醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)--單基因病課件

1、第五章第五章 單基因病單基因病醫(yī)學(xué)細胞生物與遺傳學(xué)教研室醫(yī)學(xué)細胞生物與遺傳學(xué)教研室 p單基因病（單基因?。╯ingle-gene disorder）：）：某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制。某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制。p傳遞方式遵循孟德爾分離定律。傳遞方式遵循孟德爾分離定律。p分類：分類：6種種第一節(jié)第一節(jié) 系譜與系譜分析法系譜與系譜分析法一、系譜（一、系譜（pedigree）：）：二、系譜分析法二、系譜分析法(pedigree analysis)：三、三、先證者先證者(proband)：四、系譜中常見的符號：四、系譜中常見的符號：系譜中常用的符號系譜中常用的符號正常男性正常男性正

2、常女性正常女性配偶關(guān)系配偶關(guān)系近親婚配近親婚配女性患者女性患者男性患者男性患者先證者先證者X連鎖隱性攜帶者連鎖隱性攜帶者已死亡個體已死亡個體1 2 1 2 ,代表世代數(shù)代表世代數(shù) 1,2代表每一世代代表每一世代各成員的編號各成員的編號婚后未生育婚后未生育常染色體性狀常染色體性狀的雜合子的雜合子第第2節(jié)節(jié) 常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病p常染色體常染色體顯性（顯性（autosomalautosomal dominance dominance，ADAD）遺傳?。┻z傳病: :p理論上理論上AAAA、AaAa的個體均可發(fā)病，但是的個體均可發(fā)病，但是一般患者為雜合子，基因型為一般患者為雜合子，基因

3、型為AaAa。p分類：六種分類：六種一、完全顯性遺傳一、完全顯性遺傳（complete dominancecomplete dominance）p雜合子（雜合子（AaAa）的表現(xiàn)型與顯性純合子）的表現(xiàn)型與顯性純合子(AA)(AA)完全相同。完全相同。p例如：短指癥例如：短指癥: :第一個人類完全顯性遺傳的第一個人類完全顯性遺傳的例證，表現(xiàn)為指（趾）骨短小或缺如。例證，表現(xiàn)為指（趾）骨短小或缺如。p基因定位于基因定位于2q35-q362q35-q36，我國科學(xué)家，我國科學(xué)家賀林賀林已已克隆該基因?？寺≡摶颉常見的婚配方式常見的婚配方式： BbBbbbbb 因此，每次生育后代有因此，每次生育后

4、代有1/21/2的可能性患病的可能性患病一個短指癥家系一個短指癥家系（基因定位于（基因定位于2q35-q36）（一）完全顯性遺傳方式的（一）完全顯性遺傳方式的系譜特點系譜特點:p男女發(fā)病機會相等男女發(fā)病機會相等p患者的雙親之一是患者?；颊叩碾p親之一是患者。p患者的子女、患者的同胞有患者的子女、患者的同胞有1/21/2的發(fā)病機會的發(fā)病機會p連續(xù)傳遞連續(xù)傳遞p雙親無病時，子女一般不會發(fā)雙親無病時，子女一般不會發(fā)?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）病（除非發(fā)生新的基因突變）（二）常染色體完全顯性遺傳病發(fā)病風(fēng)險估計（二）常染色體完全顯性遺傳病發(fā)病風(fēng)險估計1.親代婚配類型：患者（親代婚配類型：患者（Aa）正常（正

5、常（aa） 子代類型：子代類型：1/2患者患者(Aa) 1/2正常正常 (aa )2.親代婚配類型：患者（親代婚配類型：患者（Aa）患者（患者（Aa） 子代類型：子代類型：1/4患者患者(AA) 1/2患者患者(Aa) 1/4正常（正常（aa）二、不完全顯性遺傳二、不完全顯性遺傳（incomplete dominanceincomplete dominance）1.1.雜合子（雜合子（AaAa）的表現(xiàn)型介于顯性純合子）的表現(xiàn)型介于顯性純合子（AAAA）和隱性純合子（）和隱性純合子（aaaa）之間。）之間。2.2.雜合子中雜合子中A A和和a a的作用均得到一定程度的表的作用均得到一定程度的表現(xiàn)

