甲磺酸西地那非

1、甲磺酸西地那非【藥物名稱】通用名：甲磺酸鹽西地那非英文名：Sildenafil Citrate Tablets漢語拼音：jiahuangsuanyanxidinafei本品主要成份為：甲磺酸鹽西地那非。其化學(xué)名稱為：1-4-乙氧基-3-5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并4,3d嘧啶)苯磺酰-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽。分子式：C22H30N6O4S·C6H8O7分子量：666.70【性狀】本品為蘭色菱形薄膜衣。【藥理毒理】西地那非是對環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑?？捎糜谥委?勃起功能障礙（ED）。1作用機(jī)制*勃起的生理機(jī)制涉

2、及性刺激過程中*海綿體內(nèi)一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液充盈。2藥效學(xué)（1）西地那非對*勃起反應(yīng)的作用。西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑，PDE5在*海綿體中高度表達(dá)，而在其他組織中（包括血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌），表達(dá)低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強(qiáng)一氧化氮(NO)-cGMP途徑，升高cGMP水平而導(dǎo)致*海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產(chǎn)生自然的勃起反應(yīng)。勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)顯示，藥效可持續(xù)至4小時，但反應(yīng)較2小時時弱。（2）西地那非對心

3、肌的反應(yīng)。不論正?；虿∽兊男呐K傳導(dǎo)組織、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴組織中均不存在PDE5，因而西地那非（PDE5抑制劑）無正性肌力作用，不能直接影響心肌收縮功能。（3）西地那非對心臟參數(shù)的影響。正常男性志愿者單劑口服西地那非100mg，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非，結(jié)果靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心排出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量較健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg的平均峰值血藥濃度高25倍

4、，但患者運(yùn)動時上述的血流動力學(xué)應(yīng)答仍存在。（4）西地那非對血壓的反應(yīng)。健康男性患者單劑口服西地那非100mg，導(dǎo)致臥位血壓下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服藥后12小時血壓下降最明顯，服藥后8小時與安慰劑組無差別。25mg、50mg、100mg西地那非對血壓的影響相似，似與藥物劑量和血藥濃度無關(guān)。同時服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓（90/50mmHg）和硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是應(yīng)用西地那非的嚴(yán)格禁忌癥。西地那非對血壓的最大作用發(fā)生在約給藥后1小時，即與藥物血漿峰值一致。因此，在西地那非的血漿藥物峰值濃度時，性活動可能誘發(fā)心臟事件。雖然西地那非引起的低血壓反應(yīng)輕而短暫（

5、一般4小時內(nèi)血壓回到基線），但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長時間的血壓降低。西地那非半衰期短，24小時內(nèi)（約6個半衰期）可洗脫藥物。美國心臟學(xué)院和美國心臟學(xué)會已明確指出24小時內(nèi)使用過硝酸酯類藥物者禁用西地那非。（5）西地那非對視覺的影響。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、視網(wǎng)膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響?？捎幸贿^性藍(lán)/綠顏色辨別異常。無論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實(shí)驗(yàn)中，本品增強(qiáng)硝普鈉（NO供體）的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進(jìn)行過類似的人體研究。健康志愿者單劑

6、口服西地那非100mg后，精子的活動力和形態(tài)未受影響。【藥代動力學(xué)】西地那非口服后吸收迅速，絕對生物利用度約40%。其藥代動力學(xué)參數(shù)在推薦劑量范圍內(nèi)與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細(xì)胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產(chǎn)物，其性質(zhì)與西地那非近似，細(xì)胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的強(qiáng)效抑制劑（如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及細(xì)胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時，可能會導(dǎo)致西地那非血漿水平升高。西地那非及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期約4小時?？崭?fàn)顟B(tài)給予25100mg時，約1小時內(nèi)達(dá)最大血漿濃度（Cmax）127560ng/ml。

7、西地那非或它的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基代謝產(chǎn)物（N-desmethyl）對PDE5選擇性強(qiáng)度約為50%，蛋白結(jié)合率為96%。在總西地那非最大血漿濃度時，游離西地那非Cmax是22ng/ml。口服或靜脈給藥后，西地那非主要以代謝產(chǎn)物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13%）。特殊人群的藥代動力學(xué)。（1）老年人：健康老年志愿者（65歲）的西地那非清除率降低，游離血藥濃度比年青健康志愿者（1845歲）約高40%。（2）腎功能不全者：有輕度（肌酐清除率等于5080ml/分）和中度（肌酐清除率等于3049ml/分）腎損害的志愿受試者，單劑口服西地那非50mg的藥

