肺孤立性小結(jié)節(jié)的診斷與治療(邱維誠(chéng))new

1、肺孤立性小結(jié)節(jié)的診斷與治療上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院胸外科邱維誠(chéng)人到中年，全身各器官的功能和免疫力在逐漸減退，有些人處于亞健康狀態(tài)，由于生活習(xí)慣、職業(yè)、大氣污染、吸煙、油煙、基因遺傳、隱性感染等因素，使肺癌的發(fā)病率居高不下，成為危害人體健康的主要?dú)⑹种?。由于科技的發(fā)展，國(guó)家對(duì)人民健康的重視和保健制度的不斷完善，定期體檢已成常規(guī)，因此每年有較多的肺小結(jié)節(jié)病變被查出，為早期診斷，早期治療贏得了寶貴的時(shí)間，對(duì)于肺部發(fā)現(xiàn)的孤立小結(jié)節(jié)，被檢出者很憂(yōu)慮，醫(yī)師也一時(shí)難下定論。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)和本人的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)肺部小結(jié)節(jié)的診斷和治療作一粗淺的表述，以供參考。根據(jù)北大人民醫(yī)院胸外科王俊教授對(duì)390例肺孤立

2、性結(jié)節(jié)手術(shù)結(jié)果分析，直徑小于5mm，惡性占37%。5-10mm，惡性占45%；10-20mm，惡性占65%；20-30mm，惡性占80%，說(shuō)明小于5mm的病灶大部分為良性病灶，直徑20mm，則絕大部分為惡性病變。病灶大小與名稱(chēng)：直徑4mm，稱(chēng)粟粒樣結(jié)節(jié)，5-9mm稱(chēng)微結(jié)節(jié)，10-20mm稱(chēng)肺小結(jié)節(jié)。對(duì)體檢中發(fā)現(xiàn)肺部有結(jié)節(jié)的，我們應(yīng)作下列檢查，以便明確診斷。一、胸部CT普查，一般用胸部X線(xiàn)平片，如有可疑病灶，可作痰找脫落細(xì)胞和胸部CT。有CT平掃及平掃+增強(qiáng)，高分辨率薄層CT，CT血管成像，CT仿真內(nèi)徑等。CT增強(qiáng)掃描可顯示增強(qiáng)結(jié)節(jié)及其邊緣部分的微小血管結(jié)構(gòu)，切薄層，做增強(qiáng)，測(cè)數(shù)據(jù)等來(lái)評(píng)估肺小結(jié)

3、節(jié)的良惡性，主要從結(jié)節(jié)的外形、密度、邊緣及鈣化灶與周?chē)P(guān)系等方面來(lái)了解腫塊的性質(zhì)。良 性惡 性外 形圓形分葉狀，如土豆樣，桑葚狀等密 度均勻不均勻，小結(jié)節(jié)堆積，支氣管形成的小管、小泡、小洞邊 緣光滑有短毛刺，腫瘤血管增強(qiáng)及微小血管狹窄、扭曲、截?cái)?。近胸膜病灶有胸膜凹陷征或牽拽現(xiàn)象。鈣化容積20%20%病灶增強(qiáng)前后值差30Hu3050Hu細(xì)支氣管肺泡癌的CT主要表現(xiàn)是磨玻璃樣結(jié)節(jié)（GGN），在CT上的病變部位肺密度模糊增加，在病灶內(nèi)仍可見(jiàn)肺實(shí)質(zhì)有血管及支氣管影的磨玻璃樣影（GGO），它由多種原因造成，如炎癥，不典型腺瘤樣增生、細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）、混合肺小腺癌等。部分伴有實(shí)性結(jié)節(jié)的為混合性磨

4、玻璃影（GGN）,癌結(jié)節(jié)成分大于50%，可能為細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）,病理上屬于原位癌，五年生存率可達(dá)100%。不典型腺瘤樣增生（AAH）是細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）腺癌的前驅(qū)性病變，病灶一般在5mm左右，很少大于10mm，手術(shù)標(biāo)本30%為良性病變，70%為不典型腺瘤樣增上（AAH）隨著病灶的增大，增濃，實(shí)質(zhì)化或有細(xì)顆粒堆積，50%會(huì)發(fā)展成細(xì)支氣管肺泡癌，10%-25%會(huì)成為侵襲性腺癌。因此，磨玻璃樣病變?cè)陔S訪(fǎng)中如有上述變化，應(yīng)積極作進(jìn)一步檢查，以明確診斷。如隨訪(fǎng)中病灶縮小或變淡，則為炎性病變，一般1-3個(gè)月復(fù)查CT。在高分辨率薄層增強(qiáng)CT掃描中，不同病理類(lèi)型的肺小結(jié)節(jié)的表現(xiàn)也有區(qū)別：高分化腺

