基多托控釋貼劑的藥代動(dòng)力學(xué)和皮膚刺激性的研究

1、 韓國基多托控釋貼劑的藥代動(dòng)力學(xué)和皮膚刺激性的研究報(bào)告基多托控釋貼劑的藥代動(dòng)力學(xué)和皮膚刺激性的研究【作者：藥理科，臨床藥理部，漢城國立大學(xué)下屬醫(yī)院】摘要背景：該項(xiàng)研究的目的是通過與市場(chǎng)上具有相同劑量強(qiáng)度的不同配方日本MOHRUS的比較，確定新矩陣型酮洛芬透皮系統(tǒng)（基多托）的相對(duì)生物利用度和皮膚刺激性。方法：該項(xiàng)研究采用了平衡、隨機(jī)、交叉設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方法，選取了12名男性志愿者，將3 含有30mg酮洛芬的透皮貼劑和1 作為對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)用膏藥貼劑貼于患處24小時(shí)。用藥28小時(shí)內(nèi)連續(xù)采集血液樣本，以高精確性的液相色譜法分析酮洛芬的血漿濃度。通過臨床評(píng)分、經(jīng)皮水分流失和激光多普勒微流儀等指標(biāo)評(píng)價(jià)測(cè)試配方

2、的刺激性。結(jié)果：與對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)貼劑敷用6小時(shí)后比較，敷用新矩陣型配方（基多托）3小時(shí)后，血漿中酮洛芬水平明顯偏高。    在敷用24小時(shí)內(nèi)，矩陣型配方的酮洛芬含量水平都維持在高于30mg/毫升/貼。新矩陣型配方中的曲線下面積（AUC）和血藥峰值（Cmax）要比M的高出3倍多。通過視覺分析、蒸發(fā)測(cè)定分析和激光多普勒分析，這兩種透皮配方都沒有嚴(yán)重的皮膚刺激性。結(jié)論：上述結(jié)果表明，對(duì)前述臨床適應(yīng)癥，新研發(fā)的矩陣型酮洛芬透皮貼劑在局部敷用的療效中，表現(xiàn)出了很好的皮膚滲透性?！窘榻B】    各類非甾體消炎藥已廣泛地用于臨床治療。但所有的非

3、甾體消炎藥都經(jīng)常產(chǎn)生一些皮膚過敏和全身性副作用例如胃刺激或腎中毒，而口服的非甾體消炎藥產(chǎn)生這些不良反應(yīng)的概率幾乎沒有差別。    因此，隨著新的非甾體消炎藥的研發(fā)，人們開始日益關(guān)注可以降低非甾體消炎藥的全身性副作用和研發(fā)可以使藥物有效地進(jìn)行局部滲透的透皮設(shè)備。    透皮配方能夠達(dá)到通過皮膚持續(xù)藥物傳送，這樣可以減少局部藥物濃度的波動(dòng)變化和能夠讓局部組織，例如肌肉和關(guān)節(jié)等藥物較難到達(dá)的部位，從而達(dá)到較高的藥物濃度。    酮洛芬2-甲基-3-苯甲?；?苯乙酸是一種被廣泛用于治

4、療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他類型關(guān)節(jié)炎的消炎藥。因?yàn)橥宸业难獫{半衰期非常短，大約35小時(shí)，所以將酮洛芬用于持續(xù)透皮傳送系統(tǒng)的研發(fā)，被認(rèn)為是一種很好的備選藥物，對(duì)局部患病組織提供充分的消炎和止痛效果。    隨著透皮系統(tǒng)的研發(fā)，酮洛芬可以直接通過皮膚到達(dá)肌骨和關(guān)節(jié)組織。通過皮膚不斷傳送藥物，治療性藥物在病痛組織部位的濃度變化較小，從而達(dá)到較好的消炎和止痛效果。另外這一直接傳送途徑可以將全身性副作用減到最小。    因?yàn)檫@些原因，凝膠型的酮洛芬藥膏首次上市以后，許多研究報(bào)告提出了這些問題，如控制應(yīng)用部位和皮膚用藥量有諸多困