6、?，F(xiàn)。 例例1：人類對苯硫脲（：人類對苯硫脲（PTC）嘗味能力：）嘗味能力：TTTT：嘗味能力強：嘗味能力強 TtTt：嘗味能力較弱：嘗味能力較弱 tttt：味盲者：味盲者圖圖5-4 PTC嘗味能力系譜嘗味能力系譜例例2 2：軟骨發(fā)育不全：軟骨發(fā)育不全p臨床表現(xiàn)：短肢侏儒、大頭、前額突出、臨床表現(xiàn)：短肢侏儒、大頭、前額突出、馬鞍形鼻梁、脊柱弓形前突、臀部后突，馬鞍形鼻梁、脊柱弓形前突、臀部后突，下肢向內(nèi)側(cè)彎曲等下肢向內(nèi)側(cè)彎曲等p基因定位：基因定位：4p16.34p16.3一例軟骨發(fā)育不全系譜一例軟骨發(fā)育不全系譜 1 2 1 2 3 由于體形的原因，兩由于體形的原因，兩 個患者可能婚配個患者可能

7、婚配 AaAa AA Aa aa(夭亡夭亡) (雜合子患者雜合子患者) (正常人正常人)病情重病情重 病情輕病情輕 正常正常三、不規(guī)則顯性遺傳（三、不規(guī)則顯性遺傳（irregular dominance）p定義：定義：1.1.外顯率外顯率（penetrancepenetrance）：一定基因型的個）：一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表型的比例。體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表型的比例。圖圖4-6 一個多指癥的系譜一個多指癥的系譜 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 42.2.表現(xiàn)度表現(xiàn)度（expressivityexpressivity） p是指具有一定基因型的個體形成相應(yīng)表型的明顯是

8、指具有一定基因型的個體形成相應(yīng)表型的明顯程度。程度。 例如：例如：MarfanMarfan綜合征，綜合征，15q15-q21.315q15-q21.3 一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白蛋白(fibrillin(fibrillin) )基因可能是本病的致病基因基因可能是本病的致病基因(FBNl(FBNl) )。圖圖5-6 一個一個Marfan綜合征的系譜綜合征的系譜3. 不規(guī)則顯性的原因不規(guī)則顯性的原因:p環(huán)境因素環(huán)境因素p遺傳背景遺傳背景 主基因主基因-對表型有顯

9、著效應(yīng)的基因，即控制單對表型有顯著效應(yīng)的基因，即控制單 基因性狀形成的基因基因性狀形成的基因 修飾基因修飾基因 -某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無直接某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無直接 影響，但它可以加強或減弱與該性狀有影響，但它可以加強或減弱與該性狀有 關(guān)的主基因的作用。關(guān)的主基因的作用。四、共顯性（四、共顯性（codominance）遺傳）遺傳p定義：定義：p例如：人類例如：人類ABOABO血型中的血型中的ABAB血型，血型，MNMN血血型中的型中的MNMN血型等。血型等。pABOABO血型的基因型及表型血型的基因型及表型五、延遲顯性（五、延遲顯性（delayed dominance）遺傳）遺傳p定

10、義：定義：例例1 1：遺傳性小腦共濟失調(diào)（：遺傳性小腦共濟失調(diào)（MarieMarie型）型） 基因定位于基因定位于6p21-p256p21-p25 雜合子在雜合子在35-4035-40歲以后才逐漸發(fā)病且病歲以后才逐漸發(fā)病且病情明顯進展。情明顯進展。一個遺傳性小腦共濟失調(diào)（一個遺傳性小腦共濟失調(diào)（MarieMarie型）患者的系譜型）患者的系譜例例2 2：Huntington Huntington 舞蹈?。何璧覆。夯蚨ㄎ挥诨蚨ㄎ挥?p16.34p16.3臨床表現(xiàn)：身體不自主動作和精神衰退臨床表現(xiàn)：身體不自主動作和精神衰退發(fā)病機理：發(fā)病機理：CAGCAG三核苷酸的串聯(lián)重復(fù)序列增多，正三核苷酸的