5、癌表現(xiàn)為磨玻璃樣密度，邊緣模糊；中分化腺癌則為密度均勻的軟組織結(jié)節(jié)，邊界清晰；低分化腺癌、鱗癌、小細(xì)胞腫瘤為密度均勻而致密的結(jié)節(jié)，邊緣有深分葉。如CT的縱膈窗內(nèi)同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)和縱膈內(nèi)有大于10mm的 淋巴結(jié)，則肺癌的可能性不能排除。二、PET-CT對(duì)那些疑似病例，病灶8mm-10mm之間的，建議作PET-CT（）。臨床根據(jù)病灶內(nèi)放射性濃聚到最高處的SUV最大值作為參考依據(jù)，肺內(nèi)小結(jié)節(jié)，一般以SUV2.5作為良惡性鑒別的臨界值 ，SUV2.5的傾向惡性可能性大。但支氣管肺泡癌，類(lèi)癌，含粘液成分高地腫瘤，高分化腫瘤及小病灶等可出現(xiàn)假陰性（即SUV2.5），但活動(dòng)期炎癥和感染，如結(jié)核、曲霉菌病，炎性假

6、瘤，肉芽腫可出現(xiàn)假陽(yáng)性。因此，SUV作為一個(gè)參考指標(biāo)，需結(jié)合胸部CT等綜合分析，如高度懷疑惡性的結(jié)節(jié)，建議作CT引導(dǎo)下肺穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，以明確診斷。PET-CT檢查前應(yīng)空腹，而且PET-CT不能取代腦MR檢查和骨核素掃描成像檢查。三、CT引導(dǎo)下肺穿刺一般適用于肺的外周結(jié)節(jié)。對(duì)惡性腫瘤的診斷：20mm的病灶，穿刺的成功率90%左右，大于20mm的病灶，穿刺成功率95%左右，穿刺從病灶中獲取的組織，作細(xì)胞涂片和石蠟病理切片檢查，如病灶中找到異型細(xì)胞或癌細(xì)胞，則可確診為肺癌。但是如果病灶太小，或穿刺在壞死組織或正常的肺組織中，則可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，穿刺可有氣胸，出血等并發(fā)癥，術(shù)前應(yīng)停服阿司匹林等抗凝

7、藥物一周左右。四、纖維支氣管鏡檢查纖支鏡是肺癌診斷和術(shù)前必不可少的檢查，對(duì)肺小結(jié)節(jié)，如高度懷疑惡性可能，也可作此檢查，纖支鏡一般能進(jìn)入亞段支氣管。纖支鏡下肺癌的表現(xiàn)分為兩大類(lèi)：直接表現(xiàn)：外生性腫瘤，浸潤(rùn)性腫瘤，息肉樣改變。間接表現(xiàn)：包括充血、水腫、狹窄。如鏡下見(jiàn)到腫瘤，則可作病理學(xué)檢查，如只有間接表現(xiàn)而無(wú)發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)灌洗，并在灌洗液中尋找脫落細(xì)胞中的異形細(xì)胞。五、支氣管內(nèi)超聲下經(jīng)支氣管細(xì)針穿刺（EBUS-TBNA）或肺活檢（TBUS-TBLB）。EBUS主要用于探查縱膈淋巴結(jié)并導(dǎo)引針吸，活檢緊靠支氣管壁的淋巴結(jié)，通常認(rèn)為淋巴結(jié)直徑10mm，圓形，邊界清晰，中心回聲均勻，低回聲是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴

8、結(jié)；而直徑小于10mm，邊界模糊，中心回聲不均，高回聲的多為良性改變。位于支氣管旁的肺結(jié)節(jié)，也可通過(guò)EBUS-TBLB穿刺活檢。六、常用腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)標(biāo)志物檢測(cè)作為肺小結(jié)節(jié)診斷的參考及肺癌治療后療效的動(dòng)態(tài)觀察。1、癌胚抗原（CEA）在非小細(xì)胞癌（NSCLC），早期較低，它與瘤體的大小密切相關(guān)，瘤體越大，CEA越高，腺癌較其他病理類(lèi)型更高。正常值：吸煙0-5ng/ml，不吸煙0-2.5ng/ml。2、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）在小細(xì)胞癌（SCLC）中NSE濃度升高，SCLC敏感度最高是NSE，與腫瘤分期正相關(guān)。正常值0-16ng/ml。3、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）：NSCLC的部分病理