5、難。這些困難可能導(dǎo)致藥物濃度在組織中的大幅波動(dòng)。為了提高凝膠型藥膏的不足之處，研發(fā)了一種透皮酮洛芬貼劑MOHRUS，并廣泛得到了日本患者的歡迎。最近太平洋中心實(shí)驗(yàn)室在韓國研發(fā)成功了一種新矩陣型酮洛芬透皮劑基多托。在該研究報(bào)告中，研究者通過和MOHRUS從生物利用度和皮膚刺激性方面的比較，對(duì)基多托的臨床應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)價(jià)?！痉椒ā恳弧⑼钙ね宸?#160;   使用新矩陣型透皮貼劑基多托（韓國太平洋藥業(yè)株式會(huì)社）。    每 貼70平方厘米含30mg酮洛芬。體外滲透皮膚率是1020微克/平方厘米/小時(shí)。為了比較，我們對(duì)粘合型的透皮

6、系統(tǒng)MOHRUS（Hisamitsu制藥公司，日本）也進(jìn)行測(cè)試。含有相同量酮洛芬的貼 是140平方厘米，體外滲透率是24微克/平方厘米/小時(shí)。將醫(yī)用貼劑作為對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)以評(píng)價(jià)這兩種貼劑的皮膚刺激性。二、研究主體和研究設(shè)計(jì)   12位男性志愿者（年齡：24±1.5歲，體重64.6±10.5公斤）參與了此次研究。   在進(jìn)行研究前，對(duì)每位試驗(yàn)對(duì)象的血液、尿液和心電圖的臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試都進(jìn)行了評(píng)價(jià)，并保證肝、腎和心臟的正常功能。對(duì)透皮貼劑有過敏史、皮膚疾病或在試驗(yàn)前3天服用過非甾體消炎藥或任何其他藥物的試驗(yàn)對(duì)象均被排除在該項(xiàng)研

7、究外。    對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行詳細(xì)的病例評(píng)價(jià)、身體檢查、試驗(yàn)測(cè)試和心電圖檢查，均證明是健康的。在此試驗(yàn)開始前3天不允許有任何藥物治療。對(duì)所有受試者進(jìn)行了關(guān)于敷用透皮貼劑和進(jìn)行研究過程中可能產(chǎn)生的不良影響的說明，并簽署了書面的同意書。該項(xiàng)研究按照隨機(jī)、交叉的原則設(shè)計(jì)：按拉丁方陣試驗(yàn)對(duì)象被分成兩組。6名受試者在脊干上部的皮膚貼上3 基多托和1 醫(yī)療用的膏藥；另外6位對(duì)象敷用3 MOHRUS和1 醫(yī)療用的膏藥。除去貼 3天后做交叉試驗(yàn)。用粘性醫(yī)療用膠帶把透皮貼劑固定在皮膚上。用藥前24小時(shí)、用藥后15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、9小時(shí)

8、、12小時(shí)、14小時(shí)和24小時(shí)分別采取血清樣本。貼劑在24小時(shí)后被除去，然后分別在撕下貼劑后15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)采取血液樣本。    由插入前臂靜脈中的留置導(dǎo)管采取靜脈血（7毫升），以離心法（1000克，10分鐘）將血漿分離到肝素化的試管里。分析前，所有待試驗(yàn)樣本都被保存在-70的環(huán)境中。 三、局部刺激性和副作用的評(píng)價(jià)   分別在用透皮貼劑前、用貼劑后1小時(shí)、4小時(shí)、9小時(shí)、12小時(shí)、14小時(shí)和24小時(shí)對(duì)受試者的血壓和脈搏進(jìn)行了測(cè)定。指導(dǎo)受試者密切注意任何不適癥狀或副作用等異常感覺，并自行記錄

9、上述副作用的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。    用Draize改良計(jì)分法來評(píng)價(jià)用藥前、撕下貼劑1小時(shí)和6小時(shí)后的皮膚刺激性。用EPI型Servomed蒸發(fā)測(cè)定儀(EPI,ServoMed.,Stockhlm,瑞典)來測(cè)量經(jīng)皮水分流失(TEWL)。為了將經(jīng)皮水分流失評(píng)價(jià)中的環(huán)境影響因素降到最低，將蒸發(fā)測(cè)定儀放在室溫（2025）和相對(duì)濕度為3060%的環(huán)境中運(yùn)作。擋住直射光，并控制職員在房間里的穿行。     用激光多普勒微流儀測(cè)定用藥皮膚區(qū)域的表面血液流。將其探針/探測(cè)器被放置在皮膚上1分鐘，假定的毫伏被記錄為增益10。四、血漿