11、串聯(lián)重復(fù)序列增多，正常人重復(fù)常人重復(fù)9-349-34次，患者重復(fù)次，患者重復(fù)37-10037-100次。次。一個Huntington Huntington 舞蹈病患者系譜舞蹈病患者系譜21236134561454130204442 2 1 54 8746六、從性顯性遺傳六、從性顯性遺傳(sex-influenced dominant sex-influenced dominant inheritance) inheritance)基因位于常染色體上基因位于常染色體上雜合子（雜合子（AaAa）在不同的性別有不同的表達程度和）在不同的性別有不同的表達程度和方式，即顯示出男女分布比例上的差異或基因表

12、方式，即顯示出男女分布比例上的差異或基因表達程度上的差異。達程度上的差異。例如：早禿和血色素沉著癥例如：早禿和血色素沉著癥第第3節(jié)節(jié) 常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病p定義定義: : p雜合子雜合子 攜帶者攜帶者（carriercarrier）。）。p常見的婚配方式：攜帶者之間婚配常見的婚配方式：攜帶者之間婚配(Aa(AaAaAa），后代有），后代有1/41/4的可能性發(fā)病，的可能性發(fā)病，患者的表型正常的同胞有患者的表型正常的同胞有2/32/3的可能性為的可能性為攜帶者。攜帶者。一、一、AR病的特點病的特點1.1.例如：白化病例如：白化?。? 1）病因：酪氨酸酶基因突變，定位于：）病因：酪

13、氨酸酶基因突變，定位于：11q14-11q14-q21q21，缺乏酪氨酸酶，使得黑色素合成發(fā)生障礙。，缺乏酪氨酸酶，使得黑色素合成發(fā)生障礙。（2 2）臨床表現(xiàn)：皮膚、毛發(fā)呈白色。眼呈灰蘭色。）臨床表現(xiàn)：皮膚、毛發(fā)呈白色。眼呈灰蘭色。畏光，眼球震顫。暴露皮膚易患皮膚癌。畏光，眼球震顫。暴露皮膚易患皮膚癌。 1 2 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2圖圖5-9 AR遺傳的典型系譜遺傳的典型系譜2. AR遺傳的遺傳的系譜特點系譜特點：p男女發(fā)病機會相等；男女發(fā)病機會相等；p系譜中往往是散發(fā)病例；系譜中往往是散發(fā)病例；p病人的雙親一般不患病，但都是攜帶者，出生患病人的雙親一般不患病，但都是攜帶者，

14、出生患者的可能性約占者的可能性約占1/41/4，患兒的表型正常的同胞中有，患兒的表型正常的同胞中有2/32/3的可能性為攜帶者；的可能性為攜帶者；p近親婚配可使發(fā)病風(fēng)險明顯增高。近親婚配可使發(fā)病風(fēng)險明顯增高。二、二、AR遺傳病分析時應(yīng)注意的問題遺傳病分析時應(yīng)注意的問題( (一一) )確認偏倚與校正：確認偏倚與校正： (1)(1)臨床上對患者同胞發(fā)病風(fēng)險的估計常比預(yù)期的臨床上對患者同胞發(fā)病風(fēng)險的估計常比預(yù)期的1/41/4高。高。p由于只出生正常后代的雜合子常常被漏檢，稱為由于只出生正常后代的雜合子常常被漏檢，稱為不完全確認。不完全確認。(2)(2)校正方法：（校正方法：（WeinbergWein

15、berg先證者法）先證者法） 具體方法見具體方法見P56P56（二）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚（二）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚1.1.親緣系數(shù)親緣系數(shù)(coefficient of relationship)(coefficient of relationship)：具有共同祖先的兩個人在某一位點上具有同一基因的概率。具有共同祖先的兩個人在某一位點上具有同一基因的概率。p一級親屬（一級親屬（1/21/2）：一個人的父母、子女、同胞。）：一個人的父母、子女、同胞。p二級親屬（二級親屬（1/41/4）：一個人的（外）祖父（母）、孫子）：一個人的（外）祖父（母）、孫子 （女）、父母的同胞和同胞的子女。（女）、父母的

