二甲雙胍研究進展

1、二甲雙胍的臨床二甲雙胍的臨床應(yīng)用進展應(yīng)用進展1 1、二甲雙胍的研發(fā)史二甲雙胍的研發(fā)史2 2、二甲雙胍的藥學特性二甲雙胍的藥學特性3 3、二甲雙胍的臨床應(yīng)用進展二甲雙胍的臨床應(yīng)用進展主要內(nèi)容：主要內(nèi)容：二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)及歷史二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)及歷史1、中世紀，山羊豆，又稱法國紫丁香，富含胍類成分，可減少尿糖；2、1920-1950年，先后開發(fā)出先后開發(fā)了苯乙雙胍、丁雙胍及二甲雙胍；3、1957年，二甲雙胍首次應(yīng)用于臨床；4、1970s，苯乙雙胍在大多數(shù)國家退出市場,二甲雙胍因其很少發(fā)生乳酸酸 中毒而仍在臨床使用；5、1995年，二甲雙胍在美國批準上市；6、2005年，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）進一步明確

2、了二甲雙胍是2型糖尿病藥 物治療的基石；7、2006年，美國糖尿病學會（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）共同發(fā) 布新共識，指出二甲雙胍是貫穿2型糖尿病治療全程的一線用藥；8、總之，二甲雙胍是糖尿病治療中的經(jīng)典用藥之一，也是被多國指南推薦 的糖尿病治療的一線用藥，在糖尿病的治療中應(yīng)用十分普遍。1趙歡歡.二甲雙胍50年進程J.國際內(nèi)科學雜志,2008年10月第35卷第10期.適應(yīng)癥單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的T2DM，對肥胖者有減重作用，亦可緩解高胰島素血癥。用法用量0.25g-0.5g起始，po qd/bid/tid，日最大劑量一般不超過2g。禁忌癥過敏；DKA；心衰心梗；DM合并嚴

3、重并發(fā)癥；維生素B12、葉酸缺乏者；酗酒者、妊娠期；哺乳期。不良反應(yīng)低血糖（少見）；體重減輕；乳酸酸中毒；頭痛；胃腸道；減少維生素B12吸收，但貧血少見。相互作用與SU、胰島素合用，協(xié)同降糖；可加強抗凝藥作用；可加強加壓素的升壓作用；與利尿劑、糖皮質(zhì)激素、CCB、甲狀腺制劑等合用可減弱本藥效果；可減少維生素B12的吸收；與酒精合用，酒精可增強本藥對乳酸代謝的影響，易導(dǎo)致乳酸酸中毒。1中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南（第2版）M.衛(wèi)計委合理用藥專家委員會.重慶出版集團重慶出版社， 2014：950-952二甲雙胍的藥學特性（一）二甲雙胍的藥學特性（一）二甲雙胍的藥學特性（二）二甲雙胍的藥學特性（二）藥效

4、學本品可降低T2DM患者空腹及餐后血糖，使糖化血紅蛋白下降1%-2%。增加肌肉、脂肪對胰島素的敏感性；增加葡萄糖的攝取利用；抑制肝糖原異生；抑制腸壁細胞攝取葡萄糖；抑制膽固醇的生物合成及儲存，降低TC、TG水平。藥動學本品非緩釋制劑主要由小腸吸收，緩釋制劑由胃腸吸收。不與血漿蛋白結(jié)合，以原形隨尿液經(jīng)腎臟排出（腎功能不全時，可導(dǎo)致藥物蓄積）。T約1.7-4.5h，。接上表接上表1中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南（第2版）M.衛(wèi)計委合理用藥專家委員會.重慶出版集團 重慶出版社，2014：950-952降糖外益處降糖外益處肥胖：減重肥胖：減重高胰島素血癥：緩解高胰島素血癥：緩解保護心血管保護心血管降糖：降糖

