克林霉素磷酸酯的合成工藝研究

1、文章編號 : 1007-6611(2002 02-0116-02克林霉素磷酸酯的合成工藝研究陳樹紅 (華北制藥集團(tuán)太原有限責(zé)任公司新藥開發(fā)中心制劑二室 , 太原 030021摘要 : 以克林霉素醇化物為原料 , 通過保護(hù) 、 磷?；?、 水解 、 精制合成克林霉素磷酸酯 , 改進(jìn)后的工藝操作簡單 、 反應(yīng)條件溫 和 、 周期短 、 總收率高 (6018% , 適合工業(yè)化生產(chǎn) 。關(guān)鍵詞 : 抗生素類 ; 克林霉素 ; 工藝學(xué) , 制藥 ; 制藥中圖分類號 : TQ460163 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 : AR esearch in the synthetic method of clind am ycin

2、-2-phosphateCHEN Shu 2hong (New Drug Research Center of N CPC Taiyuan Co. L td , Taiyuan 030021, China Abstract : Clindamycin -2-phosphate was synthesized by protection ,phosphorochloridate , hydrolysis and purification. The result showed the overall yield was 6018%.It suggests that the process is a

3、 simple ,moderate ,short period technical method ,suitable for in 2 dustrialization.K ey w ords : antibiotics ; clindamycin ; technology ,pharmaceutical 克林霉素 (clindamycin , 化學(xué)名為 7(s -氯 -7 -脫氧林可霉素 , 和林可霉素具有相同的抗菌機(jī)制 和抗菌譜 , 但抗菌效果可提高 48倍 。對革蘭氏陽 性菌尤其是厭氧菌的作用突出是本品的一大特點(diǎn) 。 克林霉素以鹽酸鹽形式口服后吸收良好 , 胃和十二 指腸中的食物不影響它的

4、吸收 ; 血漿半衰期為 25 h , 大部分在體內(nèi)已代謝 , 只有約 10%從尿中排出 ; 血漿半衰期在腎功能不全的病人中略有延長 , 但不 需調(diào)整劑量 , 使用前不需進(jìn)行過敏性試驗(yàn) , 對青霉 素 、 紅霉素 、 林可霉素耐藥的細(xì)菌有效 ?？肆置顾亓姿狨?(clindamycin phosphate ,1 , 作 為克林霉素的酯化物給藥后很快水解為克林霉素 , 它可通過胃腸外途徑如肌注 、 靜注給藥以減少口服 給藥時對胃腸產(chǎn)生的副作用 。 (1 有良好的脂溶性 和滲透性 , 骨中含藥濃度高 。研究表明 1,2, (1 水 解為克林霉素后大部分被吸收 , 幾乎很少從尿中排 出 , 比鹽酸克林霉

5、素的生物利用度高 , 適用于敏感細(xì) 菌所致的各種感染 , 尤其對骨髓炎和各種厭氧菌引 起的感染效果顯著 。 2001年國內(nèi)市場對克林霉素 磷酸酯原料藥的需求量為 810噸 , 預(yù)計(jì) 2002年可 達(dá)到 12噸 ,2003年為 15噸 。1 合成路線在克林霉素磷酸酯的合成中 , 在 2位羥基酯化 前必須對 3、 4位羥基進(jìn)行保護(hù) , 可分別形成亞芳 基 2和亞丙基 3,4化合物進(jìn)行保護(hù) 。我們參照文獻(xiàn) 3,4, 以克林霉素醇化物為原料 ,2,2-二甲氧基丙 烷作保護(hù)劑 , 對甲基苯磺酸作催化劑 , 丙酮作溶劑 , 室溫反應(yīng)制得丙叉克林霉素 。 在反應(yīng)完的后處理過 程中 , 該文獻(xiàn)用 50g/L

6、NaHCO 3溶液中和 , 溶液分層 不清 , 無水 Na 2SO 4干燥時間長 , NaHCO 3用量大 。 我們通過實(shí)驗(yàn)摸索 , 改用 5%Na 2CO 3溶液進(jìn)行中 和 , 分層快 , 易于干燥 , 以克林霉素醇化物計(jì) , 丙叉克 林霉素的收率比文獻(xiàn)提高 3%, 含量達(dá) 85%以上 。 磷?；磻?yīng)是 (1 的合成中非常關(guān)鍵的一步 , 反 應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行 。其中磷?；噭?POCl 3必須新蒸 、 澄清 。我們參照文獻(xiàn) 2, 加入三乙胺作 縛酸劑 , 以吡啶作溶劑 , 控制反應(yīng)在較低溫度下 (10 以下 進(jìn)行以減少副產(chǎn)物的生成 。反應(yīng)畢 , 加入氯 仿沉淀生成的氯化納 , 然后參照