16、同胞和同胞的子女。p三級親屬（三級親屬（1/81/8）：曾祖父（母）、曾孫子（女）、）：曾祖父（母）、曾孫子（女）、 堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹等。堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹等。2.2.近親結(jié)婚近親結(jié)婚(consanguineous marriage)(consanguineous marriage)：3-43-4代內(nèi)具有共代內(nèi)具有共同祖先的兩個個體之間的婚配。同祖先的兩個個體之間的婚配。3. 近親結(jié)婚提高近親結(jié)婚提高AR發(fā)病率舉例：發(fā)病率舉例：p攜帶者與表兄妹結(jié)婚：攜帶者與表兄妹結(jié)婚： 11/81/4=1/32p攜帶者與群體中無親緣關(guān)系的人婚配，假設(shè)人群攜帶者與群體中無親緣關(guān)系的人婚配，假設(shè)人群中該

17、致病基因的攜帶者概率為中該致病基因的攜帶者概率為1/100： 11/1001/4=1/400Aa 1/8Aa?Aa 1/100Aa?三、三、AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計1.1.家族中無患者時發(fā)病風(fēng)險的估計家族中無患者時發(fā)病風(fēng)險的估計 假設(shè)群體中某種遺傳病的發(fā)病率為假設(shè)群體中某種遺傳病的發(fā)病率為1010-4-4，隱性致，隱性致病基因頻率為病基因頻率為q q2 2=10=10-4-4 ，q=0.01q=0.01， 攜帶者攜帶者2pq=1/502pq=1/50 故隨機婚配子女發(fā)病概率：故隨機婚配子女發(fā)病概率： 1/501/501/501/501/4=1/100001/4=1/1000

18、0 表兄妹之間近親婚配子女發(fā)病概率：表兄妹之間近親婚配子女發(fā)病概率： 1/501/501/81/81/4=1/16001/4=1/16002.2.家族中有患者時發(fā)病風(fēng)險的估計家族中有患者時發(fā)病風(fēng)險的估計先天聾啞家族系譜先天聾啞家族系譜（1 1）假設(shè)該病群體）假設(shè)該病群體發(fā)病率是發(fā)病率是1/10000,1/10000,問問5 5 和和66婚后生育婚后生育患兒的概率是多少？患兒的概率是多少？（2 2） 55與群體中與群體中無親緣關(guān)系的人婚配無親緣關(guān)系的人婚配生育患兒的概率是多生育患兒的概率是多少？少？ 3. 需要說明的是，越罕見的隱性遺傳病，近親婚需要說明的是，越罕見的隱性遺傳病，近親婚配配相對危

19、險率相對危險率越高。越高。例如：假設(shè)某種例如：假設(shè)某種AR遺傳病發(fā)病率為遺傳病發(fā)病率為10-6， 隨機婚配子代發(fā)病概率：隨機婚配子代發(fā)病概率： 1/5001/5001/4=1/1000,000 表兄妹婚配子代發(fā)病概率：表兄妹婚配子代發(fā)病概率： 1/5001/81/4=1/16,000 近親婚配比隨機婚配發(fā)病風(fēng)險高了近親婚配比隨機婚配發(fā)病風(fēng)險高了62.5倍。倍。（當(dāng)發(fā)病率為（當(dāng)發(fā)病率為1010-4-4時，近親婚配比隨機婚配發(fā)病風(fēng)時，近親婚配比隨機婚配發(fā)病風(fēng)險高了險高了6.25倍倍）第第4 4節(jié)節(jié) 性連鎖遺傳病性連鎖遺傳病1.1.定義：控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體定義：控制某些性狀或疾病的

20、基因位于性染色體(X(X或或Y Y染色體染色體) )上，這些性狀或疾病的傳遞常與性上，這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關(guān)。別有關(guān)。2.2.包括包括X X連鎖顯性遺傳病連鎖顯性遺傳病X X連鎖隱性遺傳病和連鎖隱性遺傳病和Y Y連連鎖遺傳病。鎖遺傳病。一、一、X-連鎖顯性（連鎖顯性（X-linked dominant， XD）遺傳病）遺傳病p定義定義: :p半合子（半合子（hemizygotehemizygote）：）：p交叉遺傳（交叉遺傳（crisscriss-cross inheritance-cross inheritance）: : 以上兩個特點決定了以上兩個特點決定了X X連鎖遺傳病在男女

