金糖寧膠囊臨床使用手冊(cè)

1、金糖寧膠囊臨床使用手冊(cè)金糖寧膠囊是由漳州片仔癀藥業(yè)股份有限公司獨(dú)家生產(chǎn)，第一個(gè)作用機(jī)理明確的中藥降糖藥。我司于1996年開(kāi)始與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所合作，按國(guó)家三類新中藥制劑（現(xiàn)屬中藥新藥注冊(cè)分類6）開(kāi)發(fā)的新藥。該藥方源于本草綱目，由蠶砂、甘草等組成，具有化濁祛濕，活血定痛的功效，經(jīng)藥理臨床研究表明：金糖寧膠囊治療型糖尿病的作用機(jī)理是抑制葡萄苷酶（與拜唐蘋機(jī)理一樣），而且兼具有降低血脂、保護(hù)血管、副作用小和安全性高等特點(diǎn)，是目前國(guó)內(nèi)能與治療糖尿病的主流西藥相媲美的中成藥。本項(xiàng)目于2007年獲得“福建省科技重大專項(xiàng)專題項(xiàng)目”資助、2008年1月獲得“國(guó)家火炬計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目”資助。本項(xiàng)目擁有獨(dú)自的

2、知識(shí)產(chǎn)權(quán)，已申請(qǐng)了2項(xiàng)國(guó)家專利，其中一項(xiàng)已獲得專利（專利號(hào)：ZL99109111.6），另一項(xiàng)已獲得申請(qǐng)?zhí)枺ㄉ暾?qǐng)?zhí)枺?00810057130.3）。為了便于金糖寧膠囊的臨床使用，現(xiàn)將該藥的藥理臨床資料，編寫成冊(cè)，以便于您在臨床使用中參考。金糖寧膠囊的藥理研究1、對(duì)正常小鼠蔗糖負(fù)荷后血糖升高的影響： 表1.對(duì)正常小鼠蔗糖負(fù)荷后血糖峰值、峰值時(shí)間和曲線面積的影響（mean ± SD，n=10） 組 別 血糖峰值 ( mmol/L ) 峰值時(shí)間 ( min. ) AUC( mmol/L .hr ) 對(duì)照組 9.0 ± 1.6 30 12.9 ± 2.8 金糖寧膠囊 0.

3、45 7.6 ± 0.6 60 12.2 ± 1.9 金糖寧膠囊 0.9 6.8 ± 1.9 * 60 10.6 ± 3.0 金糖寧膠囊 1.8 5.4± 1.3 * 60 9.2 ± 2.2 * 拜唐蘋 5.0± 1.6 * 120 9.2 ± 2.7 * AUC為血糖曲線下面積；與對(duì)照組比較* P<0.05,* P<0.01, * p<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg 實(shí)驗(yàn)表明，金糖寧膠囊能減少正常小鼠口服蔗糖后的血糖曲線下面積，使血糖峰值明顯下降并后移，與拜唐蘋的作用基本一致，且呈一定量

4、效關(guān)系。2、對(duì)正常小鼠淀粉負(fù)荷后血糖升高的影響：表2. 對(duì)正常小鼠淀粉負(fù)荷后血糖峰值、峰值時(shí)間和曲線面積的影響（mean ± SD，n=10） 組 別 血糖峰值 ( mmol/L ) 峰值時(shí)間 ( min. ) AUC( mmol/L .hr ) 對(duì)照組 9.4 ± 2.1 30 12.0 ± 2.6 金糖寧膠囊 0.45 6.8 ±1.4 * 60 10.6 ± 1.6 金糖寧膠囊 0.9 6.2 ± 0.6 * 60 10.3 ± 1.6 金糖寧膠囊 1.8 4.4 ±0.4 * 120 8.3 ±

5、1.4 * 拜唐蘋 4.2 ±0.5 * 30 8.1 ± 1.1 * AUC為血糖曲線下面積；與對(duì)照組比較 * P<0.01, * p<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg 結(jié)果說(shuō)明，金糖寧膠囊能使正常小鼠口服淀粉負(fù)荷后血糖峰值明顯降低并后移，使血糖曲線下面積明顯減少，呈一定量效關(guān)系。3、對(duì)正常小鼠葡萄糖負(fù)荷后血糖升高的影響：表3. 對(duì)正常小鼠葡萄糖負(fù)荷后血糖峰值、峰值時(shí)間和曲線下面積的影響（mean ± SD，n=10） 組 別 血糖峰值 ( mmol/L ) 峰值時(shí)間 ( min. ) AUC(mmol/L .hr) 對(duì)照組 10.2 ±

6、; 1.9 30 14.6 ± 2.1 金糖寧膠囊 0.45 9.7 ± 1.3 30 14.2 ± 1.8 金糖寧膠囊 1.8 9.4 ± 1.9 30 14.8 ± 1.7 拜唐蘋 10.7 ± 2.4 30 15.1 ± 2.6 AUC為血糖曲線下面積；金糖寧膠囊劑量為g/kg結(jié)果表明，金糖寧膠囊和拜唐蘋類似，對(duì)正常小鼠口服葡萄糖負(fù)荷后的血糖升高無(wú)明顯影響。說(shuō)明該藥物不直接影響葡萄糖自腸道的吸收。4、對(duì)四氧嘧啶高血糖小鼠蔗糖負(fù)荷后血糖升高的影響：表4. 對(duì)四氧嘧啶高血糖小鼠蔗糖負(fù)荷后血糖峰值、峰值時(shí)間和曲線下面積的影響

