shí)存在其它危險(xiǎn)因素的治療要連續(xù)的治療要連續(xù)12 m12 m或更長?；蚋L。禁忌癥泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道損泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道損傷、肝病、腦血管意外、傷、肝病、腦血管意外、手術(shù)、創(chuàng)傷、惡性高血壓手術(shù)、創(chuàng)傷、惡性高血壓、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜病食道靜脈曲張食道靜脈曲張先兆流產(chǎn)、子癇、子癇前先兆流產(chǎn)、子癇、子癇前期、孕早期期、孕早期近

7、期腦、眼或脊髓手術(shù)、近期腦、眼或脊髓手術(shù)、創(chuàng)傷創(chuàng)傷動(dòng)脈瘤動(dòng)脈瘤脊柱穿刺、近期腰麻脊柱穿刺、近期腰麻感染性心內(nèi)膜炎或急性感染性心內(nèi)膜炎或急性心包炎、心包滲出心包炎、心包滲出先天性凝血因子缺乏（先天性凝血因子缺乏（血友?。┗颢@得性凝血血友病）或獲得性凝血因子缺乏（肝病、阻塞因子缺乏（肝病、阻塞性黃疸）性黃疸）血小板減少、惡液質(zhì)血小板減少、惡液質(zhì)缺乏化驗(yàn)條件或無人監(jiān)缺乏化驗(yàn)條件或無人監(jiān)管的老人、精神病、酗管的老人、精神病、酗酒者或不合作的病人酒者或不合作的病人副作用主要是出血（2%48%）最常見鼻忸、牙齦出血、咯血、皮膚瘀斑、青腫碰傷、血尿、經(jīng)血過多、便血、傷口及潰瘍處出血不易停等，嚴(yán)重頭痛。嚴(yán)重出

8、血可靜注維生素Kl1020mg，用以控制出血，必要時(shí)可輸全血、血漿或凝血酶原復(fù)合物。影響華法林作用的藥物分類增強(qiáng)抗凝作用的藥物（1）與血漿蛋白競爭結(jié)合，使游離華法林增加的藥物：與血漿蛋白競爭結(jié)合，使游離華法林增加的藥物： 阿司匹林、水合氯醛、磺胺類藥、非甾體抗炎阿司匹林、水合氯醛、磺胺類藥、非甾體抗炎藥對乙酰氨基酚、吲哚美辛等；藥對乙酰氨基酚、吲哚美辛等；抑制血小板功能、減少凝血因子合成、促進(jìn)抗凝劑與抑制血小板功能、減少凝血因子合成、促進(jìn)抗凝劑與受體親和的藥物：受體親和的藥物： 大劑量阿司匹林、水楊酸類；頭孢類抗生素；達(dá)大劑量阿司匹林、水楊酸類；頭孢類抗生素；達(dá)那唑、睪酮、甲睪酮、司坦唑醇、替

9、勃龍、氟他胺那唑、睪酮、甲睪酮、司坦唑醇、替勃龍、氟他胺甲狀腺素、奎寧等甲狀腺素、奎寧等影響華法林作用的藥物分類增強(qiáng)抗凝作用的藥物（2）存在相加作用的藥物：存在相加作用的藥物： 肝素、低分子肝素、噻氯匹定、比伐盧定、肝素、低分子肝素、噻氯匹定、比伐盧定、鏈激酶、尿激酶、阿昔單抗、阿替普酶、阿鏈激酶、尿激酶、阿昔單抗、阿替普酶、阿加曲班；加曲班；降低抗凝作用的藥物與與降低口服藥物吸收的降低口服藥物吸收的藥物合用，如硫糖鋁藥物合用，如硫糖鋁產(chǎn)生拮抗作用的產(chǎn)生拮抗作用的如維生素如維生素K K增加凝血因子合成增加凝血因子合成而降效的：免疫抑制劑如硫唑而降效的：免疫抑制劑如硫唑嘌呤、巰嘌呤嘌呤、巰嘌呤為

10、酶誘導(dǎo)劑而加速華法林代謝的為酶誘導(dǎo)劑而加速華法林代謝的利福平、抗腫利福平、抗腫瘤藥氨魯米特、米托坦、波生坦；卡馬西平等瘤藥氨魯米特、米托坦、波生坦；卡馬西平等機(jī)理不詳?shù)臋C(jī)理不詳?shù)模嚎诜茉兴幒痛萍に?、灰黃霉素、口服避孕藥和雌激素、灰黃霉素、抗病毒藥利托那韋、螺內(nèi)酯、環(huán)孢素、苯巴比妥、抗病毒藥利托那韋、螺內(nèi)酯、環(huán)孢素、苯巴比妥、司可巴比妥、氯丙嗪、柳氮磺吡啶司可巴比妥、氯丙嗪、柳氮磺吡啶影響華法林作用的藥物分類藥物食物相互作用含含VKVK量高的食物或可能促進(jìn)小腸吸收量高的食物或可能促進(jìn)小腸吸收VKVK的食的食物物會(huì)拮抗華法林的抗凝作用會(huì)拮抗華法林的抗凝作用建議不要有大量的飲食變化，特別是含建議不