9、類(lèi)型可使其血清水平升高，正常值：0-1.5ng/ml。4、細(xì)胞角蛋白19片段：CK19在肺癌中特異性較高而最為常用，正常值0-3.3ng/ml。在腎功能不全。肝硬化和慢阻肺患者中也會(huì)升高。5、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在肺小結(jié)節(jié)術(shù)后確定為腺癌的患者中，作EGFR檢測(cè)以便后續(xù)治療。EGFR是酪氨酸跨膜蛋白受體，在肺癌中突變率為20%左右，以19外顯子缺失和21外顯子突變?yōu)橹?，在接受酪氨酸激酶抑制劑治療組中，有EGFR突變比無(wú)突變者有更高的療效和疾病的控制率。6、K-ras基因：RAS基因是人體腫瘤中常見(jiàn)的致癌基因。正常時(shí)能調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)路徑，發(fā)生異常時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，K-ras蛋白是EGF

10、R傳導(dǎo)通路中一個(gè)關(guān)鍵的下游調(diào)節(jié)因子，K-ras基因突變與NSCLC靶向治療藥物吉非替尼，尼羅替尼耐藥有關(guān)，因此檢測(cè)K-ras基因的突變可作為EGFR靶向治療耐藥性產(chǎn)生的重要指標(biāo)。七、胸腔鏡下肺小結(jié)節(jié)病理學(xué)檢查經(jīng)胸部CT，痰檢，PET-CT，纖支鏡檢查，經(jīng)皮肺穿刺等檢查，如仍有未明確診斷者，可作胸腔鏡下肺結(jié)節(jié)的病理學(xué)檢查。在全麻雙腔氣管插管麻醉后，90°臥位，患側(cè)在上，用胸腔鏡微創(chuàng)技術(shù)，根據(jù)胸部CT定位，術(shù)中探查確定病灶部位，卵圓鉗或肺葉鉗夾住病灶，Endo-GIA直線(xiàn)切割縫合器，距腫塊邊緣2cm以上，切除病灶及周?chē)谓M織。有兩點(diǎn)需要注意：1、切下的肺組織中一定包含有病灶；2、切下的肺

11、組織邊緣沒(méi)有腫瘤，且距腫瘤有一定的距離。切下的病灶立刻送病理學(xué)檢查。如冰凍切片報(bào)告為惡性或可疑惡性，進(jìn)一步作肺葉切除和淋巴結(jié)清掃。如冰凍報(bào)告為良性病變，則僅作病灶切除。除小結(jié)節(jié)作活檢外，對(duì)肺內(nèi)及肺外淋巴結(jié)也應(yīng)探查及送檢。如果冰凍報(bào)告與石蠟報(bào)告不符，常有5%的誤差，對(duì)于冰凍報(bào)告為良性而石蠟報(bào)告為惡性的，則需要在二周左右內(nèi)作第二次手術(shù)，即作肺葉切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)。如果第一次切除的范圍足夠大，切緣陰性，無(wú)淋巴結(jié)腫大和轉(zhuǎn)移，且患者不能耐受或不接受第二次手術(shù)，則應(yīng)密切觀察隨訪(fǎng)，每3-4個(gè)月復(fù)查一次胸部CT，如出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，則應(yīng)作放療或靶向治療，也可作射頻消融。治療對(duì)于已經(jīng)確診肺癌或高度懷疑肺癌的肺小結(jié)

12、節(jié)，應(yīng)積極治療。做到早發(fā)現(xiàn)，早治療，以達(dá)到治愈的目的。腫瘤的治療分局部和全身治療。局部治療包括手術(shù)，放療。全身治療包括化療，靶向治療等。一、手術(shù)治療肺葉切除加系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃是肺癌手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，為了保留更多健康的肺組織，也有提倡作段葉切除的，尤其右下肺的背段和左上葉的舌段，對(duì)于高齡和肺功能不能耐受肺葉切除的患者，也有主張作楔形切除的。根據(jù)肺癌手術(shù)治療的臨床路徑，作好術(shù)前檢查和準(zhǔn)備，那些位于周?chē)偷姆涡〗Y(jié)節(jié)肺癌，我科都采用胸腔鏡微創(chuàng)技術(shù)，作肺葉切除加淋巴結(jié)清掃。由于胸腔鏡有放大六倍的功能，因此手術(shù)視野比直視更清晰，微創(chuàng)技術(shù)使手術(shù)創(chuàng)傷小，痛苦少，恢復(fù)快 ，從前作肺葉切除需要在胸壁上作一個(gè)15-20