7、（mean ±SD，n=10） 組 別 血糖峰值 ( mmol/L ) 峰值時(shí)間 ( min. ) AUC( mmol/L.hr) 對(duì)照組 22.6 ± 1.7 30 39.0 ± 4.2 金糖寧膠囊 0.6 19.3 ± 2.7 * 60 34.2 ± 4.8 * 金糖寧膠囊 1.2 17.1±1.3 * 60 30.8± 2.8 * 金糖寧膠囊 1.8 14.8±1.8 * 60 28.2± 4.8 * 拜唐蘋 17.3±2.6 * 60 30.7± 4.3 *AUC為血糖曲線下面

8、積；與對(duì)照組比較 * P<0.05,* P<0.01, * p<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg實(shí)驗(yàn)表明，不同劑量的金糖寧膠囊，可明顯減少四氧嘧啶高血糖小鼠口服蔗糖負(fù)荷后血糖的升高，明顯減少血糖曲線下面積，使血糖峰值后移，其作用與拜唐蘋類似。5、對(duì)四氧嘧啶高血糖小鼠淀粉負(fù)荷后血糖升高的影響： 表5. 對(duì)四氧嘧啶高血糖小鼠淀粉負(fù)荷后血糖峰值、峰值時(shí)間和曲線下面積的影響（mean ± SD，n=10） 組 別 血糖峰值( mmol/L ) 峰值時(shí)間 ( min. ) AUC(mmol/L.hr ) 對(duì)照組 24.4 ± 1.3 30 40.6 ±

9、 4.4 金糖寧膠囊 0.6 23.0 ± 2.9 60 36.6 ± 5.9 金糖寧膠囊 1.2 21.3 ± 3.1 * 60 35.9 ± 4.6 * 金糖寧膠囊 1.8 19.3±2.2 * 60 32.9±3.9 * 拜唐蘋 17.0±2.9 * 60 31.3±5.9 *AUC為血糖曲線下面積；與對(duì)照組比較 * P<0.05,* P<0.01, * p<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg結(jié)果說(shuō)明，不同劑量的金糖寧膠囊，能抑制四氧嘧啶高血糖小鼠口服淀粉負(fù)荷后血糖的升高，減少血糖曲線下面

10、積，使血糖峰值后移。6、對(duì)四氧嘧啶高血糖大鼠尿糖的影響:正常大鼠尿中未測(cè)出葡萄糖，金糖寧膠囊能明顯降低四氧嘧啶高血糖大鼠的尿糖含量，并呈一定量效關(guān)系。 7、金糖寧膠囊對(duì)四氧嘧啶高血糖大鼠血糖、果糖胺的影響（表6）：果糖胺是血漿蛋白質(zhì)（以白蛋白為主）與葡萄糖分子在非酶糖化過(guò)程中經(jīng)過(guò)分子重排形成的醛酮縮合物。由于白蛋白濃度在體內(nèi)的穩(wěn)定性，故血清果糖胺水平亦比較穩(wěn)定。它反映12周內(nèi)的血糖水平，測(cè)定方法參考文獻(xiàn)(1)。表6. 金糖寧膠囊對(duì)四氧嘧啶高血糖大鼠血糖、果糖胺的影響（mean ± SD , n=10） 組 別 血 糖( mmol/L ) 未 禁 食 禁 食 果 糖 胺 ( mmol/

11、L ) 正常大鼠5.4 ± 0.2 3.4 ± 0.5 1.60 ± 0.12 高血糖大鼠25.9 ± 3.616.5 ± 2.1 2.64 ± 0.16金糖寧膠囊 0.6 19.1±3.4 *10.4±3.5 * 2.20 ± 0.24 *金糖寧膠囊 1.2 10.9±4.4 * 8.3 ± 3.7 * 2.00 ± 0.16 * 與高血糖大鼠組比較 * P<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg結(jié)果說(shuō)明，不同劑量的金糖寧膠囊，能抑制四氧嘧啶高血糖大鼠的血糖和果糖胺的升

12、高程度。8、金糖寧膠囊對(duì)血脂的影響(表7)：高血糖動(dòng)物常伴有高血脂，降低血糖可使高血脂有所改善。血脂用酶方法測(cè)定, 試劑盒購(gòu)自北京中生生物工程高技術(shù)公司。 表7. 金糖寧膠囊對(duì)四氧嘧啶高血糖大鼠血脂的影響(mean±SD,n=10） 組 別 血脂( mmol/L ) 甘油三酯 總膽固醇 正常大鼠 0.98 ± 0.21 2.54 ± 0.21 高血糖大鼠 1.83 ± 1.00 2.78 ± 0.24 金糖寧膠囊 0.6 1.70 ± 0.58 2.31 ± 0.17 * 金糖寧膠囊 1.2 1.16 ± 0.30