11、要有大量的飲食變化，特別是含VKVK高高的食物應(yīng)避免或注意監(jiān)測的食物應(yīng)避免或注意監(jiān)測INRINR機(jī)理是改變吸收，直接拮抗華法林機(jī)理是改變吸收，直接拮抗華法林15155 5胡蘿卜胡蘿卜番茄番茄8989大白菜大白菜2222蒜苗蒜苗178178綠菜花綠菜花3030鮮榨菜鮮榨菜196196茴香茴香3030青椒青椒236236油菜油菜3030黃瓜黃瓜338338菠菜菠菜3636架豆架豆436436韭菜韭菜3737蘿卜蘿卜4040芹菜（莖）芹菜（莖）3737花椰菜花椰菜493493芹菜（葉）芹菜（葉）4646大蔥大蔥528528香菜香菜6666甘藍(lán)甘藍(lán)587587綠莧菜綠莧菜VK1VK1含量含量(ug/

12、(ug/ 100g100g新鮮樣新鮮樣品品) )蔬菜名稱蔬菜名稱VK1VK1含量含量(ug/ (ug/ 100g100g新鮮樣新鮮樣品品) )蔬菜名稱蔬菜名稱華法林治療總原則在無凝血酶原測定的條件下，切不可濫用在無凝血酶原測定的條件下，切不可濫用不同患者對本品反應(yīng)不一，用量須個(gè)體化不同患者對本品反應(yīng)不一，用量須個(gè)體化注意某些藥物或食物對抗凝效果的影響注意某些藥物或食物對抗凝效果的影響依據(jù)依據(jù)PT/INRPT/INR而調(diào)整用量，預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)而調(diào)整用量，預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn) 預(yù)防高危術(shù)后靜脈血栓形成：INR 1.52.5； 治療靜脈血栓形成：INR 2.02.5； 心瓣膜置換術(shù)：INR 2.03.6抗凝藥

13、物普通肝素普通肝素高度硫酸化的葡糖胺聚糖，高度硫酸化的葡糖胺聚糖，MW 3000MW 30003000030000來源于動(dòng)物組織如肺、肝和小腸肥大細(xì)胞來源于動(dòng)物組織如肺、肝和小腸肥大細(xì)胞用來抗凝和抗血栓用來抗凝和抗血栓臨床有效預(yù)防和治療栓塞，保持導(dǎo)管通暢臨床有效預(yù)防和治療栓塞，保持導(dǎo)管通暢普通肝素作用機(jī)制： 1.肝素AT-復(fù)合物，對活化的、和凝血因子均有抑制作用。 2.與血小板結(jié)合，抑制血小板的聚集與釋放。 作用機(jī)制復(fù)雜，且有明顯的出血傾向。普通肝素用法u劑量：1mg=100Uu活動(dòng)的深靜脈血栓、肺栓塞：負(fù)荷量5000-10000U，維持量500-600U/kg，24h；u血透時(shí)：首劑50-8

14、0U/kg透析前10min靜注，以后500-1000U/h。u療程：不宜過長，預(yù)防用：5-7天，治療用：7-10天，長期抗凝宜過渡到口服抗凝藥，血透用：透析結(jié)束前30min停藥。不良反應(yīng)DICDIC、出血，主要位點(diǎn)在腸道、皮膚和生、出血，主要位點(diǎn)在腸道、皮膚和生殖泌尿道，出血發(fā)生率為殖泌尿道，出血發(fā)生率為1.5%1.5%20%20%停藥可減少出血，緊急情況可用新鮮全停藥可減少出血，緊急情況可用新鮮全血或新鮮凍血漿對抗（提供凝血因子）血或新鮮凍血漿對抗（提供凝血因子）靜注靜注1 1硫酸魚精蛋白中和硫酸魚精蛋白中和禁忌癥過敏者、活動(dòng)性出血期、惡液質(zhì)、血友過敏者、活動(dòng)性出血期、惡液質(zhì)、血友病或其他血