10、酮洛芬濃度的測(cè)定    用高效液相色譜儀（HPLC）測(cè)定酮洛芬的血漿濃度。簡(jiǎn)單來說，0.5毫升血漿樣本和0.5毫升、1毫升的磷酸混合可以萃取出7毫升的乙醚。    蒸發(fā)干燥有機(jī)相，將殘留物重新溶解在100微升高效液相色譜儀的流動(dòng)相中。然后將溶液注射到色譜柱中，檢測(cè)到UV吸收率為256納米。用反相C18-色譜柱（Novapak）和由乙腈和磷酸(鹽)緩沖液（pH7.5）以1585（體積/體積）的比例組成的流動(dòng)相進(jìn)行色譜分析法。流率為1.0毫升/分鐘，保留時(shí)間為10分鐘。酮洛芬的最低檢測(cè)限為2納克/毫升。五、藥代動(dòng)力學(xué)和

11、統(tǒng)計(jì)分析由于血漿中檢測(cè)酮洛芬的敏感度不高（2納克），因此給每位對(duì)象敷用3 透皮貼劑。假設(shè)在此測(cè)試濃度范圍內(nèi)藥代動(dòng)力呈線性關(guān)系，我們將觀測(cè)到的酮洛芬血漿濃度除以3即得到每 貼劑應(yīng)用的血漿濃度。用線性/對(duì)數(shù)線性梯形法則計(jì)算從時(shí)間零點(diǎn)到最后觀測(cè)濃度時(shí)間點(diǎn)的區(qū)域。為了測(cè)定從最后觀測(cè)濃度時(shí)間點(diǎn)到無限區(qū)域，我們將此濃度除以終端斜率（Cp/）?；嗤泻蚆OHRUS的相對(duì)局部生物利用度由以下等式計(jì)算:血藥濃度-時(shí)間曲線下面積test      在以上等式中，下標(biāo)test和ref分別代表基多托 和MOHRUS。測(cè)得的相對(duì)經(jīng)皮水分流失(克/平方米/小時(shí))和激光多普

12、勒微流儀的變化值用于評(píng)價(jià)基多托的相對(duì)皮膚刺激性和比較MOHRUS和醫(yī)療用膏藥的值。圖1.敷用1 酮洛芬貼劑后，血漿酮洛芬濃度的時(shí)間進(jìn)程（平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差）：24小時(shí)后撕去貼劑。表 敷用酮洛芬貼劑24小時(shí)后藥代動(dòng)力特性 （平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差）參數(shù)基多托MOHRUS血藥峰濃度（納克毫升）42.5 ± 2.815.4 ± 2.6血藥濃度-時(shí)間曲線下面積0-24（納克×小時(shí)毫升）701.8 ± 56.1215.2 ± 32.2血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（納克×小時(shí)毫升）838.8 ± 65.3279.6 ±

13、 39.1血藥濃度-時(shí)間曲線下面積比率* (K/M)3.43 ± 0.44*基多托和MOHRUS比較的相對(duì)生物利用度【結(jié)果】    圖1，顯示了使用透皮貼劑后血漿酮洛芬濃度的時(shí)間進(jìn)程。敷用基多托和MOHRUS后，檢測(cè)到血漿中酮洛芬之前有1小時(shí)的延遲。酮洛芬在血漿中的濃度然后隨時(shí)間呈穩(wěn)定上升趨勢(shì)。試驗(yàn)和對(duì)照貼劑撕下24小時(shí)后的藥物濃度急劇下降。對(duì)MOHRUS來說，敷用3小時(shí)后達(dá)到最大血漿濃度（Cmax: 10.02納克/毫升）并維持14個(gè)小時(shí)。對(duì)基多托來說，敷用3小時(shí)后血漿濃度可超過30納克/毫升，并且該濃度甚至在24小時(shí)后仍然維持。在撕下貼劑后