13、 § 2.44 ± 0.28 *與高血糖大鼠組比較， * P<0.05, § P»0.05 金糖寧膠囊；劑量為g/kg結(jié)果說(shuō)明，金糖寧膠囊高劑量組，能顯著抑制四氧嘧啶高血糖大鼠的甘油三脂和總膽固醇的升高程度。9、金糖寧膠囊對(duì)四氧嘧啶高血糖大鼠晶狀體和坐骨神經(jīng)中山梨醇含量的影響（表8）： 表8. 金糖寧膠囊對(duì)四氧嘧啶高血糖大鼠晶狀體、坐骨神經(jīng)中山梨醇含量的影響(mean ± SD, n=10）組 別山梨醇( mmol/g 組織)晶狀體 坐骨神經(jīng)正常大鼠1.35 ± 0.122.44 ± 0.23高血糖大鼠3.56

14、77; 0.789.54 ± 1.93金糖寧膠囊 0.63.47 ± 0.555.71 ± 1.02 *金糖寧膠囊 1.23.39 ± 0.824.15 ± 1.11 *與高血糖大鼠組比較 * P<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg結(jié)果說(shuō)明，不同劑量的金糖寧膠囊，能顯著抑制四氧嘧啶高血糖大鼠坐骨神經(jīng)中山梨醇升高程度，但對(duì)晶狀體中的無(wú)影響，說(shuō)明金糖寧膠囊可以改善糖尿病人的坐骨神經(jīng)并發(fā)癥。10、金糖寧膠囊對(duì)四氧嘧啶高血糖大鼠紅細(xì)胞中還原型谷光甘肽（GSH）含量的影響（表9）：自由基學(xué)說(shuō)是從分子生物學(xué)水平來(lái)解釋某些糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展

15、的重要理論之一。高血糖狀態(tài)下，紅細(xì)胞的GSH常處于較低水平，因此測(cè)定組織細(xì)胞中的GSH，可了解機(jī)體抵御自由基損害能力的強(qiáng)弱。測(cè)定方法參考文獻(xiàn)(3)。表9. 金糖寧膠囊對(duì)四氧嘧啶高血糖大鼠紅細(xì)胞GSH含量的影響(mean ± SD, n=10） 組 別 GSH ( mmol/L ) P值 正常大鼠 0.95 ± 0.16 高血糖大鼠 0.61 ± 1.16 金糖寧膠囊 0.6 1.02 ± 0.19 <0.01 金糖寧膠囊 1.2 1.322 ± 0.32 <0.01 P值為與高血糖大鼠組比較; 金糖寧膠囊劑量為g/kg結(jié)果說(shuō)明，不同

16、劑量的金糖寧膠囊，能顯著升高四氧嘧啶高血糖大鼠的紅細(xì)胞的GSH水平。上述藥理研究結(jié)果說(shuō)明，金糖寧膠囊長(zhǎng)期給藥（4周）后，能明顯改善四氧嘧啶高血糖大鼠多食多飲等一般狀況；能使血糖、血清果糖胺明顯下降；使血清膽固醇含量明顯下降，血清甘油三酯水平也有所降低；使血清NAG酶活性明顯下降，說(shuō)明對(duì)微血管并發(fā)癥有改善作用；使坐骨神經(jīng)中山梨醇含量明顯減少，提示對(duì)糖尿病的慢性神經(jīng)病變有改善作用；增加紅細(xì)胞GSH含量，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力；還可明顯降低腎重、體重指數(shù)，減少血清肌酐水平，緩解腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的糖原沉積。金糖寧膠囊治療2型糖尿病的臨床療效觀察本期臨床研究由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥品臨床研究基地負(fù)責(zé)

17、，臨床參加單位有廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥品臨床研究基地、福建省中醫(yī)藥研究院藥品臨床研究基地(福建省人民醫(yī)院、福建省第二人民醫(yī)院)、湖南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥品臨床研究基地和浙江省中醫(yī)院藥品臨床研究基地。本試驗(yàn)共有480例受試者按隨機(jī)雙盲分成治療組和對(duì)照組，其中治療組360例、對(duì)照組120例。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的合格病例450例（其中退出病例28例，治療組21例，對(duì)照組7例），治療組338例，對(duì)照組112例；剔除病例30例（治療組22例，對(duì)照組8例）?，F(xiàn)將臨床研究情況總結(jié)如下：（一）、合格受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)1、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.1西醫(yī)診斷：西醫(yī)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：（據(jù)1999年WHO專家咨詢報(bào)告）空腹血糖（F

18、PG）7.0mmolL（126mgdl）；或糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中服糖后2小時(shí)血糖（2HPG）11.1 mmolL（200mg/dl）；或隨機(jī)血糖11.1 mmolL（200mg/dl）。注：以上為靜脈血漿測(cè)值。如毛細(xì)血管全血測(cè)值，則空腹血糖6.1mmolL（110 mg/dl），其他標(biāo)準(zhǔn)相同。癥狀不典型者，臨床診斷必須經(jīng)另一天的重復(fù)試驗(yàn)所證實(shí)。糖尿病分類標(biāo)準(zhǔn)：(根據(jù)1997年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）糖尿病分類法)（1）1型糖尿?。˙細(xì)胞破壞，常引起胰島素絕對(duì)不足）（2）2型糖尿?。ㄆ洳煌潭瓤蓮娘@著的胰島素抵抗伴相對(duì)胰島素不足，到顯著的胰島素分泌不足伴胰島素抵抗）1.2中醫(yī)辨證：濕濁中阻：

