濕法制粒工序參數(shù)的應(yīng)用進(jìn)展_王弘

1、Chinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中國(guó)新藥雜志 2007年第16卷第5期濕法制粒工序參數(shù)的應(yīng)用進(jìn)展王弘，郭代紅，劉皈陽(yáng)(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京100853)摘要介紹國(guó)外最新的濕法制粒工藝和制藥設(shè)備 ，包括濕法制粒機(jī)的種類、濕法制粒的原則，分析各濕法制 粒工序參數(shù)對(duì)顆粒形成的影響 。當(dāng)今應(yīng)用高速攪拌制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒最多 ，應(yīng)用工藝分析技術(shù)和制粒的統(tǒng)計(jì)工 具是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。關(guān)鍵詞濕法制粒；工序參數(shù)；高速攪拌；流化床；工藝分析技術(shù)中圖分類號(hào)R943 4;TQ460 6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)1003 - 3734( 2007

2、) 05 - 0361 - 05D evelopm ent of process param eters of wet-granu lationWANG Hong, GUO Dai-hong, LIU Gui-yang(D e)artm ei t ofPhar macy, Ch in a PLA GeieralHos pital, Beijing 100853, Ch ina)Abstract Th is paper summarizes the status and trendsof advaneed processesand equipments of wet-gra nu latio n

3、, ncludi ng he type of wet-gra nu lat in g equpme nts the basic eleme ntsofwe-gra nu lati on and process param eters m pactng lhe quality of wet-granulation A high-shearm ixer is mostly used for he wet-granulation App lied ProcessAna yticalTechno logy ( PAT) and statistical tools of granulation are

4、deminating the kingdom ofw et-granulationKey words wet-gra nu lation; process param eters; high-shear; fluid - bed m ixer; process a nayti- cal tech no logyChinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中國(guó)新藥雜志 2007年第16卷第5期濕法制粒是將粉體與液體黏合制粒，使之成為具備制劑要求的成品或?yàn)橄乱徊綉?yīng)用做準(zhǔn)備的半成 品。其目的是增加密度、使粉體易于控制，增加流動(dòng) 性1、可壓性、穩(wěn)定性2

5、,無(wú)結(jié)塊、無(wú)泡沫，增加可濕 性易于分散2等。工序參數(shù)指黏合劑用量、濃縮時(shí)間、外圍末端速 度、黏合劑溫度、灌注 噴霧的比例、不同干燥 研磨 方法、攪拌槳應(yīng)用情況、批間殘留熱和物質(zhì)、載藥量等制粒過(guò)程中涉及的影響指標(biāo)。目前，采用計(jì)算機(jī)技術(shù)控制流化床工藝,如模糊邏輯、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)軟 件35均可在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上建立模型。此外，模擬顆粒粒徑數(shù)量平衡的工程技術(shù)也方興未艾，該技術(shù)既可用于流化床也可用于高速制粒機(jī)6。現(xiàn)對(duì) 國(guó)外最新的濕法制粒工藝和制藥設(shè)備作一概述 ，供 國(guó)內(nèi)同行參考。濕法制粒機(jī)的種類過(guò)去人們用混合機(jī)進(jìn)行制粒，而后廣泛采用低 速攪拌制粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)以及流化床制粒機(jī)<近期儀器采用轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)（

6、轉(zhuǎn)子處理器）、離心制粒 機(jī)（旋轉(zhuǎn)盤(pán)處理器）和泡沫制粒機(jī)（處理）,轉(zhuǎn)動(dòng)制粒 機(jī)因生產(chǎn)顆粒粒徑均勻，受到工業(yè)界歡迎。5個(gè)國(guó)家3種制粒方法統(tǒng)計(jì)顯示,咼速攪拌濕法制粒的應(yīng) 用最廣，其次為流化床，擠壓法則使用最少。選擇工 藝的方式一般根據(jù)公司文化差別，基于科研人員的背景不同而選擇不同?？诜腆w藥物濕法制粒，劑量選擇應(yīng)考慮以下 方面：活性的組分性質(zhì)、流動(dòng)性、密度、粒徑大小、旋 轉(zhuǎn)工藝設(shè)計(jì)限制（填充時(shí)間短、保留時(shí)間短、填充深 度限制等）、栓、沖模、沖床限制（潤(rùn)滑劑、灰塵積累、 加熱）等。選擇儀器應(yīng) 從顆 粒的性 質(zhì)（密度、空隙率、形 狀、成形性、流動(dòng)性）、穩(wěn)定性、生產(chǎn)成本和時(shí)間及其 他特殊要求幾方面考慮。制

