第十章 免疫調(diào)節(jié)

1、第十章 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)（immunologic regulation）是指在免疫應(yīng)答過(guò)程中，免疫系統(tǒng)內(nèi)部各種免疫細(xì)胞和免疫分子通過(guò)相互促進(jìn)、相互制約而使機(jī)體對(duì)抗原刺激產(chǎn)生最適當(dāng)應(yīng)答的復(fù)雜生理過(guò)程。該過(guò)程是在遺傳基因控制和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)參與下完成的。免疫調(diào)節(jié)作用的正常發(fā)揮對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要意義。免疫功能失調(diào)或異常，將會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生自身免疫性疾病或超敏反應(yīng)、嚴(yán)重感染等有害的病理反應(yīng)。免疫調(diào)節(jié)是近年來(lái)免疫學(xué)研究中非常活躍的一個(gè)領(lǐng)域，其作用機(jī)制非常復(fù)雜，目前還在十分清楚。本章主要介紹免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。第一節(jié) 抗體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用抗體是免疫應(yīng)答的產(chǎn)物，也是體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子。它既

2、可發(fā)揮正調(diào)節(jié)作用，也可發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。一、高濃度抗體產(chǎn)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在抗原接種之前、抗原接種的同時(shí)或抗原接種24小時(shí)之后注射相應(yīng)高濃度抗體，可抑制動(dòng)物產(chǎn)生針對(duì)該抗原的物異性抗體。此項(xiàng)研究成果應(yīng)用于臨床已成功地預(yù)防了由Rh抗原引起的新生兒溶血癥。這種新生兒溶血癥是由母子間Rh血型不符引起的。將高濃度抗Rh抗體及時(shí)注入Rh-產(chǎn)婦體內(nèi)，使之與分娩時(shí)少量進(jìn)入母體內(nèi)的新生兒Rh+紅細(xì)胞結(jié)合，封閉其表Rh抗原決定簇，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與作用下，使新生兒Rh+紅細(xì)胞溶解破壞，及時(shí)從母體內(nèi)清除，從而解除Rh抗原對(duì)母體的免疫作用，避免再次妊娠時(shí)新生兒溶血癥的發(fā)生。目前認(rèn)為，抗體能與B

3、細(xì)胞表面相應(yīng)抗原受體（SmIg）況爭(zhēng)結(jié)合抗原是高濃度抗體產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)作用的主要原因（圖9-1）。高濃度抗體與少量抗原結(jié)合，可將B細(xì)胞表面相應(yīng)抗原決定簇（表位，epitope）全面封閉，從而陰斷抗原與B細(xì)胞表面相應(yīng)抗原受體的結(jié)合，使B細(xì)胞不被激活而處于靜止?fàn)顟B(tài)。鑒于高濃度抗體F（ab）2片段也能抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生相應(yīng)抗體，認(rèn)為抗體的這種反饋調(diào)節(jié)作用主要與抗體的濃度和抗體原的親和性有關(guān)，而與抗體的Fc段無(wú)關(guān)。圖101 高濃度抗體或抗體F（ab）2，片段封閉抗原對(duì)B細(xì)胞活化的抑制作用二、低濃度IgG抗體介導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用研究表明，低濃度IgG抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合形成的小分子免疫復(fù)合物對(duì)抗體生成具有抑制作

4、用。這種抑制作用是由于B細(xì)胞表面抗原受體（SmIg）與同一B細(xì)胞表面IgGFc受體（FcR）經(jīng)上述免疫復(fù)合物介導(dǎo)發(fā)生交聯(lián)而產(chǎn)生。如圖9-2所示，小分子免疫復(fù)合物可通過(guò)其多價(jià)抗原表位與B細(xì)胞表面相應(yīng)抗原受體（SmIg）特異性結(jié)合，同時(shí)又可通過(guò)其IgG抗體的Fc段與同一B細(xì)胞表面IgGFc受體（FcR）結(jié)合，而使B細(xì)胞SmIg與FcR發(fā)生交聯(lián)。這種交聯(lián)作用可刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抑制信號(hào)，使之不被活化即處于抑制狀態(tài)。但I(xiàn)L-2能夠解除上述抑制信號(hào)對(duì)B細(xì)胞的抑制作用。圖102 低濃度IgG與相應(yīng)抗原結(jié)合形成的小分子免疫復(fù)合物對(duì)B細(xì)胞活化的反饋抑制示意三、高濃度抗獨(dú)特型抗體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用獨(dú)特型（idioty