19、胸脘腹脹，或食后飽滿，頭身困重，體形肥胖，四肢倦怠，大便不爽，舌淡紅，苔膩，脈緩或滑。兼血瘀證：除以上癥狀外，再有面色晦暗、肢體麻木或刺痛、唇紫舌暗或有瘀斑，脈弦或沉澀等。2、納入病例標(biāo)準(zhǔn)：2.1 符合2型糖尿病和中醫(yī)消渴病診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證屬濕濁中阻兼血瘀證之消渴病者。2.2 既往未被診斷為糖尿病者，經(jīng)導(dǎo)入期2周（由內(nèi)分泌醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)師對(duì)病人進(jìn)行飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，此期僅服用安慰劑），空腹血糖和(或)糖負(fù)荷后2h仍然符合西醫(yī)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為2型糖尿病患者。2.3 既往曾被診斷為糖尿病者，已使用磺脲類和/或雙胍類降糖藥物治療4周以上，但血糖控制不佳者。經(jīng)導(dǎo)入期2周（由內(nèi)分泌醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)師對(duì)病人進(jìn)行

20、飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，此期在原有服藥基礎(chǔ)上加安慰劑）?？崭寡呛?或)糖負(fù)荷后2h仍然符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。2.4 年齡在18歲以上或70歲以下。2.5 簽署知情同意書者。3、排除病例標(biāo)準(zhǔn)：3.1 1型糖尿病患者。3.2 需要胰島素治療或有酮癥酸中毒病史的糖尿病患者。3.3 患者在用安慰劑前血糖雖高于正常，但通過(guò)飲食控制、增加活動(dòng)量后空腹血糖7.0 mmol/L(126mg/dl)，或餐后2小時(shí)血糖11.1mmol/L(200mg/dl)。3.4 年齡在18歲以下或70歲以上患者。3.5 妊娠或哺乳期婦女及可能受孕者（育齡期婦女患者無(wú)避孕措施）。3.6 有嚴(yán)重心、肝、腎等并發(fā)癥，或合并有其它嚴(yán)重原發(fā)性

21、疾病，精神病患者。3.7 有明顯消化吸收障礙、較嚴(yán)重潰瘍病以及不全性腸梗阻等慢性腸功能紊亂者。3.8 研究者認(rèn)為不宜進(jìn)行本臨床試驗(yàn)者（須記錄并注明原因）（二）、試驗(yàn)方法與臨床實(shí)施方案1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照雙盲（雙模擬）試驗(yàn)研究方法。2、病例數(shù)及其比例的確定：本次臨床試驗(yàn)為期臨床試驗(yàn)，按照藥品注冊(cè)管理辦法的要求，中藥第6類新藥的臨床試驗(yàn)病例數(shù)的應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和期臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)組最低病例數(shù)為300例的要求。本次臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)之比為3:1，試驗(yàn)組總觀察病例數(shù)應(yīng)超過(guò)300例，對(duì)照組總觀察病例數(shù)應(yīng)超過(guò)100例。臨床前兩組情況比較如下：表1兩組患者治療前一般情況比較組 別性別男女空腹血糖(

22、±Sd)餐后2h血糖(±Sd)糖化血紅蛋白(±Sd)總膽固醇(±Sd)治療組1661729.431±2.59614.340±3.4768.347±2.0905.174±1.122對(duì)照組52609.234±2.80314.334±4.1368.445±2.3125.255±1.073檢驗(yàn)t=1.59，P=0.113t=0.014，P=0.99t=0.41，P=0.68t=0.66，P=0.51表2兩組治療前脘腹脹滿情況比較組 別例數(shù)無(wú)輕度中度重度治療組3377214510218

23、對(duì)照組1122742403秩和檢驗(yàn)u=0.114P=0.910無(wú)： 進(jìn)食后無(wú)脘腹脹滿感輕度：進(jìn)食后脘脹，尚可忍受，對(duì)工作、生活無(wú)明顯影響中度：進(jìn)食后脘脹、腹脹，對(duì)工作、生活有較大影響重度：持續(xù)脘脹、腹脹，或伴胸悶，對(duì)工作、生活有嚴(yán)重影響表3兩組治療前頭身困重情況比較組 別例數(shù)無(wú)輕度中度重度治療組3383214713227對(duì)照組1121154443秩和檢驗(yàn)u=1.184P=0.237無(wú)：無(wú)頭身困重輕度：頭身欠清爽，尚可忍受中度：頭身沉重，懶活動(dòng) 重度：頭身沉重，嗜臥表4兩組治療前倦怠乏力情況比較組 別例數(shù)正常輕度中度重度治療組3382710715945對(duì)照組1129405112秩和檢驗(yàn)u=0.8