7、粒機(jī)的設(shè)計(jì)原則基本相 似,因設(shè)計(jì)不同而優(yōu)缺點(diǎn)不同。表1對(duì)3種制粒機(jī)進(jìn)行比較，顯示如制劑組分對(duì)顆粒密度要求高，則高 速攪拌制粒機(jī)是最優(yōu)選擇e ,其制粒時(shí)間短，一般需45m in,配合流化床約1. 5 h即可干燥，為最廣泛 應(yīng)用的制粒機(jī)。但因在高速攪拌制粒機(jī)中控制因素 較窄，則應(yīng)考慮選擇流化床或旋轉(zhuǎn)盤(pán)制粒機(jī)。時(shí)間可作為選擇儀器的一個(gè)重要參考，不同儀器和時(shí)間與制粒百分率的關(guān)系如下：高速攪拌制粒機(jī)運(yùn)行 9. 5 min,制粒百分率為26%;流化床制粒機(jī)運(yùn)行18m i n,制粒百分率為26%;流化床制粒機(jī)運(yùn)行 60 m in,制粒百分率為44%;流化床制粒機(jī)運(yùn)行56m in,制粒百分率為 56%表13種

8、制粒機(jī)的性質(zhì)比較性質(zhì)高速攪拌機(jī)流化床旋轉(zhuǎn)盤(pán)制粒機(jī)密度+形狀+粒徑分配穩(wěn)定性-成本和時(shí)間（流化床）濕法制粒的原則濕法制粒主要靠液體與離子以不同形式相互作用，填充于離子縫隙間形成整體8。主要包括4個(gè)階段，按順序分別為鐘擺式、索帶式、毛細(xì)管式和泥 漿式。不同制粒方式，終點(diǎn)時(shí)粒子以各狀態(tài)分布的 百分比不同。應(yīng)根據(jù)制劑組分的要求，選擇合適的 制粒機(jī)。加黏合劑的過(guò)程應(yīng)與干燥過(guò)程相協(xié)調(diào)，避免制粒效果降低和成本浪費(fèi)。顆粒成長(zhǎng)機(jī)制包括成核、合并、壓實(shí)和磨損4個(gè) 階段，此外，溫度對(duì)不同階段亦有不同的影響。濕法制粒的原則：考慮儀器的注意事項(xiàng)，例如高速攪拌制粒機(jī)將顆 粒推向側(cè)壁，使本在平面運(yùn)動(dòng)的顆 粒積累一定高度。又

9、如流化床顆粒機(jī),其旋轉(zhuǎn)運(yùn) 動(dòng)顯著增強(qiáng)黏合作用，形成顆粒粒徑大，因此使用 流化床時(shí)應(yīng)選擇粒徑不因旋轉(zhuǎn)作用而明顯增大的組分。要避免成條的現(xiàn)象 。水分的蒸發(fā)，顆 粒的濕度降低，導(dǎo)致顆粒表面局部黏合強(qiáng)度降低,細(xì)粉過(guò)多。液滴粒 徑和噴槍 床的距離變化的 影響。濕法制粒的基本流程圖1列舉了流化床和高速攪拌制粒機(jī)的主要制 粒流程。丘好內(nèi)均-'1.攪捋力的沖r J I；圖1流化床和高速攪拌制粒機(jī)的主要制粒流程以高速攪拌制粒過(guò)程為例，預(yù)混合階段可在低 速和沒(méi)有攪拌槳的情況下進(jìn)行 ，也可在高速和有攪 拌槳下進(jìn)行。一般需310 mi n。各階段常見(jiàn)問(wèn)題 如下：預(yù)混合階段要注意保護(hù)噴槍 ，適時(shí)可移動(dòng)噴槍位置。