21、發(fā)連鎖遺傳病在男女發(fā)病率和遺傳上與常染色體的不同特點。病率和遺傳上與常染色體的不同特點。XD不同的婚配方式：不同的婚配方式：p女性患者多為雜合子。女性患者多為雜合子。pX XR RX Xr rX Xr rY Y女兒和兒子各有女兒和兒子各有1/21/2為患者。為患者。pX Xr rX Xr rX XR RY Y 女兒女兒均患病均患病， 兒子兒子均均正常正常。XD系譜：系譜：1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 912一例抗維生素一例抗維生素D佝僂病系譜佝僂病系譜XD系譜特點系譜特點：p人群中女性患者多于男性，女性病情較輕。人群中女性患者多于男性，女性病情較輕。p患者的雙

22、親之一是患者。患者的雙親之一是患者。p男性患者的女兒都是患者，兒子都正常。男性患者的女兒都是患者，兒子都正常。p女性患者的子女患病率均為女性患者的子女患病率均為1/21/2p連續(xù)傳遞連續(xù)傳遞二、二、X-連鎖隱性（連鎖隱性（X-linked recessive，XR）遺傳?。┻z傳病紅綠色盲（紅綠色盲（XRXR）常見的婚配類型和子代類型：）常見的婚配類型和子代類型：pX XB BX XB BX Xb bY Y后代表型均正常，但女兒均為攜帶者后代表型均正常，但女兒均為攜帶者pX XB BX Xb bX XB BY Y 女兒表型均正常，女兒表型均正常，1/21/2為攜帶者為攜帶者 兒子兒子1/21/2

23、正常，正常，1/21/2紅綠紅綠色盲色盲pX XB BX Xb bX Xb bY Y女兒女兒1/21/2為攜帶者為攜帶者， 1/21/2為為紅綠色盲紅綠色盲 兒子兒子1/21/2正常，正常，1/21/2紅綠紅綠色盲色盲（一）（一）XR系譜特點系譜特點：p男性發(fā)病的可能性大大高于女性，系譜中往往只男性發(fā)病的可能性大大高于女性，系譜中往往只有男性患者。有男性患者。p雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不發(fā)病；兒雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不發(fā)?。粌鹤尤绻l(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者。的可能性為攜帶者。p男性患者的兄弟、外祖父、

24、舅父、姨表兄弟、外男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者（即女性攜帶、男性甥、外孫等也有可能是患者（即女性攜帶、男性患病的交叉遺傳現(xiàn)象）?；疾〉慕徊孢z傳現(xiàn)象）。p女性患者的父親一定是患者，表型正常的母親是女性患者的父親一定是患者，表型正常的母親是攜帶者。攜帶者。 血友病血友病 A（hemophilia A）p由于凝血因子由于凝血因子缺乏造成的出血性疾病缺乏造成的出血性疾病p基因定位：基因定位：Xq28Xq28p男性發(fā)病率：男性發(fā)病率：1/100001/100001/50001/5000p大約大約1/31/3的患者為新的突變產(chǎn)生的患者為新的突變產(chǎn)生血友病關(guān)節(jié)改變血友病

25、關(guān)節(jié)改變血友病血友病A系譜系譜五、五、Y-連鎖遺傳病連鎖遺傳病（Y-linked 遺傳?。┻z傳病）pY Y連鎖連鎖遺傳特點遺傳特點：全男性遺傳：全男性遺傳p外耳道多毛癥：是一種只在男性個體間縱外耳道多毛癥：是一種只在男性個體間縱向傳遞的向傳遞的Y Y連鎖遺傳性狀。連鎖遺傳性狀。Y連鎖遺傳連鎖遺傳-多毛耳性狀只在男性表現(xiàn)多毛耳性狀只在男性表現(xiàn)多毛耳多毛耳第第6節(jié)節(jié) 影響單基因遺傳病分析的幾個問題影響單基因遺傳病分析的幾個問題一、一、基因的多效性基因的多效性（pleiotropy） 一個基因可以決定或影響多個性狀。一個基因可以決定或影響多個性狀。原理涉及基因的初始效應(yīng)和次級效應(yīng)。原理涉及基因的初始