24、24P=0.410無(wú)：無(wú)倦怠乏力輕度：不耐勞力中度：可堅(jiān)持輕體力勞動(dòng)重度：勉強(qiáng)支持日?；顒?dòng)表5兩組治療前大便不爽情況比較組 別例數(shù)正常輕度中度重度治療組3386113411429對(duì)照組1123146296秩和檢驗(yàn)u=2.522P=0.012無(wú)：大便正常輕度：大便粘滯中度：大便粘滯，排之不凈重度：大便粘滯，需連續(xù)2次排便表6兩組治療前肢體麻木情況比較組 別例數(shù)正常輕度中度重度治療組338941289917對(duì)照組1123440344秩和檢驗(yàn)u=0.407P=0.684無(wú)：四肢感覺(jué)正常輕度：肢端發(fā)麻中度：肢端發(fā)麻僅限于手足重度：膝以下或肘以下持續(xù)麻木表7兩組治療前肢體疼痛情況比較組 別例數(shù)正常輕度中

25、度重度治療組338164136380對(duì)照組1126138130秩和檢驗(yàn)u=0.894P=0.371無(wú)：四肢感覺(jué)正常輕度：肢端偶刺痛中度：肢端持續(xù)疼痛重度：肢端持續(xù)疼痛，難以入寐兩組治療前脘腹脹滿等臨床癥狀比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表8兩組治療前舌質(zhì)情況組別例數(shù)淡淡紅紅暗紅淡暗紫暗瘀斑、瘀點(diǎn)治療組33831653713052176對(duì)照組11261716482032卡方檢驗(yàn)X2=4.82P=0.567表9兩組治療前舌苔情況組別例數(shù)膩薄白薄膩白膩厚膩其它治療組3384136275066118對(duì)照組11271513132836卡方檢驗(yàn)X2=6.529P=0.258*其它：包括白、厚、白厚等表10兩組治

26、療前脈象情況組別例數(shù)弦滑滑細(xì)弱緩滑弦沉澀平緩其它*治療組3387377231028171793對(duì)照組11227224468536卡方檢驗(yàn)X2=5.540P=0.594*其它：包括平、緩、平緩滑、平弦、緩弦、緩滑弦、弦沉澀等兩組舌象、脈象比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述兩組治療前年齡、性別、病程、合并用藥、血壓、體重指數(shù)、空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白、血漿胰島素、血脂水平及脘腹脹滿等臨床癥狀、舌象、脈象等可比性檢測(cè)比較，表明影響兩組預(yù)后的主要因素具有均衡性。3、治療方法：3.1 試驗(yàn)藥品名稱、規(guī)格、來(lái)源：治療組：金糖寧膠囊，由福建省漳州片仔癀藥業(yè)股份有限公司提供，0.55g/粒，批號(hào)：03

27、0901，有效期：2年。對(duì)照組：拜唐蘋片（Glucobay 阿卡波糖片，國(guó)藥準(zhǔn)字X19990205），由拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，0.13g/片，批號(hào)：102882，有效期：2年。安慰劑：用于雙盲雙模擬的金糖寧膠囊安慰劑和拜唐蘋片安慰劑均由福建省漳州片仔癀藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：030901。安慰劑的制作均符合安慰劑的制備要求。3.2 藥品的包裝按每個(gè)受試者2周的用藥量進(jìn)行一個(gè)小包裝，每個(gè)包裝內(nèi)含有試驗(yàn)藥+安慰劑片或?qū)φ账?安慰劑膠囊。再按整個(gè)療程（4周用藥量）用藥裝入一個(gè)大包裝。小包裝、大包裝試驗(yàn)用藥（包括包裝藥盒、盒內(nèi)的藥瓶）均貼上標(biāo)簽（標(biāo)簽印上試驗(yàn)用藥的名稱“金糖寧膠囊”、規(guī)格、主要

28、藥物、功能主治、用法用量、批號(hào)、生產(chǎn)廠家、臨床試驗(yàn)批件號(hào)、編號(hào)欄），所有包裝均應(yīng)寫上盲法編碼的編號(hào)。3.3 試驗(yàn)用藥分發(fā)：將按照雙盲編碼分裝好的藥物（1480號(hào)），與裝有隨機(jī)卡片、應(yīng)急信件的信封一起分發(fā)至6家醫(yī)院，每個(gè)單位有連續(xù)編號(hào)的80份藥物。臨床研究者可于就診時(shí)、治療后2周開(kāi)處方發(fā)藥（處方上寫明藥物編號(hào)）。3.4 用藥方法：導(dǎo)入期設(shè)置：所有受試者均經(jīng)過(guò)2周的導(dǎo)入期觀察，由內(nèi)分泌醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)患者體重、工作強(qiáng)度、用藥情況，對(duì)病人進(jìn)行飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，此期僅服用安慰劑（已使用磺脲類和/或雙胍類降糖藥物治療4周以上，但血糖控制不佳者，在原有服藥基礎(chǔ)上加服安慰劑）。將安慰劑命名為金糖寧0號(hào)，用糊精