10、適當(dāng)?shù)恼{(diào)整填充和密封的情況，不需要特殊凈化操作。若劑量 低,可回收 蓋子及側(cè)邊的粉 體。 加熱器、流化有多余的粉塵為常見(jiàn)問(wèn)題。灌注階段應(yīng)先低速、后高速地?cái)嚢?，?yīng)考慮頂部和底部的驅(qū) 動(dòng)、攪拌槳的位置、制粒床高度和形狀的變化以及溫 度的降低等，依規(guī)模需515min。噴霧階段注意噴 霧距離和區(qū)域改變對(duì)制粒的影響，先灌注后攪拌。 噴霧量、噴霧速率或末端速度與載藥量之間存在相 關(guān)性，載藥量占總?cè)萘康?0%75% 灌注階段常見(jiàn)問(wèn)題有 液滴的完整性、粘著于外壁（下部和底 部）。第2次灌注是在 高速攪拌下，有或沒(méi) 有攪拌 槳的切割，依規(guī)模需310min,是粒徑主要的增長(zhǎng) 階段，大約50%80%的顆粒在這段時(shí)間

11、到達(dá)目標(biāo) 范圍內(nèi)?？梢?jiàn)靠近側(cè)壁的顆粒向中心運(yùn)動(dòng)，這一過(guò)程預(yù)示接近終點(diǎn)。預(yù)混合溫度幾乎不改變，第1次灌注由于液體的加入，溫度甚至下降，而在第2次灌 注過(guò)程中溫度則會(huì)出現(xiàn)增長(zhǎng)。同樣這一階段的顆粒密度也會(huì)增長(zhǎng)，接近預(yù)期目標(biāo)而且會(huì)發(fā)生聲學(xué)的改 變。常見(jiàn)問(wèn)題有大小不均、出現(xiàn)大的分 支、優(yōu)良的顆粒在流化床干 燥過(guò)程中被破壞。濃縮過(guò)程的 高速切割和高速 攪拌消耗 時(shí)間很短，超過(guò)90%的顆 粒粒徑會(huì)到達(dá)目標(biāo)范 圍，溫度顯著增加，可在蓋子 內(nèi)側(cè)形成水蒸汽薄膜，水份可滑落成線。具體過(guò) 程見(jiàn)表2。表2高速攪拌制粒機(jī) Zanchetta 900一 L生產(chǎn)過(guò)程預(yù)混合灌輸1灌輸2濃縮5min10min5m in1 3 m

12、in低速切割低速切割高速切割高速切割無(wú)攪拌槳無(wú)攪拌槳高速攪拌槳高速攪拌槳以每噴槍1 kg mil- 1以每噴槍1 kg min - 1終點(diǎn)安培數(shù)（X3）速度噴霧（X3）速度噴霧24 26 amp制劑組分：速釋口服片劑，溶媒劑量,低溶解度的活性的制劑組分（批劑量150 kg）合理的濕法制粒工藝，顆粒一般不黏附儀器。 評(píng)價(jià)顆粒有2種非規(guī)定的方法：第1種方法是握之 成團(tuán)，輕壓即散”是近三四十年一直應(yīng)用的較經(jīng)典 的實(shí)驗(yàn)方法，但是不能提供準(zhǔn)確的信息。制粒工藝的特殊性在于最后性質(zhì)差異由最后1 %2%的粉體成粒決定。優(yōu)良的顆粒數(shù)量與藥物的溶解和釋放 速率有密切的關(guān)系。因此用第2種方法可以提供更 多信息，即將

13、顆粒放于手上，輕抖，從滑落的顆粒中 尋找優(yōu)良的顆粒。抖落全部顆粒，放開(kāi)手，觀察粘在 手套上的優(yōu)良 的顆粒所占的比 例。若黏附 的顆粒 多,之后在流化床中干燥的過(guò)程會(huì)很困難。影響高速攪拌制粒的工序參數(shù)高速攪拌制粒工藝的工序參數(shù)影響情況如下：362 4 Cli -iic Journal Electronic Publishing Hous黏合劑的用量影響結(jié)塊大小 ，延長(zhǎng)濃縮時(shí)間使能量Chinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中國(guó)新藥雜志 2007年第16卷第5期需求增加，外圍末端速度與能量成正比，黏合劑溫度 影響水合速度，灌注 噴霧的比例影響顆粒