14、血漿分布圖呈相對(duì)緩慢下降趨勢(shì)，這也許是因?yàn)橥宸业奶匦允沟媒琴|(zhì)層有一定的貯存能力。    表1，總結(jié)了皮膚通過兩種透皮貼劑對(duì)酮洛芬吸收的藥代動(dòng)力學(xué)?；嗤械难幏鍧舛龋–max）是MOHRUS的2.76倍?；嗤械南鄬?duì)生物有效率和MOHRUS相比是3.43±0.44。Draize 改良計(jì)分法被用于評(píng)定敷用后1小時(shí)的皮膚刺激。基多托 和MOHRUS透皮貼劑的試驗(yàn)中都沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚刺激，例如紅斑等。    圖2 ，顯示了基多托， 醫(yī)療用貼劑和MOHRUS在敷用前、撕下1小時(shí)后和6小后時(shí)的經(jīng)皮水分流失變化。

15、和醫(yī)療用貼劑相比，基多托 和MOHRUS的血液流的變化并沒有明顯差異。    圖3，顯示了基多托， 醫(yī)療用貼劑和MOHRUS在敷用前，撕下后1小時(shí)和6小時(shí)的激光多普勒微流儀值的變化。與醫(yī)療用貼劑相比，基多托和MOHRUS的血液流變化沒有明顯統(tǒng)計(jì)差異?！居懻摗?#160;    我們將新矩陣型酮洛芬透皮貼劑，基多托，的皮膚刺激性和藥代動(dòng)力與MOHRUS的做了比較。MOHRUS是由日本政府批準(zhǔn)，并確認(rèn)在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎上有60%的臨床有效率。    根據(jù)我們的研究，對(duì)基多托而言，

16、酮洛芬血漿濃度的穩(wěn)定可以維持長達(dá)24小時(shí)。兩種貼劑開始的吸收率幾乎相同，盡管基多托貼劑的面積比MOHRUS要小50%，但基多托經(jīng)皮吸收的酮洛芬總量卻是MOHRUS的3倍?；嗤械木植可锢枚扰c靜脈注射MOHRUS相比是4.2%。    在研究消炎效應(yīng)與血漿濃度的關(guān)系時(shí)，對(duì)滑液中藥物濃度的時(shí)間進(jìn)程的理解是非常重要。直到現(xiàn)在，仍然沒有一個(gè)結(jié)論性的研究可以測(cè)定用藥后酮洛芬在關(guān)節(jié)炎病痛部位（例如骨膜或滑液）的濃度。Foster和他的同事們報(bào)告稱，酮洛芬在骨膜或滑液中的濃度并沒有很大的不同。    根據(jù)他們的研究，我們可以

17、認(rèn)為在持續(xù)敷用酮洛芬透皮貼劑后，滑液中和骨膜中的濃度將會(huì)分別保持在80納克/毫升和1微克/毫升。    我們希望以上提到的滑液和骨膜中的濃度能對(duì)環(huán)氧化酶的活化提供足夠的抑制效用，并從而產(chǎn)生消炎和止痛的效果?？诜粍┩忻蓝。ǚ派湫酝凰匕胨テ诖蠹s6小時(shí)）24小時(shí)后， 我們?nèi)钥捎^測(cè)到組織中對(duì)前列腺素的合成有著的強(qiáng)烈的抑制作用。    Sugamoto 和他的同事們也觀測(cè)到敷用MOHRUS后，在膝關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中有抑制前列腺素E2的升高的現(xiàn)象。    因?yàn)樾戮仃囆唾N劑基多托的血漿

18、濃度比MOHRUS高出3倍，我們可以認(rèn)為基多托會(huì)產(chǎn)生足夠的藥物濃度來抑制病痛組織部位的炎癥過程。綜上所述，新矩陣型貼劑基多托在關(guān)節(jié)和連接組織病變（例如關(guān)節(jié)炎）的治療中，將成為一種有前途的透皮貼劑，用以減輕痛苦和伴隨口服、肌肉和靜脈注射的嚴(yán)重全身性副作用。關(guān)于這種新透皮貼劑用于關(guān)節(jié)炎患者的進(jìn)一步臨床效率的研究應(yīng)在不久的將來繼續(xù)。參考文獻(xiàn)1、Rainsford K. Side-effects of anti-inflammatory/analgesic drugs : Epidemiology and gastrointestinal tract. TIPS 1984; 156-159 ( Apr

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