29、制成。既往未被診斷為糖尿病者，經(jīng)導(dǎo)入期2周，空腹血糖和(或)糖負(fù)荷后2h仍然符合西醫(yī)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為2型糖尿病患者；既往曾被診斷為糖尿病者，已使用磺脲類和/或雙胍類降糖藥物治療4周以上，但血糖控制不佳者；經(jīng)導(dǎo)入期2周，空腹血糖和(或)糖負(fù)荷后2h仍然符合西醫(yī)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者，方可進(jìn)入本臨床試驗(yàn)。導(dǎo)入期用藥：金糖寧0號(hào)（安慰劑片），用餐后即刻口服，每次1片（0.13g），每日3次。共2周。試驗(yàn)期用藥：治療組：金糖寧膠囊，用餐后即刻口服，每次4粒（2.2g），每日3次。安慰劑片劑，用餐后即刻口服，每次1片（0.13g），每日3次。共4周。對(duì)照組：拜唐蘋片，用餐后即刻口服，每次1片（0.13g）

30、，每日3次。安慰劑膠囊，用餐后即刻口服，每次4粒（2.2g），每日3次。共4周。療程：28天受試者服藥流程：用藥組別導(dǎo)入期隨機(jī)雙盲對(duì)照期2周0周 4周后治療組金糖寧0號(hào)（片劑）（每次1片，每日3次）金糖寧膠囊（每次4粒）+安慰劑片劑（每次1片），均為每日3次對(duì)照組金糖寧0號(hào)（片劑）（每次1片，每日3次）拜唐蘋片（每次1片）+安慰劑膠囊（每次4粒），均為每日3次導(dǎo)入期每個(gè)受試者只服用一種藥物（即金糖寧0號(hào)）。隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)期每個(gè)受試者均需服用兩種藥物（一種膠囊、一種片劑）。（三）、觀測(cè)項(xiàng)目與方法1、一般項(xiàng)目：姓名、性別、年齡、病程、病史、誘發(fā)因素、緩解因素、藥物編號(hào)等。2、安全性觀測(cè)項(xiàng)目2.1

31、 臨床癥狀、體征：密切觀察可能出現(xiàn)的不良事件/不良反應(yīng)癥狀，并須如實(shí)記錄，如腹瀉、肛門排氣、腹痛、腹鳴、頭暈、頭痛、皮疹以及有無(wú)低血糖反應(yīng)（如頭昏、心慌、冷汗、饑餓感、乏力、符合低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)等）。還應(yīng)記錄是否需要停藥、是否采取處理措施等。2.2 尿常規(guī)、血常規(guī)、大便常規(guī)（全部病例治療前、后必檢項(xiàng)）2.3 心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、BCr）（全部病例治療前、后必檢項(xiàng)）3、療效性觀測(cè)項(xiàng)目3.1 主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)的確定：主要療效指標(biāo)：血糖（空腹、餐后）、糖化血紅蛋白（HbAlc）次要療效指標(biāo)：中醫(yī)臨床癥狀3.2 空腹和或餐后2小時(shí)血糖檢測(cè)3.3 糖化血紅蛋白（HbAlc）

32、檢測(cè)3.4 空腹血漿胰島素檢測(cè)3.5 血脂檢測(cè)：總膽固醇、HDL-C、甘油三酯、LDL-C3.6 血壓（mmHg）檢查3.7 體重指數(shù)BMI（kg/m2）測(cè)定3.8 中醫(yī)臨床癥狀：胸脘腹脹，或食后飽滿，頭身困重，體形肥胖，四肢倦怠，大便不爽，肢體麻木或刺痛等。3.9 舌象：舌質(zhì)：淡、淡紅、紅、暗紅、紫暗、瘀斑、瘀點(diǎn)；舌苔：薄白、厚、膩3.10 脈象：平脈、緩滑、弦、沉澀3.11 主要臨床癥狀程度分級(jí)：、胸脘腹脹0分：進(jìn)食后無(wú)脘腹脹滿感1分：進(jìn)食后脘脹，尚可忍受，對(duì)工作、生活無(wú)明顯影響。2分：進(jìn)食后脘脹、腹脹，對(duì)工作、生活有較大影響。3分：持續(xù)脘脹、腹脹，或伴胸悶，對(duì)工作、生活有嚴(yán)重影響。、頭身

33、困重0分：無(wú)頭身困重1分：頭身欠清爽，尚可忍受2分：頭身沉重，懶活動(dòng) 3分：頭身沉重，嗜臥、倦怠乏力0分：無(wú)倦怠乏力1分：不耐勞力2分：可堅(jiān)持輕體力勞動(dòng)3分：勉強(qiáng)支持日常活動(dòng)、大便不爽：0分：大便正常1分：大便粘滯2分：大便粘滯，排之不凈3分：大便粘滯，需連續(xù)2次排便、肢體麻木0分：四肢感覺(jué)正常1分：肢端發(fā)麻2分：肢端發(fā)麻僅限于手足3分：膝以下或肘以下持續(xù)麻木、肢體疼痛0分：四肢感覺(jué)正常1分：肢端偶刺痛2分：肢端持續(xù)疼痛3分：肢端持續(xù)疼痛，難以入寐4、觀察方法：4.1 空腹和或餐后2小時(shí)血糖檢測(cè)：進(jìn)入隨機(jī)雙盲對(duì)照期后，每2周檢測(cè)1次。4.2 糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測(cè)：進(jìn)入隨機(jī)雙盲對(duì)照期后