5、pe,Id）是存在于抗體分子可變區(qū)和T、B細(xì)胞表面抗原受體可變區(qū)的抗原決定簇?？贵w獨(dú)特型具有免疫原性，可被體內(nèi)具有相應(yīng)抗原受體的淋巴細(xì)胞克隆識(shí)別而產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體。實(shí)驗(yàn)表明，高濃度抗獨(dú)特型抗體對(duì)抗體生成具有反饋抑制作用。首先用抗原A免疫小鼠，使之產(chǎn)生A抗體，然后用該種抗體免疫同系小鼠，獲得抗A獨(dú)特型抗體。正式實(shí)驗(yàn)如圖10-3所示，將同系小鼠分為兩組：第一組為實(shí)驗(yàn)組，該組小鼠在出生后第16周被動(dòng)輸注大劑量抗A獨(dú)特型抗體；第二組為對(duì)照組，為沒(méi)有被動(dòng)輸注抗A獨(dú)特型抗體的小鼠。兩組小鼠在第17周分別免疫注射抗原A，1周后檢測(cè)小鼠對(duì)抗原A的免疫應(yīng)答情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：第一組（實(shí)驗(yàn)組）小鼠對(duì)抗原A的免疫應(yīng)答能

6、力低下，A抗體產(chǎn)量不高；第二組（對(duì)照組）小鼠與之不同，A抗體產(chǎn)量顯著高于實(shí)驗(yàn)組小鼠。這表明高濃度抗A獨(dú)特型抗體對(duì)抗原A的抗體應(yīng)答具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。圖103 抗獨(dú)特型抗體反饋抑制抗體生成實(shí)驗(yàn)示意圖104 高濃度抗獨(dú)特型抗體對(duì)抗體生成的反饋抑制作用機(jī)制示意其作用機(jī)制可能與高濃度抗A獨(dú)特型抗體A抗原特異性B細(xì)胞表面抗原受體的封閉作用有關(guān)。如前所述，B細(xì)胞表面抗原受體（SmIg）與其分泌的抗體（Ig）具有相同的V區(qū)肽鏈，兩者抗原結(jié)合特性和獨(dú)特完全相同。因此，抗A獨(dú)特型抗體不僅能與A抗體V區(qū)獨(dú)特異性結(jié)合，而且能與產(chǎn)生A抗體B細(xì)胞表面抗原受體V區(qū)獨(dú)特型特異性結(jié)合。當(dāng)抗A獨(dú)特型抗體濃度過(guò)高時(shí)，即可通過(guò)對(duì)相

7、應(yīng)B細(xì)胞表面抗原受體（SmIg）的全面封閉，阻斷抗原A對(duì)該種B細(xì)胞的刺激作用，從而影響A抗體的產(chǎn)生。（圖10-4）第二節(jié) 獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用Jerne（1974）根據(jù)現(xiàn)代免疫學(xué)對(duì)抗體分子和淋巴細(xì)胞表面抗原受體分子獨(dú)特型的認(rèn)識(shí)提出了免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)（immune network thyory）。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為體內(nèi)有四組淋巴細(xì)胞以抗原受體獨(dú)特型為中心構(gòu)成免疫網(wǎng)絡(luò)（圖10-5）。圖105 免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)示意第一組細(xì)胞是抗原反應(yīng)細(xì)胞（antigen reactive cell,ARC）。該組細(xì)胞可通過(guò)表面抗原受體結(jié)合于外來(lái)抗原表位而增生、分化并產(chǎn)生相應(yīng)抗體分子，同時(shí)又可通過(guò)抗原受體V區(qū)獨(dú)特型與具有相應(yīng)識(shí)別受體