13、cm的切口 ，現(xiàn)在只需要作一個(gè)5cm的小切口和1.5cm的觀察孔和輔助操作孔。手術(shù)切除范圍遵從兩個(gè)最大原則，即最大限度切除腫瘤和最大限度保留健康肺組織。肺癌手術(shù)根據(jù)徹底程度和性質(zhì)，分為完全切除，不完全切除，不確定切除和剖胸探查四種，對(duì)于肺小結(jié)節(jié)手術(shù)，我們盡量應(yīng)做到完全切除，要求所有的切緣包括支氣管、動(dòng)脈、靜脈、支氣管周?chē)M織和腫瘤附近組織均無(wú)腫瘤殘留，系統(tǒng)清掃淋巴結(jié)，包括肺內(nèi)3組，縱膈3組，最高淋巴結(jié)必須切除且鏡下陰性。也有小病灶大轉(zhuǎn)移的，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移，則無(wú)法做到完全切除。手術(shù)適應(yīng)癥遵循無(wú)瘤原則：即保護(hù)切口，避免擠壓腫瘤，先處理肺靜脈再處理肺動(dòng)脈?？傊?，手術(shù)醫(yī)師在術(shù)前應(yīng)詳細(xì)了解病史

14、和檢查資料，有無(wú)合并癥，如老慢支，肺氣腫、糖尿病、冠心病等，有無(wú)服用抗凝劑，如阿司匹林，制定合適的手術(shù)方案，嚴(yán)格遵循手術(shù)原則，術(shù)后加強(qiáng)觀察和積極治療，使患者早日康復(fù)。二、化療除完全切除的IA期肺癌外，其他分期的肺癌在術(shù)后建議4-6個(gè)周期的輔助化療，根據(jù)病理類(lèi)型，選用不同的化療方案?；熕幬锓N類(lèi)繁多，分為細(xì)胞周期特異性藥物和非細(xì)胞周期特異性藥物。前者主要對(duì)增殖細(xì)胞中S和M期的細(xì)胞有殺滅作用。作用于S期的有：培美曲塞、伊立替康、5-Fu、吉西他賓、柘樸替康等。作用于M期的有：紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞賓等。非細(xì)胞周期依賴(lài)性藥物：對(duì)各期細(xì)胞，包括非增殖的G0期細(xì)胞有殺滅作用，如異環(huán)磷酰胺（IFO）、烷

15、化劑、鉑類(lèi)化合物、表阿霉素等。非小細(xì)胞癌一般選用順鉑（DDP），長(zhǎng)春瑞賓（NVB），吉西他賓、紫杉醇、多西他賽等，其中肺腺癌等非鱗狀細(xì)胞癌患者，選用培美曲塞有較好的療效。小細(xì)胞癌選用：鬼臼乙叉苷（VP-16）、替尼泊甙（VM26）、異環(huán)磷酰胺（IFO）、伊立替康（CPT-11）、柘樸替康（和美新）順鉑（DDP）等化療必須在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，化療有一定的副作用，一般在停藥后會(huì)緩解，化療前應(yīng)檢測(cè)血常規(guī)，肝腎功能和腫瘤標(biāo)志物。三、靶向治療術(shù)后病理為腺癌的患者，應(yīng)作EGFR檢測(cè)，如有突變者，可用靶向藥物治療，靶向藥物主要有：易瑞沙（吉非替尼），特羅凱（尼洛替尼），凱美納等。它們是受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)的表皮生長(zhǎng)因

16、子受體酪氨酸酶抑制劑，（EGFR-TKis）抑制EGFR酪氨酸酶磷酸化，從而阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移和血管生長(zhǎng)。促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。常用量：易瑞沙250 mg/d，特羅凱150mg/d，口服。一般不主張靶向藥物與化療藥物同時(shí)應(yīng)用。因?yàn)槎蚵逄婺岬日T導(dǎo)細(xì)胞停止在G1期，而許多化療藥物的作用在細(xì)胞周期的M期和S期，因此兩類(lèi)藥物同時(shí)使用會(huì)產(chǎn)生拮抗作用。但可以在化療以后再序貫應(yīng)用靶向藥物，對(duì)那些不能承受化療的腺癌患者，有EGFR突變者也可一線(xiàn)應(yīng)用靶向治療。肺部孤立性小結(jié)節(jié)的診斷是一個(gè)難題，體檢中一旦發(fā)現(xiàn)肺部有小結(jié)節(jié)，就應(yīng)找有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生作進(jìn)一步的檢查和分析，如惡性可能性大，應(yīng)選擇胸腔鏡和微創(chuàng)術(shù)后根據(jù)病理分型和分期，