5、：T2DMT2DM1、改善脂肪合成與代謝（TC、TG、LDL-C）2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶譜3、提高PCOS患者雌二醇水平，改善多毛，誘導(dǎo)排卵4、可能降低T2DM患者腫瘤的發(fā)生風險最基礎(chǔ)的藥物作用已明確的藥物作用 二甲雙胍的臨床應(yīng)用進展二甲雙胍的臨床應(yīng)用進展減少減少小腸小腸內(nèi)內(nèi)葡萄糖的吸收葡萄糖的吸收二甲雙胍二甲雙胍改善改善ISIS，提高，提高細胞細胞對血糖的應(yīng)答對血糖的應(yīng)答減少減少ATPATP合成合成激活激活A(yù)MPKAMPK減少脂肪合成減少脂肪合成減輕減輕IRIR升高升高GLP-1GLP-1的水平的水平 抑制肝臟糖異生抑制肝臟糖異生 降低降低FPGFPG提高肌肉、脂肪提高肌肉、脂肪

6、對葡萄糖對葡萄糖的利用降低的利用降低PPGPPG二甲雙胍在降糖方面的作用機理二甲雙胍在降糖方面的作用機理1母義明,紀立農(nóng)等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識J.中國糖尿病雜志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.二甲雙胍在保護心血管方面的作用機理二甲雙胍在保護心血管方面的作用機理 包括英國前瞻性糖尿病研究（包括英國前瞻性糖尿病研究（UKPDSUKPDS） 、中國中國 SPREAD SPREAD研究研究等在內(nèi)的等在內(nèi)的研究都表明，二甲雙胍可帶來心血管獲益。研究都表明，二甲雙胍可帶來心血管獲益。二甲雙胍是目前唯一被二甲雙胍是目前唯一

7、被20132013美美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會（國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會（AACEAACE）指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。其主要作用機理如下其主要作用機理如下; ; 1 1、二甲雙胍目前已被證實可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（、二甲雙胍目前已被證實可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（NAFLDNAFLD）和胰島素抵抗（和胰島素抵抗（IRIR）（尤其是肝臟和肌肉），減輕體重、改善血脂（主要）（尤其是肝臟和肌肉），減輕體重、改善血脂（主要以以TGTG、TCTC和和LDL-CLDL-C為主），這些都是心血管疾病的危險因素。為主），這些都是心血管疾病的危險因素。2 2

8、、二甲雙胍可直接改善血管內(nèi)皮細胞，增加血流量。、二甲雙胍可直接改善血管內(nèi)皮細胞，增加血流量。1紀立農(nóng).2014年二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識解讀M.中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會.2母義明,紀立農(nóng)等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識J.中國糖尿病雜志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.二甲雙胍在改善脂質(zhì)代謝及改善二甲雙胍在改善脂質(zhì)代謝及改善NAFLDNAFLD患者的血清酶譜方面的應(yīng)用患者的血清酶譜方面的應(yīng)用1 1、改善脂質(zhì)代謝。二甲雙胍在治療、改善脂質(zhì)代謝。二甲雙胍在治療T2DMT2DM的同時，可改善患者脂質(zhì)代謝，降低的同時，可改善患者脂

9、質(zhì)代謝，降低血漿血漿TGTG、TCTC及及LDL-CLDL-C，對，對HDL-CHDL-C改變不明顯。改變不明顯。2 2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶譜。改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶譜。NAFLDNAFLD是一種與是一種與IRIR和遺傳易感密切相和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。改變生活方式以及關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。改變生活方式以及減輕體重、改善減輕體重、改善IRIR仍是仍是NAFLDNAFLD的的首選治療首選治療。當患者存在明顯的肝損害。當患者存在明顯的肝損害 ( (如血清轉(zhuǎn)氨酶大于如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3 3倍正常值上限倍正常值上限) )、肝、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況功能不全

