逆向合成分析及其應(yīng)用

1、第五章第五章 逆向合成分析及其應(yīng)用逆向合成分析及其應(yīng)用 合成子的概念合成子的概念(synthon) 合成子的極性逆轉(zhuǎn)合成子的極性逆轉(zhuǎn)(umpolung) 逆向合成的原理與概念逆向合成的原理與概念 逆向合成分析的切斷技巧逆向合成分析的切斷技巧 特征有機(jī)化合物的合成路線設(shè)計(jì)特征有機(jī)化合物的合成路線設(shè)計(jì) 碳碳鍵所采用的常用方法有三類：碳碳鍵所采用的常用方法有三類：1 1）利用碳負(fù)離子或帶有較高負(fù)電荷密度的碳）利用碳負(fù)離子或帶有較高負(fù)電荷密度的碳中心試劑（親核試劑，電子給與體中心試劑（親核試劑，電子給與體 donor）與碳正離子或帶有正電荷密度的碳中心試劑與碳正離子或帶有正電荷密度的碳中心試劑（親電試

2、劑，電子接受體（親電試劑，電子接受體 acceptor）的結(jié)合。）的結(jié)合。Cl+ NaCH(CO2C2H5)2CH(CO2C2H5)22 2）利用碳中心自由基的偶合反應(yīng)）利用碳中心自由基的偶合反應(yīng) CO2C2H5CO2C2H5Na/tolueneOHOHH3CCH3OTiCl3H3COHCH3HOH3CCH33 3）利用周環(huán)反應(yīng)來形成新的碳鏈或碳環(huán)）利用周環(huán)反應(yīng)來形成新的碳鏈或碳環(huán) OOCO2CH3CO2CH3+CO2CH3CO2CH3合成子的概念合成子的概念 合成子可分為給電子合成子可分為給電子(d)、受電子、受電子(a)和中性和中性(r)合成子三類。合成子三類。 依據(jù)合成子所含的官能團(tuán)距離

3、反映依據(jù)合成子所含的官能團(tuán)距離反映中心的位置，合成子又進(jìn)一步被分中心的位置，合成子又進(jìn)一步被分為為d0-dn, a0-an, r0-rn。 常用的合成子有碳負(fù)離子、碳正離常用的合成子有碳負(fù)離子、碳正離子和碳中心自由基。子和碳中心自由基。常用的常用的d-合成子合成子d0d1d3d2CH3Y- (Y =S、O、P)-CN-CH2CHO-C C C NH2一些連有強(qiáng)拉電子取代基的甲基或亞甲基化合一些連有強(qiáng)拉電子取代基的甲基或亞甲基化合物，因物，因a a-C-H具有較強(qiáng)的酸性，在強(qiáng)堿作用下具有較強(qiáng)的酸性，在強(qiáng)堿作用下易失去一個(gè)質(zhì)子形成穩(wěn)定的易失去一個(gè)質(zhì)子形成穩(wěn)定的d1-合成子合成子。 常用的合成等價(jià)體

4、有：常用的合成等價(jià)體有：CH3NO2，CH3SOCH3，CH3SO2CH3，HCN， R3SiCH2Cl， Ph3P+-CH2R X-， 硫葉立德試劑，和硫代縮醛等硫葉立德試劑，和硫代縮醛等 。 連有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亞連有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亞甲基化合物，因甲基化合物，因a a-C-H具有相當(dāng)強(qiáng)的酸性，在具有相當(dāng)強(qiáng)的酸性，在強(qiáng)堿作用下易失去一個(gè)質(zhì)子形成穩(wěn)定的強(qiáng)堿作用下易失去一個(gè)質(zhì)子形成穩(wěn)定的d2-合成合成子。子。 常用的合成等價(jià)體有：常用的合成等價(jià)體有：RCH2CHO, RCH2COPh, RCH2CO2Et, CH2(CO2Et), CH3COCH2CO2Et 和和C

5、H2(CN)2等。等。 常用的強(qiáng)堿主要有：叔丁醇（常用的強(qiáng)堿主要有：叔丁醇（pKa20）、）、二異丙基胺鋰（二異丙基胺鋰（LDA, pKa40）、丁基鋰）、丁基鋰（pKa 40）、氫氧化鈉（）、氫氧化鈉（pKa16）、碳酸鉀）、碳酸鉀（pKa10）。）。 連有乙烯基和巰基的亞甲基化合物具有足連有乙烯基和巰基的亞甲基化合物具有足夠強(qiáng)的酸性與丁基鋰等強(qiáng)堿發(fā)生質(zhì)子交換反應(yīng)，夠強(qiáng)的酸性與丁基鋰等強(qiáng)堿發(fā)生質(zhì)子交換反應(yīng)，形成具有一定利用價(jià)值的形成具有一定利用價(jià)值的d3-合成子。一些常合成子。一些常見的見的d3-合成子及其合成等價(jià)體如下所示：合成子及其合成等價(jià)體如下所示：SLi-SHRO2CCO2R-RO2