34、，于治療前、后各檢測(cè)1次。4.3 空腹血漿胰島素檢測(cè)：進(jìn)入隨機(jī)雙盲對(duì)照期后，于治療前、治療后各檢測(cè)1次。4.4血脂檢測(cè)：總膽固醇（mmol/L）、HDL-C（mmol/L）、甘油三酯（mmol/L）、LDL-C（mmol/L），進(jìn)入隨機(jī)雙盲對(duì)照期后，于治療前、治療后各檢測(cè)1次。4.5 血壓（mmHg）檢查：進(jìn)入隨機(jī)雙盲對(duì)照期后，每2周測(cè)定一次。4.6 體重指數(shù)BMI（kg/m2）測(cè)定：進(jìn)入隨機(jī)雙盲對(duì)照期后，每2周測(cè)定一次。4.7 臨床癥狀、體征：進(jìn)入隨機(jī)雙盲對(duì)照期后，每2周觀察、記錄1次。4.8 尿常規(guī)、血常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、BCr)檢查：進(jìn)入隨機(jī)雙盲對(duì)照

35、期后，于治療前、治療后各檢測(cè)1次。4.9 觀察時(shí)間窗：2周復(fù)診可為14±2天（四）、療效判定標(biāo)準(zhǔn)：1、疾病療效（血糖）評(píng)價(jià)進(jìn)行空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白（HbAlc）組內(nèi)治療前后比較及組間差值、下降幅度比較。2、證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)2.1 顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%。2.2 有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%。2.3 無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。注：計(jì)算公式（尼莫地平法）：（治療前積分一治療后積分）/治療前積分×100%。（五）、安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：一級(jí)：安全，無(wú)任何不良反應(yīng)；安全性指標(biāo)檢

36、查無(wú)異常。二級(jí)：比較安全，有輕度不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥；安全性指標(biāo)無(wú)異常。三級(jí)：有安全性問(wèn)題，中等程度不良反應(yīng)，或安全性指標(biāo)輕度異常，處理后可繼續(xù)給藥。四級(jí)：因嚴(yán)重不良反應(yīng)而中止試驗(yàn)；或安全性指標(biāo)檢查明顯異常。（六）、研究結(jié)果：1兩組空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血紅蛋白療效比較（見(jiàn)表11）表11兩組空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血紅蛋白療效比較例數(shù)治療前(±Sd)治療后(±Sd)平均下降值(±Sd)下降幅度(±Sd)下降20%下降20%-40%下降>40%空腹治療組3159.414±2.6207.874±2.6191.

37、540±2.68013.5%±27.5%1879038血糖對(duì)照組1059.242±2.8397.896±2.3281.346±2.30011.6%±24.7%72249餐后治療組29714.35±3.40511.288±3.7793.065±3.71720.0%±23.7%12013344血糖對(duì)照組9914.29±4.18311.219±4.0323.071±3.85919.7%±25.0%374715糖化治療組3088.326±2.2187.6

38、71±1.9420.655±1.7555.6%±22.0%16812119血紅蛋白對(duì)照組1038.399±2.3577.877±2.0960.522±2.083-0.3%±51.0%57406空腹血糖：組內(nèi)比較：治療組治療后空腹血糖平均下降1.540mmol/L，降幅為13.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.199，P=0.000)。對(duì)照組治療后空腹血糖平均下降1.346mmol/L，降幅為11.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.997，P=0.000)。組間比較：兩組治療后空腹血糖平均下降值及下降幅度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

39、。餐后2h血糖：組內(nèi)比較：治療組治療后餐后2小時(shí)血糖平均下降3.065mmol/L，降幅為20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.211，P=0.000)。對(duì)照組治療后餐后2小時(shí)血糖平均下降3.071mmol/L，降幅為19.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.918，P=0.000)。組間比較：兩組治療后餐后2小時(shí)血糖平均下降值及下降幅度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖化血紅蛋白：組內(nèi)比較：治療組治療后糖化血紅蛋白平均下降0.655（%），降幅為5.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.550，P=0.000)。對(duì)照組治療后糖化血紅蛋白平均下降0.522（%），降幅為-0.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.