10、或失代償期肝硬化等情況, , 可可安全使用安全使用ACEIACEI、胰島素增敏劑、胰島素增敏劑( (二甲雙二甲雙胍胍、吡格列酮、羅格列酮、吡格列酮、羅格列酮 ) )以及他汀類等藥物以及他汀類等藥物, , 以降低血壓和防治糖脂代謝紊以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動脈硬化。亂及動脈硬化。1母義明,紀立農(nóng)等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識J.中國糖尿病雜志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.2非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)J.醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.胃腸 病學和肝病學雜志,2010年6月第19卷第6

11、期 Chin J Gastroenterol Hepatol,Jun 2010, Vol.19 No.16.3蔡曉波,陸倫根.非酒精性脂肪性肝病診療指南解析J.中國醫(yī)學論壇報 2011年11月22日.二甲雙胍在二甲雙胍在PCOSPCOS的應(yīng)用（一）的應(yīng)用（一） 多囊卵巢綜合癥（多囊卵巢綜合癥（PCOSPCOS）：育齡婦女常見的內(nèi)分泌代謝疾病。臨床常）：育齡婦女常見的內(nèi)分泌代謝疾病。臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊樣表現(xiàn)等表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊樣表現(xiàn)等 , ,同時可伴有同時可伴有肥肥胖、胰島素抵抗、血脂異常胖、胰島素抵抗、血脂異常等代謝異常，是等代謝異常，是T

12、2DMT2DM、心腦血管病和子宮內(nèi)膜、心腦血管病和子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素。癌發(fā)病的高危因素。PCOSPCOS患者罹患患者罹患T2DMT2DM幾率較正常人群升高幾率較正常人群升高510510倍。倍。1多囊卵巢綜合征診斷（2011版）.中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準. 2楊昱,劉超.2013年美國內(nèi)分泌學會多囊卵巢綜合征診療指南解讀J.中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2014年2月第30卷第2期 Chin J Endocrinol Metab, February 2014, Vol. 30, No.2.二甲雙胍在二甲雙胍在PCOSPCOS的應(yīng)用（二）的應(yīng)用（二） IRIR是是PCOSPCOS的重要特征之一的重

13、要特征之一, , 高胰島素血癥一方面通過增加卵巢雄激素的產(chǎn)高胰島素血癥一方面通過增加卵巢雄激素的產(chǎn)生生, , 導(dǎo)致高雄激素血癥導(dǎo)致高雄激素血癥; ; 另一方面是導(dǎo)致另一方面是導(dǎo)致PCOSPCOS代謝異常改變的中心環(huán)節(jié)。代謝異常改變的中心環(huán)節(jié)。目前目前人們對二甲雙胍在人們對二甲雙胍在PCOSPCOS治療中的認識已經(jīng)大為擴展治療中的認識已經(jīng)大為擴展, ,在原有改善在原有改善IRIR和減重作用和減重作用的基礎(chǔ)上，該藥對的基礎(chǔ)上，該藥對子宮內(nèi)膜功能、高雄激素血癥、月經(jīng)周期及排卵功能均有改子宮內(nèi)膜功能、高雄激素血癥、月經(jīng)周期及排卵功能均有改善作用善作用。對于合并糖耐量異常（。對于合并糖耐量異常（IGTI

14、GT）或代謝綜合征且單純生活方式調(diào)整無效）或代謝綜合征且單純生活方式調(diào)整無效的的PCOSPCOS患者患者, ,建議加用二甲雙胍。建議加用二甲雙胍。1多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識J.中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會內(nèi)分泌學組.中華婦產(chǎn)科雜志 2008年7月第43卷第7期 Chin J Obstet Gynecol，July 2008，Vol.43，No.72輔助生殖促排卵藥物治療專家共識J.中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會.生殖與避孕.2015年4月第35卷第4期 April 2015，Vol.35, No.4.二甲雙胍在二甲雙胍在PCOSPCOS的應(yīng)用（三）的應(yīng)用（三）1 1、I Insulin resis

