活性氧介導(dǎo)的JNK信號(hào)通路及其對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)_劉佳

1、ot her aut om at ed and m anualassays f or t he m easur em entof ci r cul at i ng gal ect i n 3l evel s i n hear t f ai l ur e J. Exp R ev M ol D i agn，2014，14（3）：257266.30Y I N Q S，SH I B ，D O N G L，et al .Com par at i ve st udy ofG al ect i n 3and B t ype nat r i ur et i c pept i de as bi om ar -k

2、er s f or t he di agnosi s ofhear tf ai l ur eJ.G enat r Candi -ol ，2014，11（1）：7982.31G U LLESTA D L，U ELA N D T，K JEK SH U S J，et al .G a-l ect i n 3pr edi ct s r esponse t o st at i n t her apy i n t he con-t r ol l ed r osuvast at i n m ul t i nat i onal t r i al i n hear t f ai l ur e（COR O N A）

3、J.EurH ear t ，2012，33（18）：22902296.32M A I O LI N O G ，R O SSI TTO G ，PED O N L，et al .G al ect i n3pr edi ct s l ong Ter m car di ovascul ar deat h i n hi gh r i sk pat i ent s wi t h cor onar y ar t er y di seaseJ.A r t e-r i oscl er Thr om b V asc Bi ol ，2015，35（3）：725732.33H I G U ER A S J，M A R

4、 TI N V EN TU R A J L，BLA N CO CO LI O L，et al .I m pact of pl asm a pr o B t ype nat r i -ur et i c pept i de am i no t em i and gal ect i n 3l evel s on t hepr edi ct i ve capaci t y he LI PI D cl i ni calr i sk scal e i n st abl e cor onar y di . Cl i n I nvest i g A r t er i o-scl er ，2015，27（22

5、0151204作者簡(jiǎn)介：張璐（1989），女，山西省臨汾市人，在讀碩士，活性氧介導(dǎo)的JN K 劉佳12（1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西太原030024）活性氧族R O S 的總稱。RO S 而細(xì)胞內(nèi)抗氧化物質(zhì)不斷分解R O 機(jī)體內(nèi)R O S 的產(chǎn)生和分解保持平衡，引起機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激，損傷和效應(yīng)改變。c J un 氨基末端激酶J N 白激酶M A PK家族內(nèi)一員，/蘇氨酸蛋白激酶。環(huán)境中的一些應(yīng)激因素如缺血再灌注、輻射、紫外線照射、氧化應(yīng)激等可以激活J N K ，因而J N K 又被叫做應(yīng)激激活蛋白激酶SA PK s 1。在機(jī)體細(xì)胞中，J N K 信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)其生理和病理過程，例如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分

6、化、應(yīng)激反應(yīng)以及一些人類疾病的發(fā)生和發(fā)展。而R O S 作為一種信號(hào)分子，通過多種途徑激活J N K 。1J N K 信號(hào)通路的概述M A PK 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)多見，目前已發(fā)現(xiàn)4種家族成員，分別為細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ER K 1/2、c Jun 氨基末端激酶、p 38及ER K 52，而c J un 氨基末端激酶作為M A PK 家族的主要成員之一，是1990年被發(fā)現(xiàn)的。1.1J N K 的基因編碼J N K 主要有三種基因編碼，分別為J N K 1，J N K 2，J N 10余種蛋白質(zhì)N K 1，J N K 2蛋白亞型主要在組織中表J N K 3的表達(dá)僅存在于

7、腦、心、睪丸中3。J N K 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)M A PK 信號(hào)通路是多級(jí)蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括J N K 級(jí)聯(lián)、p38M A PK 級(jí)聯(lián)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ER K。MA PK 激酶MK K K目前已發(fā)現(xiàn)20余種，14余種能啟動(dòng)M K K 4/MK K 7JN K 信號(hào)通路，表示J N K 信號(hào)通路在細(xì)胞對(duì)外界刺激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用主要在M A PK 通路上。在J N K 的級(jí)聯(lián)中，包括4種激酶A SK 1，M EK K ，M TK 1，TA K 1，它們可以激活M K K 4/MK K 7J N K 信號(hào)通路，它們的靶目標(biāo)有一些細(xì)胞因子、白介素1、表皮生長因子和腫瘤壞死因子TN F 等，可

8、誘導(dǎo)M A PK 短暫的激活。由此可得出，基因的表達(dá)、增殖、分化、細(xì)胞形態(tài)維持、細(xì)胞骨架構(gòu)建、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞惡變等多種生物學(xué)反應(yīng)與短暫的M A PK 激活有關(guān)4。2活性氧與J N K 信號(hào)通路在細(xì)胞內(nèi)，正常情況下活性氧的生成和降解處于平衡狀態(tài)，當(dāng)活性氧生成過多時(shí)就會(huì)引起氧化應(yīng)激，從而造成細(xì)胞發(fā)生增殖、分化和死亡等。氧化應(yīng)激還可以激活作為感受外界應(yīng)激信號(hào)分子的J N K 。R O S 激活J N K 信號(hào)途徑主要有以下幾種。2.1凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶A SK 1途徑本文通訊作者：李保·592·臨床醫(yī)藥實(shí)踐2016年4月第25卷第4期DOI ：10.16047/14-1300/r.