14、均一性及 顆粒水合作用，儀器設(shè)計(jì)影響顆粒機(jī)械性，不同干燥 研磨方法使顆粒磨損情況不同,攪拌槳應(yīng)用及批間殘留熱和 物質(zhì)影 響能量 需求，載藥量亦影響 顆粒的機(jī)械性能。延長(zhǎng)濃縮時(shí)間，總體趨勢(shì)為隨 時(shí)間延長(zhǎng)顆 粒粒徑增大。因提供能量增加,故顆 粒增大。-1高速攪拌制粒機(jī)通常是指末端速度812m s的攪 拌制粒機(jī)。以高速攪拌制粒 機(jī)(N iro-F ielder PP 1)制粒為例，使用黏合劑 26%,不同制劑組分 制粒時(shí)間分別為4, 5. 5和7 m in。此外，以高 速攪拌制粒機(jī)(VeclorGMX 600)制粒,親水聚合物系 統(tǒng)為30%,黏合劑用 量24%,制粒時(shí)間則分別為3, 7,9和11 m

15、in。制劑組分、儀器類型、床動(dòng)態(tài)變 化是影響末端速度的幾個(gè)因素。例如在3種不同親水修飾釋放片劑 A,B,C處方條件下，制粒時(shí)間 則分別為 6, 4 8, 4min,末端速度分別為 400, 500,-1600 r m in 。4 1黏合劑的選擇和用量黏合劑的選擇和用量常對(duì)制粒結(jié)果有決定 性的影響9。國(guó)外應(yīng)用流化 床旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)在相同條件下對(duì)23個(gè)工業(yè)設(shè)計(jì)的處方進(jìn)行濕法制粒。結(jié)果顯示顆粒大小對(duì)黏合劑的劑 量有依賴性。通常加入黏合劑越多，顆粒越重。但 在最優(yōu)密度時(shí)，不符合這一規(guī)律。若出現(xiàn)顆粒黏附 刀片導(dǎo)致刀刃 形狀改變,刀片則失去了制粒的能力。此時(shí)加入的黏合劑的量即使增加顆粒也不會(huì)及粉體性質(zhì)之間的關(guān)

16、系,可用分離床攪拌測(cè)量?jī)x變大，甚至減小。顆粒成型機(jī) 制和黏合劑的用量 測(cè)定10。4 2高度攪拌混合機(jī)可進(jìn)行大規(guī)模濕法制粒以羥丙基纖維素為黏合劑，乳糖、玉米淀粉和微晶纖維 素為主要成分組成粉體，混合后以純水制粒。開(kāi)發(fā) 新內(nèi)壓測(cè)量系統(tǒng)，制粒過(guò)程中顆粒受到的壓力主要 來(lái)自切線方向，攪拌刃末端速度是顆粒增長(zhǎng)的主要 影響因素。改變操縱條件得到不同的顆粒 ，可評(píng)估 其物理性質(zhì)如強(qiáng)度、粒徑分布和可壓性，表明這些物 理性質(zhì)與末端速度有線性關(guān)系11。4 3黏合劑溫度與制粒呈正相關(guān)性黏合劑溫度越高，生成顆粒越大越快?？紤]溫度因素要注意2種情況：同種制劑組分，在不同氣溫的地區(qū)進(jìn) 行制粒，要注意保持黏合劑溫度一致。例

17、如，美國(guó)室溫制粒的制劑組分，轉(zhuǎn)移到德國(guó)后氣溫較低，則需對(duì)黏合劑加 熱到與之前相同的溫度,否則制粒 可能失敗。同天生產(chǎn)的多批制劑，黏合劑溫度 要一致。4. 4調(diào)整灌注噴霧的比例 應(yīng)從比率濃縮速 度 時(shí)間、噴嘴與床距 離的變化、噴霧和泵注傾倒的劑量幾方 面考慮。以900 - L高速攪拌制粒 機(jī) (Zanchetta)為例，總量相同的前提下以3 kg比2 kg的灌注比率制粒。結(jié)果供能越多，制得顆粒越大。 選擇儀器易出現(xiàn)的問(wèn)題包括攪拌槳比床高、攪拌槳不在最佳位置即無(wú)法發(fā)揮作用、側(cè)面和垂直劑量的關(guān)系、制劑組分容量的變化、增加密度時(shí)顆粒減少 等。當(dāng)主要制劑組分溶于黏合劑時(shí)，灌注和噴霧方 法制得顆粒的百分率