8、的淋巴細(xì)胞發(fā)生作用，構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)。該組細(xì)胞即為抗E反應(yīng)組細(xì)胞。第二組細(xì)胞是獨(dú)特型反應(yīng)細(xì)胞（idiotype reactive cell）。該組細(xì)胞具有能夠識(shí)別ARC表面抗原受體V區(qū)獨(dú)特型的受體，通過(guò)該種受體與相應(yīng)ARC表面抗原受體V區(qū)獨(dú)特型的結(jié)合而對(duì)ARC產(chǎn)生抑制作用，故又稱(chēng)為ARC抑制淋巴細(xì)胞。該組細(xì)胞即為抗獨(dú)特型組細(xì)胞。第三組細(xì)胞是能夠增強(qiáng)ARC反應(yīng)的細(xì)胞，又稱(chēng)ARC激發(fā)淋巴細(xì)胞。該組細(xì)胞表面抗原受體V區(qū)獨(dú)特型與外來(lái)抗原（表位）相同，能被相應(yīng)ARC識(shí)別而激活。Jerne稱(chēng)此組淋巴細(xì)胞為內(nèi)部影像（internal image）細(xì)胞。第四組細(xì)胞是一組抗原受體與ARC不同，但有部分獨(dú)特型卻與之相同的

9、淋巴細(xì)胞。此細(xì)胞能激活第二組細(xì)胞（獨(dú)特型反應(yīng)細(xì)胞）從而間接抑制ARC的活性。該組細(xì)胞稱(chēng)為非特異平行組（unspecific paraller set）細(xì)胞。同樣，后三組淋巴細(xì)胞又可通過(guò)各自的獨(dú)特型與另外三組細(xì)胞構(gòu)成自己的網(wǎng)絡(luò)。如此不斷擴(kuò)展，可在體內(nèi)形成一個(gè)龐大的獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)體系。該反應(yīng)體系對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控，最終可使接受外來(lái)抗原刺激而增生的淋巴細(xì)胞克隆受到抑制，從而使體內(nèi)免疫應(yīng)答達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。第三節(jié) 免疫細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)作用一、抑制性T細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)作用抑制性T細(xì)胞（suppressor T cell,Ts）被抗原激活后，可對(duì)相應(yīng)抗原引起的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答產(chǎn)生抑制作用。Ts細(xì)

10、胞（CD+，CD11+）根據(jù)功能分為三個(gè)亞群，分別稱(chēng)為誘導(dǎo)性Ts（T suppressor induction,Tsi）、特異性Ts（T suppressor transduction,Tsi）和效應(yīng)性Ts（T suppressor effect,Tse）細(xì)胞?？乖饔煤螅@三種Ts細(xì)胞可依次激活。每一Ts亞群激活均伴有可溶性細(xì)胞因子的釋放，但只有效應(yīng)性Ts（Tse）細(xì)胞及其分泌的抑制性T細(xì)胞因子（T suppressor factor,TsF）才具有抑制效應(yīng)。TsF是一種相對(duì)分子質(zhì)量為11 97415 966（12 00016 000dalton）的糖蛋白，由兩條多肽鏈組成。其中一條鏈能與抗

11、原特異性結(jié)合，稱(chēng)為抗原結(jié)合鏈；另一條鏈帶有Ia抗原，稱(chēng)為MHC鏈。這兩條鏈單獨(dú)作用均無(wú)抑制活性，只有當(dāng)兩者經(jīng)二硫鏈連接，組成一個(gè)完整的TsF時(shí)才具有抑制作用。研究表明，TsF作用的靶細(xì)胞是抗原激活的TH細(xì)胞。在特異性抗原介導(dǎo)下，TsF對(duì)與具有相應(yīng)Ia抗原受體的活化TH細(xì)胞結(jié)合，使其表面抗原受體與自身MHC類(lèi)分子受體橋聯(lián)，產(chǎn)生抑制信號(hào)（圖106）。TsP與其他大多數(shù)細(xì)胞因子不同，它不但具有抗原特異性，而且受MHC限制。鑒于體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答的建立通常都需要TH細(xì)胞協(xié)助完成，所以TsF對(duì)活化TH細(xì)胞的抑制作用不僅能夠限制機(jī)體對(duì)某種抗原的體液免疫應(yīng)答，而且對(duì)相應(yīng)的細(xì)胞免疫應(yīng)答也能產(chǎn)生抑制作用。圖10