9、2016.04.046 網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-04-08 14:28:51網(wǎng)絡(luò)出版地址：在R O S 刺激活化J N K 信號(hào)通路的過程中，A SK 1起到重要的作用。ASK 1是一種M A PK K K s 激酶，可以通過磷酸化M K K 4和M K K 7而激活J N K 信號(hào)通路的上游M A K K K ，這一過程可被R O S 等多種信號(hào)所激活5。正常生理狀態(tài)下，硫氧還蛋白分子Tr x 、谷氧還蛋白分子G r x 和1433等能夠抑制A SK 1的活性。在活性氧刺激情況下，Tr x 分子間形成二硫鍵使A SK 1間通過N 端和C 端卷曲螺旋而寡聚體化，進(jìn)而使結(jié)合的Tr x 與A SK

10、 1解離6。有研究表明，在R O S 的刺激下，A SK 1分子羧基末端的G r x 也會(huì)形成二硫鍵，進(jìn)而與A SK 1解離，激活A(yù) SK 17。Gol dm an 等8的研究表明，活性氧過氧化氫可以磷酸化A SK 1與1433的結(jié)合位點(diǎn)，促使兩者解離而激活A(yù) SK 1。2.2酪氨酸激酶Sr c 途徑在組織細(xì)胞中存在較多的酪氨酸激酶，Scr可以調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、與人類一些腫瘤疾病的發(fā)生有關(guān)等。Yos hi z um i等9研究證明，在R O S 刺激下，的缺失會(huì)抑制J N K Scr 途徑是活性氧刺激活化J N K 2.3谷胱甘肽S 轉(zhuǎn)移酶G ST 活性氧介導(dǎo)J N K 就是G ST 途徑。

11、Thevenin 10J N K 羧ST 相結(jié)合，促使J N K 化氫刺激時(shí)，兩者會(huì)分離，進(jìn)而激活J N K 。2.4混合譜系激酶3M LK 3途徑M LK 3是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的一種，同M A PK K K s 有同樣的功能，可以激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，而這些激酶位于M A PK 通路上，以此來參與下游的信號(hào)通路激活。有研究發(fā)現(xiàn)，人類前列腺癌細(xì)胞PC3所引起的細(xì)胞凋亡是通過R O S J N K 途徑發(fā)生的，而且M LK 3可以直接激活M K K 4/MK K 7，進(jìn)而激活J N K 11。2.5R I P 與TR A F2復(fù)合體途徑R I P 是受體相互作用蛋白，TR A F2是

12、腫瘤壞死受體相關(guān)因子，兩者的復(fù)合體途徑是R O S 激活J N K 的另一途徑。Shen等12在其研究中發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞內(nèi)R I P 和TR A F2可以結(jié)合成一個(gè)復(fù)合體，活性氧刺激該復(fù)合體，促使其直接活化J N K ，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。2.6抑制絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶M K Ps 途徑M K Ps 可以使J N K 去磷酸化，從而抑制J N K 的激活。活性氧可以通過抑制J N K 活化的因子來使J N K 活化。有研究表明，活性氧是通過氧化M K Ps 的分子鍵時(shí)期變化，使M K Ps 的活性被抑制，進(jìn)而被降解，M K PS 作用于J N K 的抑活效應(yīng)消失，促使J N K持續(xù)活化13。3R

13、 O S 介導(dǎo)的J N K 在機(jī)體細(xì)胞中，R J N K 信號(hào)通路是一究表明，R O S N K 同時(shí)14會(huì)對(duì)細(xì)胞不同的影來說，高濃度的R O S 而低濃度的活性氧會(huì)促J N K 參與呢？有F 的誘導(dǎo)下，J N K 會(huì)被短暫激活，TN F 產(chǎn)生大量的活性進(jìn)而使J N 導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。有研究J N K 有多重作用包括抗凋亡和促N 被持續(xù)激活時(shí)會(huì)造成促凋亡15。4在細(xì)胞內(nèi)，R O S 通過多種途徑來激活J N K ，從而發(fā)揮重要作用?；钚匝蹩梢灾苯蛹せ頙 N K 信號(hào)途徑，過氧化氫能夠使A SK 1從單體變成二聚體或寡聚體，進(jìn)而刺激J N K 信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。細(xì)胞內(nèi)存在一些對(duì)J N K