7、文獻(xiàn) 3, 將該磷酰 化化合物在稀鹽酸中加熱水解 , 脫去保護(hù)基團(tuán)并使 -OPOCl 2水解生成 -OPO (OH 2, 水解溶液過強(qiáng)酸 性離子交換樹脂進(jìn)行精制 , 以體積分?jǐn)?shù)為 2%氨水 梯度洗脫形成銨鹽 , 中和 , 減壓濃縮 , 重結(jié)晶得克林 霉素磷酸酯 , 總收率 6018%, 合成路線見圖 1。 2 實(shí)驗(yàn)部分熔點(diǎn)儀由天津儀器廠生產(chǎn) , 溫度計(jì)未經(jīng)校正 , 液 相色譜儀為島津 LC -3A 型 ?？肆置顾卮蓟?(2 由常州第二制藥廠生產(chǎn) , 對甲基苯磺酸為試劑級 , 其 他原料規(guī)格均為工業(yè)級 。211 丙叉克林霉素 (3 的制備 在 500ml 四口反 應(yīng)瓶中 , 加入 150ml

8、丙酮 , 克林霉素醇化物 25g (0107mol ,2,2-二甲氧基丙烷 26g (0125mol , 對甲基苯磺酸 1215g (0107mol , 室溫反應(yīng) 24h 。 反應(yīng)畢減壓蒸去溶劑 , 在其中加入 50g/L Na 2CO 3溶液 30ml , 二氯甲烷 100ml , 充分?jǐn)噭蚝箪o置分層 , 分出水層 , 分層用 20ml 二氯甲烷洗滌兩次 , 合并有611 ( (圖 1 克林霉素磷酸酯合成路線機(jī)層 , 加入無水硫酸鈉干燥 , 過濾 , 減壓蒸去二氯甲 烷 , 得 1913g , (3 對 (2 的收率為 84111%, (3 的熔 點(diǎn)為 162164 , 含量 85%90%(

9、文獻(xiàn) 4該步 收率 7617%, (3 的熔點(diǎn) 162163 。212 丙叉克林霉素磷?；衔?(4 的制備 在一 裝有氯化鈣干燥管的 1L 四口反應(yīng)瓶中 , 加入新蒸 過的 POCl 311ml (0112mol ,200ml 干燥無水的吡 啶溶液 , 三乙胺 25g (0125mol , 冰水浴冷卻至 10以下 , 滴加 (3 19g (01038mol 的吡啶 (200ml 溶液 , 約 2h 滴完 , 滴畢 ,10 以下反應(yīng) 10h , 反應(yīng) 畢 ,55以下濃縮盡量至干 , 加入乙醇重蒸直至將 吡啶帶盡 , 得殘?jiān)?。該殘?jiān)鼌⒄瘴墨I(xiàn) 4進(jìn)行后處 理 :向其中加入氯仿 50ml 溶解

10、, 用 20%硫代硫酸鈉 溶液 20ml 洗滌兩次 , 分去水層 , 有機(jī)層用無水硫酸 鈉干燥 , 過濾 , 減壓濃縮至黏稠狀 , 待用 。213 水解得 (1 的水溶液 在上步所得黏稠狀物中 加入二氯甲烷 70ml , 充分?jǐn)嚢枋谷芙?, 加入 200ml 蒸餾水 , 用稀鹽酸調(diào)節(jié) p H 至 2, 升溫至 6070 , 水解反應(yīng) 18h 以上 , 反應(yīng)畢 , 靜置分層 , 分去有機(jī) 層 , 水層重新調(diào)節(jié) p H 至 2后 , 加入蒸餾水稀釋后過 強(qiáng)酸性離子交換樹脂進(jìn)行精制 。214 精制 采用 XF -800樹脂 。樹脂裝柱后依次 通入稀酸 、 稀堿處理 , 再以蒸餾水洗滌后以 750ml

11、/h 的速度將上述水溶液進(jìn)柱 , 以 2%氨水洗脫 , 加活性 炭脫色 015h , 過濾 , 中和至 p H 78, 減壓蒸水至料 液變稠后 , 加入無水乙醇 100ml 使 (1 析出 , 以無水 乙醇重結(jié)晶 , 得 (1 1412g , 收率 72138%, HPLC 測 定 (1 的含量為 8216%(以克林霉素計(jì) , 熔點(diǎn) 208 212 , 文獻(xiàn) 3(1 的熔點(diǎn)為 208212 。合成 (1 的四步總收率為 6018%。3 結(jié)果與討論311 改進(jìn)后的第一 、 二步的后處理簡單 、 有效 , 適合 工業(yè)化生產(chǎn) 。312 不需拿出丙叉克林霉素磷酰化化合物 (4 , 直 接進(jìn)行水解 ,

12、簡化了操作 。313 改進(jìn)后的工藝周期短 , 操作簡便 , 總收率高 (6018% 。參考文獻(xiàn) :1Plaisance KI , Drusano G L , Forrest A , et al. Pharmacology of clindamycin phosphateJ.AntimicrobialAgents and Chemothera 2 py ,1989,33(10 ,618620.2Walter M. Lincomycin -2-phosphate , 7-substitude com 2 pounds and salts thereof P.US 34870689,1969-12-30. 3Matier WL ,Woo C ,Lee YC. Clindamycin -2-phosphate benzy 2 lateP.US 4849