26、效應(yīng)和次級效應(yīng)。 如：半乳糖血癥如：半乳糖血癥半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶尿苷轉(zhuǎn)移酶半乳糖代謝途徑及發(fā)病機制半乳糖代謝途徑及發(fā)病機制缺乏導(dǎo)缺乏導(dǎo)致致型型缺乏導(dǎo)缺乏導(dǎo)致致型型半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸半乳糖激酶半乳糖激酶半乳糖醇半乳糖醇醛糖還原酶醛糖還原酶2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖在中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成腦苷酯在中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成腦苷酯p型半乳糖血癥是半乳糖型半乳糖血癥是半乳糖-1-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏（基因定位于酶缺乏（基因定位于9q13)9q13)：（1 1）血中半乳糖含量升高，使血中葡萄糖釋）血中半乳糖含量升高，使血中葡萄糖釋放減少，造成放減少，造成低血糖低

27、血糖；（2 2）半乳糖在醛糖還原酶的作用下生成半乳）半乳糖在醛糖還原酶的作用下生成半乳糖醇，后者改變晶體滲透壓，使水分進入，糖醇，后者改變晶體滲透壓，使水分進入，形成形成白內(nèi)障白內(nèi)障；（3 3）半乳糖）半乳糖-1-1-磷酸在腦、肝、腎等處累積磷酸在腦、肝、腎等處累積引起引起智力低下、肝硬化智力低下、肝硬化等。等。二、二、遺傳異質(zhì)性遺傳異質(zhì)性（genetic heterogeneitygenetic heterogeneity） p一個性狀可以由多個不同的基因控制。一個性狀可以由多個不同的基因控制。 例如：例如：1. 1. 半乳糖血癥：半乳糖血癥：型：型：半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏

28、磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏 （9q139q13）型：半乳糖激酶缺乏（型：半乳糖激酶缺乏（17q21-q25 17q21-q25 ） 2. 2. 先天性聾啞先天性聾啞p先天性聾啞有先天性聾啞有ADAD、ARAR、XRXR等遺傳方式，大等遺傳方式，大多是多是ARAR。屬于。屬于ARAR遺傳的先天聾啞分遺傳的先天聾啞分型和型和型，其中型，其中型有型有3535個基因座，個基因座，型有型有6 6個個基因座。每個基因座位的純合都會造成先基因座。每個基因座位的純合都會造成先天聾啞的發(fā)生。天聾啞的發(fā)生。 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6一例先天性聾啞人婚姻后

29、代的發(fā)病情況一例先天性聾啞人婚姻后代的發(fā)病情況以以AR遺傳為例：遺傳為例：三、三、遺傳早現(xiàn)遺傳早現(xiàn)（genetic anticipation）p定義定義: :某些遺傳病在世代傳遞的過程中出現(xiàn)某些遺傳病在世代傳遞的過程中出現(xiàn)發(fā)病年齡逐漸提前和病情逐代加重的現(xiàn)象。發(fā)病年齡逐漸提前和病情逐代加重的現(xiàn)象。p如肌強直性營養(yǎng)不良、如肌強直性營養(yǎng)不良、 HuntingtonHuntington舞蹈病、舞蹈病、脊髓小腦共濟失調(diào)等。脊髓小腦共濟失調(diào)等。p多數(shù)病因為不穩(wěn)定三核苷酸重復(fù)次數(shù)增多。多數(shù)病因為不穩(wěn)定三核苷酸重復(fù)次數(shù)增多。Huntington 舞蹈病系譜舞蹈病系譜（基因位于（基因位于4p16 ）21236

30、134561454130204442 2 1 54 8746四、限性遺傳與從性遺傳四、限性遺傳與從性遺傳限性遺傳限性遺傳（sex-limited inheritancesex-limited inheritance）: :基因位于基因位于常常染色體上染色體上在一種性別中表達，在另一種性別中完全不表達在一種性別中表達，在另一種性別中完全不表達 如女性子宮陰道積水癥，男性尿道下裂、前列腺如女性子宮陰道積水癥，男性尿道下裂、前列腺癌等。癌等。五、表觀遺傳學(xué)五、表觀遺傳學(xué)(epigenetics)p定義：指在基因的定義：指在基因的DNADNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能