8、代動力學(xué)沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率等于30ml/分）的志愿受試者，西地那非的清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志愿者相比，藥時曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。（3）肝功能不全者：肝硬變（Child-Pugh 分級A級和B級）志愿受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志愿者相比，AUC和Cmax分別增高84%和47%。因此，年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會導(dǎo)致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg為宜?！具m應(yīng)癥】用于治療*勃起功能障礙（ED）?！居梅ㄓ昧俊繉Υ蠖鄶?shù)患者，推薦劑量為160mg，在性活動前約1小時服用；但在性活動前0.54小時內(nèi)的任何時

9、候服用均可?；谒幮Ш湍褪苄?，劑量可增加至180mg（最大推薦劑量）或降低至125mg。每日最多服用1次。下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關(guān)：年齡65歲以上（增加40%）、肝臟受損（如肝硬化，增加80%）、重度腎損害（肌酐清除率30ml/分，增加100%）、同時服用強(qiáng)效細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、紅霉素增加182%、沙奎那韋（saquinavir）增加210%。由于血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以125mg為宜。研究表明，HIV蛋白酶抑制劑利托那韋（Ritonavir）可使西地那非血藥水平顯著增高（AUC增加了1

10、1倍）。有鑒于此，建議服用利托那韋的患者，每48小時內(nèi)用藥劑量最多不超過125mg。【不良反應(yīng)】頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞及視覺異常等。視覺異常為輕度和一過性的，主要表現(xiàn)為視物色淡、光感增強(qiáng)或視物模糊?！窘伞糠萌魏蝿┬拖跛狨ヮ愃幬锏幕颊?，無論是規(guī)律或間斷服用，均為禁忌癥。對西地那非（萬艾可）中任何成分過敏的患者禁用?！咀⒁馐马棥课鞯啬欠?硝酸酯類影響血壓的相互作用，可從給藥開始持續(xù)到整個6小時的觀察期內(nèi)。所以，在任何情況下，聯(lián)合給予西地那非和有機(jī)硝酸酯類或提供NO類藥物（如硝普鈉）均屬禁忌。以下患者慎用西地那非：*解剖畸形（如*偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病），易引起*異常勃起的

11、疾?。ㄈ珑牋罴?xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血?。Ｆ渌委煵鸸δ苷系K的方法與本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推薦聯(lián)合使用。在已有心血管危險因素存在時，用藥后性活動有發(fā)生非致命性/致命性心臟事件的危險。在性活動開始時如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動。國外批準(zhǔn)本品上市后，有少量勃起時間延長（超過小時）和異常勃起（痛性勃起超過小時）的報告。如持續(xù)勃起超過小時，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，*組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性勃起功能喪失。西地那非對性傳播疾病無保護(hù)作用?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】【老年患者用藥】健康老年志愿者（65歲）的西地那非清除率降低。血藥濃

12、度較高，可能同時增加不良事件的發(fā)生，故起始劑量以25mg為宜?！舅幬锵嗷プ饔谩?其他藥物對西地那非的作用體外實(shí)驗(yàn)：本品代謝主要通過細(xì)胞色素P450 3A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）,故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：健康志愿者同時服用本品50mg和西咪替丁（一種非特異性細(xì)胞色素P450抑制劑）800mg，導(dǎo)致血漿內(nèi)西地那非濃度增高56%。單劑西地那非100mg與細(xì)胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅霉素（500mg，一日2次，共5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)）合用時，西地那非的藥時曲線下面積（AUC）升高182%； 單劑西地那非100mg與另一種CYP4503A4抑制劑HIV蛋白酶抑制劑

13、saquinavir合用，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時（1200mg，一日3次），則后者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影響后者的藥代動力學(xué)；酮康唑、伊曲康唑等更強(qiáng)效的CYP4503A4抑制劑，上述作用可能更大；當(dāng)與CYP450 3A4抑制劑 （如酮康唑、紅霉素、西咪替丁）合用時，西地那非的清除率降低?？深A(yù)測同時服用CYP450 3A4的誘導(dǎo)劑（如利福平）將降低血漿西地那非水平。單劑抗酸藥（氫氧化鋁/氫氧化鎂）對本品生物利用度沒有影響；CYP450 2C9抑制劑（如甲苯磺丁脲、華法令）、CYP450 2D6抑制劑（如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血

14、管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對西地那非的藥代動力學(xué)沒有影響。襻利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產(chǎn)物（N-去甲基西地那非）的AUC增加62%，而非選擇性b-受體阻滯劑使其增加102%。這些對西地那非代謝產(chǎn)物的影響不會引起臨床變化。2西地那非對其他藥物的作用體外實(shí)驗(yàn)：本品是一種細(xì)胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4（IC50150M）的弱抑制劑，由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1M，故西地那非不會改變這些同功酶作用底物的清除。體內(nèi)試驗(yàn)：高血壓患者同時服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低8mmHg，舒張壓平均進(jìn)一步降低7mmHg；未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP450 2C9代謝的甲苯磺丁脲（250mg）和華法林（40mg）與西地那非有明顯