15、液疾患、無法進(jìn)行凝血試驗(yàn)病或其他血液疾患、無法進(jìn)行凝血試驗(yàn)的病人的病人血管系統(tǒng)有損傷者（胃腸道潰瘍）、高血管系統(tǒng)有損傷者（胃腸道潰瘍）、高血壓（舒張壓大于血壓（舒張壓大于105 mmHg105 mmHg）、視網(wǎng)膜）、視網(wǎng)膜病、腦出血、玻璃體漏出病、腦出血、玻璃體漏出臨床應(yīng)用監(jiān)測參數(shù)臨床應(yīng)用監(jiān)測參數(shù) APTT APTT是比監(jiān)測血肝素水平更直接和簡是比監(jiān)測血肝素水平更直接和簡便的指標(biāo)，便的指標(biāo)，維持于正常的1.5-2.5倍抗凝藥物低分子肝素低分子肝素（LMWH)n平均分子量4500n只與抗凝血酶 結(jié)合，不與血小板結(jié)合n主要作用于抗a因子（輕微的抗a因子活性），分子量越低，抗a活性越強(qiáng)n抗血栓作用與

16、出血作用分離n出血并發(fā)癥少，一般無需監(jiān)測抗凝活性依諾肝素（克賽）預(yù)防深靜脈血栓形成：u 高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)病人 成人 術(shù)前12 hr 給予40mg,隨后每24hr皮下注射一次 40 mgu 中度血栓風(fēng)險(xiǎn)病人 術(shù)前 2hr 給予 20mg,隨后每24 hr皮下注射一次。u 上述療程需持續(xù)1014日或至血栓風(fēng)險(xiǎn)消失為止u確切靜脈血栓形成的治療： 1 mg/kg體重，每12 hr 皮下給藥，持續(xù)10天u體外循環(huán) ： 透析前給予單一劑量：1mg/kg體重。以上劑量已足夠4hr的透析療程（除非纖維蛋白環(huán)形成），如需延長透析時(shí)間，每小時(shí)須追加上述劑量的1/4u不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗 ： 發(fā)病24hr內(nèi)開始

17、每12 hr 按1mg/kg體重皮下用藥，持續(xù)68天，至臨床癥狀穩(wěn)定。 依諾肝素（克賽）那屈肝素（速碧林）預(yù)防用藥普通手術(shù)：術(shù)前2-4hr,術(shù)后24hr骨科手術(shù)：術(shù)前12hr,術(shù)后12-24hr參考劑量如下表：體重體重(kg)術(shù)前劑量術(shù)前劑量(ml)術(shù)后劑量術(shù)后劑量(ml)=700.40.6術(shù)后預(yù)防用藥至少持續(xù)7天血透用藥：l 每次血透開始時(shí)應(yīng)從動(dòng)脈端給予單一劑量，對無出血危險(xiǎn)的患者，據(jù)體重使用下列起始劑量（=70kg0.6ml）l 若血透4hr,再根據(jù)病情予以小劑量那屈肝素（速碧林）那屈肝素（速碧林）治療DVT 或 PE :每日兩次給藥，持續(xù)10天劑量參考下表：體重體重(kg)=90每次劑量

18、（ml,q12h)0.40.50.60.70.80.9LMWH禁忌過敏者血小板減少者凝血功能障礙活動(dòng)性消化性潰瘍腦出血急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎使用LMWH注意監(jiān)測：肝、腎功能，尤其合并肝腎功能不全病人血小板情況，預(yù)防HIT的發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理免疫球蛋白免疫球蛋白G抗體抗體(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)免疫復(fù)合物與免疫復(fù)合物與血小板血小板Fc受體結(jié)合受體結(jié)合 血小板減少癥血小板減少癥 血栓血栓免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系統(tǒng)激活凝血系統(tǒng)激活抗凝藥物磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉1968-731968-

19、73 肝素通過肝素通過ATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用 1976 1976 肝素只有部分與肝素只有部分與ATAT結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%) 1976 1976 抗抗IIaIIa活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān) 抗抗XaXa活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān) 1976 1976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與ATAT的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn) 1988 1988年年 人工改建的戊糖序列 - 磺達(dá)肝癸鈉 1995年 進(jìn)入臨床研究 2008年 中國上市磺達(dá)肝癸鈉l抗凝血酶III(ATIII)介導(dǎo)的對Xa選擇性抑制不能滅活凝血酶(活化因子II)，并對血小板沒有作用。只有抗只有抗XaXa活性活性l平均分子量平均分子量1728 1728 磺達(dá)肝癸鈉重大骨科手術(shù)2.5mg，ih，qd,術(shù)后6hr（前提：確切止血） 治療應(yīng)持續(xù)到靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)消失： 患者可以下床活動(dòng)，至少在手術(shù)后5-9天。 髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)，可延長至24天抗凝藥物代表藥物抗凝特性普通肝素普通肝素抗Xa與抗a活性相似依諾肝素（速碧林）低分子肝素那屈肝素（克賽）抗Xa抗a活性達(dá)肝素（法安明）戊糖磺達(dá)肝癸鈉只有抗Xa活性 普通肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉蛋