克林霉素磷酸酯的合成工藝

1、技術(shù)創(chuàng)新2008NO.24ScienceandTechnologyInnovationHerald科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào)克林霉素磷酸酯(ClindamycinPhosphate,化學(xué)名為6-(1-甲基-反-4-丙基-L-吡咯烷甲酰氨基-1-硫代-7(S-氯-6、7、8-三脫氧-L-蘇式-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯,是林可霉素的衍生物,屬于抗生類藥物,因其抗菌活性高,吸收快,水溶行好,副作用少而被國(guó)內(nèi)外廣泛采用1。我國(guó)是林可霉素生產(chǎn)大國(guó),因此,研究克林霉素磷酸酯的合成具有較重要的現(xiàn)實(shí)意義?？肆置顾亓姿狨サ暮铣煞椒ㄓ泻芏?文獻(xiàn)2,3報(bào)道用兩種方法合成。改進(jìn)后的工藝是由鹽酸林可霉素經(jīng)Vilsmeier試劑

2、選擇性氯化,在不分離Vilsmeier試劑的情況下在飽和氯化氫的乙醇溶液中結(jié)晶析出克林霉素醇合物,然后用丙酮作羥基保護(hù)劑(也作溶劑,以溫和的反應(yīng)條件幾乎生成定量的3,4-丙叉克林霉素縮酮物,最后用三氯氧磷(P O C l3作磷酰化試劑,經(jīng)水解反應(yīng)脫保護(hù),精制得到高收率的目標(biāo)產(chǎn)物克林霉素磷酸酯。合成路線如圖1所示。1實(shí)驗(yàn)部分1.1儀器與試劑熔點(diǎn)用毛細(xì)管法測(cè)定,溫度計(jì)未經(jīng)校正。薄板層色譜為G F254硅膠制板,在碘缸中顯色。高效液相色譜儀為日本島津L C-3A型。所用原料規(guī)格均為國(guó)產(chǎn)工業(yè)品。1.2鹽酸克林霉素醇合物(3的制備在500m l三口瓶中,投入20m l D M F及200m l1,2-二

3、氯乙烷,攪拌,于冰水浴中-50下,滴加POCl310ml,加畢,-50反應(yīng)0.5h;于010分次加入40g鹽酸林可霉素,于6h內(nèi)逐步升溫至60,60-65反應(yīng)20h。以T L C監(jiān)測(cè)無(wú)原料點(diǎn),終止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入200g冰和250m l40%N a O H液中,調(diào)p H10,靜置分層,分出有機(jī)層,水層以二氯甲烷萃取,合并有機(jī)層,水洗到中性,無(wú)水M g2S O4干燥,減壓濃縮。加100m l 乙酸乙酯,及200m l飽和H C l乙醇溶液,冷凍過(guò)夜,析出白色結(jié)晶,過(guò)濾,乙酸乙酯洗滌,干燥得鹽酸克林霉素醇合物38.4g。1.3丙叉克林霉素(4的制備將120m l丙酮,25g鹽酸克林霉素醇合物投入

4、500ml三口燒瓶中,攪拌降溫到20,滴加入5g三氯化磷,25以下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。以T L C檢測(cè)無(wú)原料點(diǎn)為反應(yīng)終點(diǎn),反應(yīng)畢,將反應(yīng)液倒入150g冰及150g5%N a O H 混合液中,攪拌,過(guò)濾,濾餅以純水洗滌至克林霉素磷酸酯的合成工藝?yán)仔偺K春軒李立威(天茂實(shí)業(yè)集團(tuán)股份有限公司湖北荊門448000摘要:以鹽酸林可霉素為原料先合成克林霉素醇合物,克林霉素醇合物經(jīng)選擇性羥基保護(hù)、磷?；?、水解脫保護(hù)、精制得克林霉素磷酸酯。改進(jìn)后的工藝原料易得,反應(yīng)條件溫和,生產(chǎn)周期短,成本低,總收率達(dá)82.5 % , 適于工業(yè)生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:克林霉素磷酸酯合成縮酮保護(hù) 中圖分類號(hào):O621.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)號(hào):A文章

5、編號(hào):1674-098X(200808(c-0019-01圖1克林霉素磷酸酯的合成反應(yīng)路線P H7,50烘干,得丙叉克林霉素23.8g。1.4合成克林霉素磷酸酯(5在250ml三口燒瓶中,投100ml砒啶降溫至-15以下,加5m l三氯氧磷,攪拌降溫-15以下,滴加50m l砒啶及14.2g丙叉克林霉素混合溶液。-15以下反應(yīng)1h,滴加11g冰及50ml砒啶混合液,常溫反應(yīng)2h,減壓濃縮到干,加乙醇50m l再濃縮至干,再加80%乙酸溶液150m l,回流反應(yīng)1h,減壓濃縮到干,加水300ml溶解,水解液慢慢經(jīng)過(guò)預(yù)先處理好的A m b e r l i t eX A D-8型大孔網(wǎng)狀離子交換樹脂

6、,用去離子水洗去無(wú)機(jī)鹽,然后用甲醇洗脫(用T L C監(jiān)測(cè)產(chǎn)品。甲醇洗脫液加活性炭脫色,濃縮,結(jié)晶,過(guò)濾,烘干,得克林霉素磷酸酯粗品13.5g。用95%的乙醇重結(jié)晶。得到目標(biāo)產(chǎn)物(512.8g,mp:206210(文獻(xiàn)3mp208212。按克林霉素磷酸酯的衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)4,HPLC測(cè)定(5的含量為98%。合成(5的三步總收率為82.5%。2結(jié)果與討論2.2本工藝不分離Vilsmeier試劑,縮酮保護(hù)直接用鹽酸克林霉素醇合物反應(yīng),避免經(jīng)過(guò)醇轉(zhuǎn)鹽工序,縮短生產(chǎn)周期,方法簡(jiǎn)單,更適合工業(yè)化生產(chǎn),可減少三廢排放,也減輕了對(duì)環(huán)境的污染。2.2縮酮保護(hù)采用比較廉價(jià)的丙酮作羥基保護(hù)劑和溶劑,避免使用難得的2,2-

7、二甲氧基丙烷,室溫反應(yīng)即可制得丙叉克林霉素(4,條件溫和,反應(yīng)周期短,操作簡(jiǎn)便,成本較文獻(xiàn)工藝2,3降低。3結(jié)論本文對(duì)克林霉素磷酸酯的合成工藝作了優(yōu)化,不分離Vilsmeier試劑,直接用鹽酸克林霉素醇合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng),并且改用丙酮作羥基保護(hù)劑和溶劑,操作簡(jiǎn)單,反應(yīng)周期短,可顯著提高收率,降低成本,總收率達(dá)82.5%。參考文獻(xiàn)1PlaisanceKI,DrusanoGL,ForrestA.PharmacologyofclindamycinphosphateJ.AntimicrobJ.AgentsChemother,1989,33(10:618.2MartinT,SimonD.Clindamycinphos-phatesynthesisP.US,5182374,1993-01-26.3M a t i e rWL,W c o oC,L e eYC.Clindamycinph