14、有抑制作用的物質(zhì)磷酸酯酶、硫氧還蛋白等，R O S 可刺激這些物質(zhì)，進(jìn)而影響J N K 。被活性氧激活的J N K 信號(hào)途徑有促、抗凋亡作用，所以我們可把J N K 信號(hào)途徑作為靶點(diǎn)，為治療細(xì)胞凋亡引起的疾病提供新思路和方法。參考文獻(xiàn)：1D A V I S R J. Si gnal t r ansduct i on by t he JN K gr oup ofM A P ki nasesJ.Cel l ，2000，103（2）：239252. 2JI R R ，G ER EA U R W ，M A LCA N G I O M ，et al . M A P ki nase and pai nJ.

15、Br ai n R es R ev，2009，60（1）：135148.3W ESTO N C R ，D A V I S R J.The JN K si gnal t r ansduc-t i on pat hwayJ.Cur r O pi n Cel l Bi ol ，2007，19（2）：142149. 4N A K N O H ，N A K A JI M A A ，SA K O N KO M A ZA W A S，et al .R eat i ve oxygen speci es m edi at e cr osst al k bet ween N F kappaBand JN K J.

16、Cel l D eat h D i f f er ，2006，13（5）：730737.5R A Y P D ，H U A N G B W ，TSU J I Y.R eact i ve oxygen s pe-ci es （R O S ）hom eos t as i s and r edox r edul at i on i n cel l ul ar s i gnal i ngJ.Cel l Si gnal ，2012，24（5）：981990. 6A D LER V ，Y I N Z，TEW K D.R ol e of r edox pot ent i al·692·P

17、r oceedi ng of Cl i ni cal M edi ci ne，A pr .2016，V ol25N o.4and r eact i ve oxygen speci es i n st r ess si gnal i ng J.O n-cogene，1999，18（45）：61046111.7SO N G J J，LEEY J.D i f f er ent i alr ol e ofgl ut ar edoxi n andt hi or edoxi n i n m et abol i c oxi dat i ve st r ess i nduced act i -vat i on

18、 ofapopt osi s si gnalr egul at i ng ki nase 1J.Bi o-chem J，2003，373（Pt3）：845853.8G O LD M A N E H ，CH EN L，F(xiàn)U H A.A ct i vat i on ofapop-t osi s si gnal regul at i ng ki nase 1by r eact i ve oxygenspeci es t hr ough dephosphor yl at i on at ser i ne 967and 1433di ssoci at i onJ.J Bi ol Chem ，2004，2

19、79（11）：1044210449.9Y O SH I ZU M I M ，A BE J，H A EN D ELER J，et al .Sr c andCas m edi at e JN K act i vat i on but not ER K 1/2and p38ki nases by r eact i ve oxygen speci esJ. J Bi ol Chem ，2000，275（16）：1170611712.10TH EV EN I N A F，ZO N Y C L，BA H N SO N B J，et al .G ST pi m odul at es JN K act i v

20、i t y t hr ough a di r ect i nt er ac-t i on wi t h JN K subst r at e，A TF2J.Pr ot ei n Sci ，2011，20（5）：834848.11H O N G H Y ，K I M B C.M i xed l i neage ki nase 3connect sr eact i ve oxygen speci es t o c Jun N H 2t er m i nal ki -nase induced m i t ochondr i al apopt osi s i n geni pi n t r eat ed

21、 PC3hum an pr ost at e cancer cel l sJ.Bi ochem Bi ophys R es Com m un，2007，362（2）：307312. 12SH EN H M ，LI N Y ，CH O K SI S，et al .Essent i al r ol es of r ecept or int er act i ng pr ot ei n and TR A F2i n oxi dat i ve st r ess i nduced cel l deat .M ol Cel l Bi ol ，2004，24（13）：59145922. 13M A R TI

22、 N D A LE J L，H O K N J.Cel l ul ar r esponse t o oxi dat i ve st r si sui ci de and sur vi val J.J Cel l 1115. 14V EN TU R A J J，A ，et al . JN K pot i at es TN i m s i ncr eas-i ng t oduct i on of cyt c oxygen speci es D ev，2004，18（2915. 15M A ZA W A A ，I CH I J O r es s r es pons i ve pr ot ei n es r edox r egul os i s s i gnal i ngJ.A n-t i oxi d R Si gnal （34）：472481.收稿日期：20151209本文編輯：張榮梅作者簡(jiǎn)介：劉佳（1988），女，山西省長治市人，