15、tance and compensatory hyperinsulinaemia are common nsulin resistance and compensatory hyperinsulinaemia are common features of the PCOS phenotype, the therapeutic challenge has features of the PCOS phenotype, the therapeutic challenge has been expanded to been expanded to insulin sensitising agents

16、. insulin sensitising agents. 2 2、Metformin is the most widely used insulin sensitiser drug to Metformin is the most widely used insulin sensitiser drug to treat women with insulin resistance and PCOS. treat women with insulin resistance and PCOS.3 3、The The plausible mechanisms of metformins action

17、 include the plausible mechanisms of metformins action include the amelioration of insulin sensitivityamelioration of insulin sensitivity in the liver and in the liver and direct direct effects on ovarian steroidogenesis effects on ovarian steroidogenesis4 4、M Metformin appears to etformin appears t

18、o ameliorate atherogenic markersameliorate atherogenic markers,including ,including inflammatory molecules inflammatory molecules and and AGEsAGEs.A.Ameliorating AGEg meliorating AGEg may be exerted may be exerted directly on directly on the pathways of the pathways of AGE synthesis and clearanceAGE

19、 synthesis and clearance. . 1The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology 2014. 二甲雙胍在抗腫瘤方面的應(yīng)用二甲雙胍在抗腫瘤方面的應(yīng)用 糖尿病可能是多種腫瘤如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌子宮內(nèi)膜癌等的糖尿病可能是多種腫瘤如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌子宮內(nèi)膜癌等的危險因素。近年來許多流行病學及臨床研究表明，二甲雙胍能顯著降低腫危險因素。近年來許多流行病學及臨床研究表明，二甲雙胍能顯著降低腫瘤發(fā)病風險及病死率。多項研究顯示，二甲

20、雙胍可激活腺苷酸活化蛋白激瘤發(fā)病風險及病死率。多項研究顯示，二甲雙胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶（酶（AMPKAMPK）通路，而）通路，而AMPKAMPK通路的激活除了影響代謝外，還可能抑制腫瘤的通路的激活除了影響代謝外，還可能抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。目前認為其主要作用機制有以下幾點：發(fā)生與發(fā)展。目前認為其主要作用機制有以下幾點：1 1、胰島素有促進有絲分裂作用，因此下調(diào)胰島素水平可以間接抑制腫瘤細、胰島素有促進有絲分裂作用，因此下調(diào)胰島素水平可以間接抑制腫瘤細 胞生長，二甲雙胍可降低胰島素水平；胞生長，二甲雙胍可降低胰島素水平；2 2、二甲雙胍直接作用于腫瘤細胞，、二甲雙胍直接作用于腫瘤細胞，激活

21、激活A(yù)MPKAMPK通路，可抑制腫瘤細胞增生；通路，可抑制腫瘤細胞增生；3 3、二甲雙胍明顯阻滯了腫瘤干細胞細胞周期進展，抑制腫瘤細胞生長，并、二甲雙胍明顯阻滯了腫瘤干細胞細胞周期進展，抑制腫瘤細胞生長，并 可以明顯誘導(dǎo)細胞凋亡，同時其還能抑制腫瘤干細胞標志物表達。可以明顯誘導(dǎo)細胞凋亡，同時其還能抑制腫瘤干細胞標志物表達。 1母義明,紀立農(nóng)等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識J.中國糖尿病雜志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.2郭延勛,馬士崟.二甲雙胍的抗腫瘤作用J.國際腫瘤學雜志 2015年4月第42卷第4期 J Int Oncol，April 2015，Vol.42，No.4.1趙歡歡.二甲雙胍50年進程J.國際內(nèi)科學雜志,2008年10月第35卷第10期.2中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南（第2版）M.衛(wèi)計委合理用藥專家委員會.重慶出版集團重慶出版社， 2014：950-952.3母義明,紀立農(nóng)等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識J.中國糖尿病雜志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.4紀立農(nóng).20