18、有顯著差異。反之，若制劑組分不溶于黏合劑，則兩者差別不明顯。此2種方法 液滴的大小對(duì)制粒的均一性亦有影響。灌注易出現(xiàn)結(jié)塊的雪球效應(yīng)。避免組分對(duì)灌注方法的潛在敏感 性,主張采用流化床、專動(dòng)體、旋轉(zhuǎn)盤(pán)制粒機(jī)，或使用 多個(gè)噴嘴，且保持噴嘴到床距離恒定。4. 5儀器設(shè)計(jì)區(qū)別體現(xiàn)在內(nèi)部幾何形狀、攪拌槳的位置、噴流運(yùn)動(dòng)和刀片葉輪的設(shè)計(jì)。以普通高速攪拌制粒機(jī)為例，刀片的位置決定了儀器的固有功 能，而攪拌槳的位置對(duì)功能影響較少。一般而言，制 得相同粒徑的顆粒，刀片位于儀器底部需要水或能 量較少，而側(cè)邊攪拌槳比垂直攪拌槳效率更高。此外,研究表明管壁材料也可影響粒徑分布12。例 如，美國(guó)Gral與VeclorGM

19、X型制造設(shè)備的 攪拌刃 片為頂 驅(qū)動(dòng)式，攪拌槳為垂直的位置；TK Fie lder (GEA)、Pow rex( G latl)及Lodige型制造設(shè)備的攪拌 刃片為底部 驅(qū)動(dòng)式，攪拌槳為 側(cè)邊位置；Zanchetta 型制造設(shè)備的攪拌刃片為底部-驅(qū)動(dòng)式，攪拌槳為垂 直位置13。4. 6不同干燥方法干燥方法對(duì)顆粒的粒徑有影響，一般以流化床干燥的顆粒，其粒徑小于以托盤(pán)干 燥的顆粒，且相差50 g左右。例如，在托盤(pán)干燥法 與流化床干燥法不同條件下，高速攪拌粒徑大小分 別為430 4與381. 7 口 ,而流化床粒徑大小分別為 227. 4與 164 7 m。4. 7攪拌槳是否存在是否存在攪拌槳可決

20、定最后制粒的優(yōu)劣。通過(guò)比較采用攪拌槳與不采用攪拌 槳2種情況的粒徑大小，顯示有攪拌槳的切割，制得 的顆粒粒徑較小。若攪拌槳不在最優(yōu)位置或缺乏最 佳設(shè)計(jì)將導(dǎo)致低效率。以G ral設(shè)備比較攪拌槳的應(yīng)用對(duì)粒徑的影響，提示在同樣第1次灌注5份,第 2次灌注7份,濃縮3份條件下，制得的顆粒粒徑分 別為 51Q 8 與 541. 3 口。994-2014 China Academic Journal Ekctronic Publishing Hoibu. A1 rights reservedChinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中國(guó)新藥雜志 2007

21、年第16卷第5期一 364 ?19942014 China Ac&acxmc Journal Llcetronic PubhshinjC House； All rights4 8如果同一天內(nèi)多批制粒，批間殘留熱和物質(zhì)將 影響下一批制粒例如制劑組分包括2個(gè)修飾釋放制劑和1個(gè)速釋制劑，用Vector GMX高速攪拌制粒 機(jī)制粒，批間間隔1 h。特殊速釋聚合物若對(duì)殘留熱 和物質(zhì)敏感，那么將影響整個(gè)制粒。例如制劑組分 為速釋制劑，以Zanchetta高速攪拌制粒機(jī)制粒，研 究發(fā)現(xiàn)保留物質(zhì)產(chǎn)生的摩擦力使安培數(shù)升高，使制粒終點(diǎn)提前。制粒終點(diǎn)的測(cè)定制粒終點(diǎn)為不再有顆粒增長(zhǎng)的制粒階段。表3列舉了測(cè)定制

22、粒終點(diǎn)的主要方法及其優(yōu)缺點(diǎn)。其中扭矩14、安培數(shù)常用于控制制粒終點(diǎn)。應(yīng)考慮標(biāo)度可靠性和儀器老化、附加產(chǎn)品信息和原材料性質(zhì)輕微的 超重顆粒、選擇范圍不寬等 干擾。Jorgensen 等15報(bào)道認(rèn)為近紅外分光光度法(neap infrared spectioscopy N IR)較扭矩法更適合監(jiān)控制粒工藝。熱流動(dòng)是一種新技術(shù)，對(duì)不同溫度的對(duì)象間進(jìn)行熱 氣流的測(cè)量。例如金屬比木頭有更高的熱流動(dòng)”1 /2主要原理是流動(dòng)能=(K pcp)，其中K為熱的傳導(dǎo)_1_ 1_3(W m K )、P為密度(kgm )、o為熱容_1 -(J kg K )。大部分的制 劑處方在 100500。 選擇控制測(cè)定終點(diǎn)法時(shí)，