12、6 抑制性T細(xì)胞因子（TsF）對(duì)活化TH細(xì)胞的抑制作用示意二、抑制性B細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)作用抑制性B細(xì)胞（suppressor B cell,SB）是B細(xì)胞群體中的一個(gè)亞群，其表面具有IgG Fc受體，為FcRB細(xì)胞。脂多糖（LPS）成免疫復(fù)合物可激活SB細(xì)胞，使之分泌抑制性B細(xì)胞胞因子（suppressor B cell factor,SBF）。SBF可在免疫應(yīng)答早期即抗原誘導(dǎo)期產(chǎn)生非特異性抑制作用，其作用的靶細(xì)胞是FcRB細(xì)胞或前B細(xì)胞，而不是TH細(xì)胞。這表明SB細(xì)胞可通過(guò)分泌SBF對(duì)體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。三、抑制性巨噬細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)作用抑制性巨噬細(xì)胞（suppressor macrop

13、hage,SM）是巨噬細(xì)胞群體中的一個(gè)亞群。研究發(fā)現(xiàn)，用卡介苗（BCG）或LPS刺激動(dòng)物后，取其脾細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）民PHA或Con A等T細(xì)胞有絲分裂原共育，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞增生受到抑制；若將脾細(xì)胞中巨噬細(xì)胞去除，則抑制作用消失。這表明確有SM存在。目前已知，SM主要存在于存在于脾臟、淋巴結(jié)和胸腺中，經(jīng)BCG、LPS或短小棒狀桿菌等激活后，可通過(guò)分泌前列腺素E等物質(zhì)對(duì)T細(xì)胞或NK細(xì)胞產(chǎn)生非特異性抑制作用。第四節(jié) 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)主要由大腦、腦垂體和靶腺（如甲狀腺、甲狀腺、胰腺、腎上腺、睪丸、卵巢等腺器官）組成。下丘腦是生命中樞所在，也是免疫調(diào)節(jié)的重要器官。

14、下丘腦接受神經(jīng)性和化學(xué)性刺激后，可通過(guò)釋放下丘腦激素調(diào)節(jié)垂體素的生成，進(jìn)而通過(guò)垂體激素影響靶腺相應(yīng)激素的合成與分泌（表10-1）。腎上腺皮質(zhì)激素是最早發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制功能的激素，它幾乎對(duì)所有的免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等都有抑制作用。實(shí)驗(yàn)表明，各種應(yīng)激素的作用密切相關(guān)。這種由下丘腦垂體腎上腺組成的神經(jīng)內(nèi)分泌體系對(duì)機(jī)體免疫功能具有重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。除此之后，還存在非垂體腎上腺軸的免疫調(diào)節(jié)作用，如生長(zhǎng)激素和乳素對(duì)多種免疫細(xì)胞具有促分化和增強(qiáng)功能的作用，而內(nèi)源性阿片肽（包括腦啡肽、內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽）對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響則較為復(fù)雜。有報(bào)導(dǎo)報(bào)出：內(nèi)啡肽對(duì)T、B細(xì)胞具

15、有抑制作用，可抑制抗體合成和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化；而內(nèi)啡肽能增強(qiáng)Tc細(xì)胞、NK細(xì)胞和粒細(xì)胞的活性；腦啡肽可抑制抗體合成，但能促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增強(qiáng)NK細(xì)胞活性?，F(xiàn)已證明，在免疫細(xì)胞表面存在多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體，因而它們能夠接受有關(guān)激至少和神經(jīng)遞質(zhì)的刺激而發(fā)生相應(yīng)的功能變化。表101 下丘腦垂體靶腺激素神經(jīng)系統(tǒng)也可通過(guò)廣泛分布于免疫器官中的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)。超微結(jié)構(gòu)研究表明，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)末梢與免疫細(xì)胞緊密接觸，它們能夠通過(guò)釋放去甲腎上腺素和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生作用。目前已知，去甲腎上腺素與免疫細(xì)胞表面相應(yīng)受體（腎上腺2受體）結(jié)合后，可使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，從而對(duì)免疫細(xì)胞功能發(fā)揮產(chǎn)生抑制作用；乙酰膽堿與免疫細(xì)胞表面相應(yīng)受體（毒草堿受體）結(jié)合后，可使細(xì)胞內(nèi)cAMP