31、發(fā)生了可逆的、可遺傳的變化，并最終基因功能發(fā)生了可逆的、可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。導(dǎo)致了表型的變化。p主要形式：主要形式：DNADNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印記、甲基化、組蛋白修飾、基因組印記、 RNARNA干擾、基因沉默等干擾、基因沉默等p特點：（特點：（1 1）可遺傳，但是不符合孟德爾遺傳規(guī)律）可遺傳，但是不符合孟德爾遺傳規(guī)律 （2 2）可逆性的基因表達調(diào)節(jié)）可逆性的基因表達調(diào)節(jié) （3 3）沒有）沒有DNADNA序列的變化序列的變化 表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)(epigenetics)第第7節(jié)節(jié) 單基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險估計單基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險估計（P226）一、一、親代基因型確定時

32、后代的發(fā)病風(fēng)險估計親代基因型確定時后代的發(fā)病風(fēng)險估計pAD遺傳?。哼z傳?。?雙親之一患有雙親之一患有AD病，子女的發(fā)病風(fēng)險：病，子女的發(fā)病風(fēng)險： Aaaa：完全外顯：完全外顯：1/2 不完全外顯：不完全外顯：1/2外顯率外顯率pAR遺傳病：遺傳?。簆XR遺傳病：遺傳?。簆XD遺傳?。哼z傳病：二、親代的基因型可以做概率估計時后代的發(fā)病風(fēng)二、親代的基因型可以做概率估計時后代的發(fā)病風(fēng)險估計險估計p例例1: 血友病血友病 A（XR）家系：）家系：1的發(fā)病風(fēng)險：的發(fā)病風(fēng)險：1/21/2=1/4例例2: 一例白化?。ㄒ焕谆。ˋR）家系）家系:？ 1 211534123422/31/41/4=1/24？

33、 1 211534123421/21/81/4=1/64三、用三、用Bayes法計算發(fā)病風(fēng)險法計算發(fā)病風(fēng)險p適用條件：對某個個體基因型只能根據(jù)孟德爾定適用條件：對某個個體基因型只能根據(jù)孟德爾定律做概率推定，同時有：律做概率推定，同時有：已出生正常子女?dāng)?shù)、實已出生正常子女?dāng)?shù)、實驗室數(shù)據(jù)、個體發(fā)病年齡、疾病的外顯率驗室數(shù)據(jù)、個體發(fā)病年齡、疾病的外顯率等。等。p計算時要做四種概率的推算。計算時要做四種概率的推算。p概率概率: : 指某一隨機事件發(fā)生的可能性：指某一隨機事件發(fā)生的可能性：0-10-1之間。之間。1. 1. 前概率（前概率（prior probabilityprior probabili

34、ty）p根據(jù)孟德爾分離定律推算某成員具有某基因型的根據(jù)孟德爾分離定律推算某成員具有某基因型的概率。例如：概率。例如：ADAD病患者子女為雜合子病患者子女為雜合子AaAa患者的概患者的概率為率為1/21/2，即前概率。，即前概率。 2. 2. 條件概率（條件概率（conditional probabilityconditional probability）p在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實際情況的概率。例如：在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實際情況的概率。例如：ADAD病患者與正常人婚配生出一個正常子女的概率病患者與正常人婚配生出一個正常子女的概率為為1/21/2，生出兩個正常子女的概率為，生出兩個正常子女的概率為

35、（1/21/2）2 2 =1/4=1/4 這就是條件概率。這就是條件概率。3.聯(lián)合概率（聯(lián)合概率（joint probability）p將某一情況的前概率和條件概率相乘，乘積為聯(lián)將某一情況的前概率和條件概率相乘，乘積為聯(lián)合概率。即某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果兩合概率。即某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果兩者同時出現(xiàn)的概率（前概率與條件概率乘積）。者同時出現(xiàn)的概率（前概率與條件概率乘積）。4.后概率（后概率（posterior probability）p即聯(lián)合概率的相對概率，考慮了實際情況的條件即聯(lián)合概率的相對概率，考慮了實際情況的條件概率后計算出的最終概率。概率后計算出的最終概率。AD遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計 一例一例HuntingtonHuntington舞蹈病系譜舞蹈病系譜HuntingtonHuntington舞蹈舞蹈病雜合子患者在病雜合子患者在4040歲時外顯率為歲時外顯率為70%70%，2020歲時為歲時為10%10%計算系譜中計算系譜中1的的發(fā)病概率。發(fā)病概率。1 21 21 20歲 40歲 1為為Aa 1為為aa 前概率