23、除非特殊要求，否則很少考 慮用溶媒或者溶媒溶媒比重法測(cè)定終點(diǎn)。應(yīng)監(jiān)控 活性的制劑組分和未加工的物質(zhì)在干燥、研磨、混合等過(guò)程的變化，終點(diǎn)顆粒的粒徑分布應(yīng)與片劑、膠囊 劑的尺寸相一致。表3測(cè)定制粒終點(diǎn)的主要方法及其優(yōu)缺點(diǎn)方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)濃縮時(shí)間低成本偶爾失敗黏合劑的量低成本經(jīng)常失敗潮濕成分相對(duì)低成本局限性扭矩技術(shù)成熟對(duì)條件敏感數(shù)字成像佝直接測(cè)量不成熟近紅外分光光度法17選擇面寬不直接聲學(xué)的聲音低成本不直接流動(dòng)能間接選擇少6 工藝 分析 技術(shù)(P rocess a nalytical tech no logy， PAT ) 18與故障測(cè)定統(tǒng)計(jì)軟件的應(yīng)用以往制粒工 藝應(yīng)用現(xiàn)代科技較少，目前現(xiàn)代 科技的應(yīng)用

24、是制粒質(zhì)量的決定因素，將來(lái)更是不 可或缺，PAT的應(yīng)用和解決問(wèn)題常用統(tǒng)計(jì)工具見(jiàn) 圖2。制粒中很多工藝已延用百年 ，技術(shù)老化。未 來(lái)的制劑工藝可能向低成本、高收入、高速、持 續(xù)22、步驟簡(jiǎn)單、自動(dòng)清潔儀器發(fā)展 。質(zhì)量全程監(jiān) 控(CRIT ICAL -TO-QUALI TY，CTQ)和 PAT 參與 全 程關(guān)鍵步驟23，如連續(xù)包衣鍋、電子統(tǒng)計(jì)包衣的應(yīng) 用等。生產(chǎn)規(guī)模勿需擴(kuò)大，無(wú)瓶頸，無(wú)隨機(jī)性制 劑。使用與劑 型無(wú)關(guān)通用平臺(tái)，可實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的 劑型以及即時(shí)監(jiān)測(cè) 。圖2 PAT的應(yīng)用和解決問(wèn)題常用統(tǒng)計(jì)工具結(jié)語(yǔ)制粒工序是片劑、硬膠囊劑和顆粒劑等生產(chǎn) 的第一步，也是影響整個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量非常關(guān)鍵的一 步，它直接影

25、響產(chǎn)品的重量(裝量)差異、崩解時(shí) 限、硬度和脆碎度等，是口服固體制劑中工藝控 制 水平要求最高的 一個(gè)工序。對(duì)該 工序的全面分 析 研究顯得非常迫切，國(guó)內(nèi)的一些研究文章大多是 針對(duì)傳統(tǒng)的工藝設(shè)備，較少涉及發(fā)達(dá)國(guó)家采用的 最新制粒工藝設(shè)備。伴隨21世紀(jì)藥品生產(chǎn)與質(zhì) 量管理規(guī)范(GMP)要求，對(duì)抗流感藥、延長(zhǎng)生命的 藥品、新型緩、控釋制 劑包括醫(yī)學(xué)微創(chuàng)技術(shù)中應(yīng)用的制劑、仿生制劑等必須采取科學(xué)的全程監(jiān)控。 新的給藥系統(tǒng) 技術(shù)將開(kāi)拓新的市場(chǎng)，促進(jìn)未來(lái) 制 劑的人性化與自動(dòng)控制制劑等新一代生產(chǎn)技術(shù)與綜合控制并舉的發(fā)展局面。作者簡(jiǎn)介王弘(1968 -)，女，博士后，副研究員，主要從 事生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力

26、學(xué)研究。聯(lián)系電話:(010) 66937817, E_mail: wf_08163 com參考文獻(xiàn)1ALSARRA A，EL_ BAGORY I，BAYOM IM A. Ch itDsan and so dium su liate as excipien ts in he p reparaton of p o longed release theophylline tablets J . Drug D e/ hd Pham，2005，31 ( 4): 385- 3952BADAWY S V ICKERY R，SHAH K，etal Effectof processing and fom ula

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