40、543，P=0.013)。組間比較：兩組治療后糖化血紅蛋白平均下降值及下降幅度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2兩組中醫(yī)證候臨床療效比較治療組（317例）和對(duì)照組（105例）的顯效、有效、無(wú)效例數(shù)分別為138（43.53%）、132（41.64%）、47（14.83%）和45（42.86%）、42（40.00%）、18（17.14%），經(jīng)秩和檢驗(yàn)u=0.315，P=0.753，兩組的療效相當(dāng)。3兩組治療后總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平變化情況比較（見(jiàn)表12）表12兩組治療后總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平變化情況比較（mmol.L-1）組別例數(shù)治療前(±

41、Sd)治療后(±Sd)平均下降值總膽治療組3145.184±1.1225.017±0.9460.166±0.916固醇對(duì)照組1055.259±1.0815.106±1.3690.152±1.306甘油治療組3151.984±1.6781.808±1.2640.176±1.341三脂對(duì)照組1052.101±1.3071.602±0.8390.500±1.020高密度治療組3151.294±0.3701.338±0.3520.044±0.3

42、63脂蛋白對(duì)照組1041.204±0.3261.270±0.3490.066±0.355低密度治療組3153.124±0.8823.018±0.8210.106±0.741脂蛋白對(duì)照組1033.206±0.8913.125±0.8030.081±0.852總膽固醇：組內(nèi)比較：治療組治療后總膽固醇平均降低0.166mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.211，P=0.002)；對(duì)照組治療后總膽固醇平均降低0.152mmol/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.193，P=0.236)。組間比較：兩組治療后總膽固

43、醇平均下降值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甘油三脂：組內(nèi)比較：治療組治療后甘油三脂平均降低0.176mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.323，P=0.021)。對(duì)照組治療后甘油三脂平均降低0.500mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.019，P=0.000)。組間比較：兩組治療后甘油三脂平均下降值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高密度脂蛋白：組內(nèi)比較：治療組治療后高密度脂蛋白平均升高0.044mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.152，P=0.032)。對(duì)照組治療后高密度脂蛋白平均升高0.066mmol/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.907，P=0.059)。組間比較：兩組治療后高密度脂蛋白

44、平均升高值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低密度脂蛋白：組內(nèi)比較：治療組治療后低密度脂蛋白平均下降0.106mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.551，P=0.011)。對(duì)照組治療后低密度脂蛋白平均下降0.081mmol/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.965，P=0.337)。組間比較：兩組治療后低密度脂蛋白平均下降值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4 兩組治療后各中醫(yī)征候療效比較表13兩組治療后臨床癥狀消失率比較組 別脘腹脹滿頭身困重倦怠乏力大便不爽肢體麻木肢體疼痛治療組原有例數(shù)250288292258228162消失例數(shù)1481601031788790消失率%76.7473.9658.957560.2

45、675.51對(duì)照組原有例數(shù)819596777348消失例數(shù)445540532830消失率%79.2764.7146.6780.2551.9564.71X20.600.161.270.000.000.73P0.4390.6900.2600.9790.9760.3935兩組安全性評(píng)價(jià)比較表14兩組安全性評(píng)價(jià)比較組 別例數(shù)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)治療組331315961對(duì)照組108103311秩和檢驗(yàn)u=0.084P=0.933（七）討論與結(jié)論1、病例數(shù)：合格受試者450例，治療組338例(其中退出或失訪21例)，對(duì)照組112例(其中退出或失訪7例)；不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的剔除病例30例（治療組22例，對(duì)照組8例

46、）。2、治療前可比性檢測(cè)表明：兩組性別、病程、既往治療、體重指數(shù)、治療前空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白、空腹血漿胰島素、血脂等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及脘腹脹滿等臨床癥狀、舌脈比較，表明影響兩組預(yù)后的主要因素具有均衡性。3、疾病療效標(biāo)準(zhǔn)及指標(biāo)的選擇：合理地選擇結(jié)局指標(biāo)是評(píng)價(jià)新藥臨床試驗(yàn)研究結(jié)論真實(shí)性和價(jià)值的關(guān)鍵。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于藥物治療性研究大多習(xí)慣于采用疾病“綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)”，如中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）對(duì)于糖尿病的療效判定標(biāo)準(zhǔn)：“顯效：空腹血糖及餐后2小時(shí)血糖下降至正常范圍；或空腹血糖及餐后2小時(shí)血糖值下降超過(guò)治療前的40，糖化血紅蛋白值下降至正常，或下降超過(guò)治療前的30。有效：空腹血糖及餐

47、后2小時(shí)血糖下降超過(guò)治療前的20，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)，糖化血紅蛋白值下降超過(guò)治療前的10，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)效：空腹血糖及餐后2小時(shí)血糖無(wú)下降，或下降未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，糖化血紅蛋白值無(wú)下降，或下降未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)”。但在很多情況下，由于多個(gè)指標(biāo)的權(quán)重不易確定，往往導(dǎo)致采用“疾病綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行臨床療效判定的可靠性、準(zhǔn)確性較差。如出現(xiàn)治療后空腹血糖下降至正常范圍，而餐后2小時(shí)血糖下降未達(dá)到正常范圍（也未達(dá)到下降超過(guò)治療前20），采用上述標(biāo)準(zhǔn)則既不能判定為“顯效”，也不能判定為“有效”，但判定為“無(wú)效”顯然不合理。因此臨床試驗(yàn)應(yīng)合理地選擇結(jié)局指標(biāo)，不能一概采用“綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)于糖尿病的療效判定，1999年WHO亞太區(qū)2型糖尿病政策組“糖尿病控制目標(biāo)”（該標(biāo)準(zhǔn)將空腹、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白三個(gè)指標(biāo)分為“理想”、“尚可”、“差”三個(gè)等級(jí)。其中空腹血糖治療后控制達(dá)到4.46.1mmol/L為“理想”、>6