6、CCO2RCCCO2R-HCCCO2ROSiR3-OSiR3CCCH2OTHP-HCCCH2OTHP環(huán)丙烷衍生物作為環(huán)丙烷衍生物作為d3-合成子試劑合成子試劑 OCH3+- -OCH3HHLi1) RCOROCH3HHOSO2CH3RR2) CH3SO2ClCH3ONaROCH3ROCH3OCH3-OCH3OSiMe3ROCH3ROOTiCl4RCOROTiCl3OCH3OTiCl3常用的常用的a-合成子合成子a1a3a2(CH3)2X+ (X =S、P)+C(CH3)2OH+CH2CHOa0+CH2CH2CHO代表性的代表性的a1-合成子合成子是是羰基正離子羰基正離子。其合成等價(jià)。其合成等價(jià)

7、體包括酰氯、羧酸酐、羧酸、酰胺和黃原酸酯體包括酰氯、羧酸酐、羧酸、酰胺和黃原酸酯以及以及O-三烷基硅基硫代半縮醛。三烷基硅基硫代半縮醛。常見的常見的a2-合成子合成子主要有：主要有：a a-羰基正離子和羰基正離子和a a-羥羥基正離子基正離子，相應(yīng)的合成等價(jià)體是，相應(yīng)的合成等價(jià)體是a a-鹵代羰基化鹵代羰基化合物和環(huán)氧乙烷及其衍生物，它們分別可以通合物和環(huán)氧乙烷及其衍生物，它們分別可以通過羰基化合物的鹵化或烯烴的氧化得到。過羰基化合物的鹵化或烯烴的氧化得到。此外，此外，a, ba, b-不飽和硝基化合物不飽和硝基化合物也是也是a2-合成子的合成子的合成等價(jià)體。合成等價(jià)體。 常見的常見的a3-合

8、成子合成子主要有主要有b b-羰基正離子羰基正離子，相，相應(yīng)的合成等價(jià)體是應(yīng)的合成等價(jià)體是a, ba, b-不飽和羰基化合物、不飽和羰基化合物、a, a, b b-不飽和羧基化合物和不飽和羧基化合物和a, ba, b-不飽和腈。不飽和腈。 烯丙基型正離子和炔丙基正離子烯丙基型正離子和炔丙基正離子也可以視也可以視為為a3-合成子，它們相應(yīng)的合成等價(jià)體主要為合成子，它們相應(yīng)的合成等價(jià)體主要為3-鹵代丙烯、鹵代丙烯、3-鹵代丙炔、鹵代丙炔、2-丙烯醇的磺酸酯和丙烯醇的磺酸酯和2-丙炔醇的磺酸酯。丙炔醇的磺酸酯。 此外，此外，氧雜環(huán)丁烷氧雜環(huán)丁烷有時(shí)也可以充當(dāng)有時(shí)也可以充當(dāng)a3-合成合成子的合成等價(jià)體

9、。子的合成等價(jià)體。 特殊結(jié)構(gòu)的環(huán)丙基甲基化合物可以充當(dāng)特殊結(jié)構(gòu)的環(huán)丙基甲基化合物可以充當(dāng)a4-合成子的合成等價(jià)體合成子的合成等價(jià)體XX = Cl, Br, I, OSO2R+合成子的極性逆轉(zhuǎn)合成子的極性逆轉(zhuǎn) 一些通常被視為一些通常被視為a-合成子的合成等價(jià)體，合成子的合成等價(jià)體，經(jīng)過適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)后，可以轉(zhuǎn)化成經(jīng)過適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)后，可以轉(zhuǎn)化成d-合成子的合成等價(jià)體，反之亦然。所有合成子的合成等價(jià)體，反之亦然。所有導(dǎo)致合成子類型改變的過程，被稱作極導(dǎo)致合成子類型改變的過程，被稱作極性轉(zhuǎn)換性轉(zhuǎn)換(Umpolung(Umpolung) )。 主要手法：主要手法：1)1)雜原子的交換、雜原子的交換、2

10、)2)雜原雜原子的引入、子的引入、3)3) 碳片斷的引入碳片斷的引入雜原子的交換雜原子的交換RCH2XRCH=PPh3RCHOSSR-RCOClRCO-Fe(CO)4RClR-M (M= Li, MgCl, Cu)-雜原子的引入雜原子的引入OOMBr2OBrZRSHORO2SZ-Z= CHO, COR, CO2R, CN碳片斷的引入碳片斷的引入 芳香醛（芳香醛（a1）與氰根加成及氫原子遷移后，）與氰根加成及氫原子遷移后，使醛基碳原子的極性發(fā)生逆轉(zhuǎn)（安息香縮合反使醛基碳原子的極性發(fā)生逆轉(zhuǎn)（安息香縮合反應(yīng)）。應(yīng)）。 醛（醛（a1）與乙炔負(fù)離子加成得到的）與乙炔負(fù)離子加成得到的2-炔醇經(jīng)炔醇經(jīng)氧化成

11、氧化成2-炔酮后，末端炔氫原子易被強(qiáng)堿攫取炔酮后，末端炔氫原子易被強(qiáng)堿攫取形成炔碳負(fù)離子（形成炔碳負(fù)離子（d3），從而使反應(yīng)中心的位），從而使反應(yīng)中心的位置發(fā)生了遷移。置發(fā)生了遷移。 與前兩類相比，這方面的應(yīng)用實(shí)例較少。與前兩類相比，這方面的應(yīng)用實(shí)例較少。逆向合成的原理逆向合成的原理 逆向合成的原理逆向合成的原理目標(biāo)分子目標(biāo)分子 中間體中間體 起始原料起始原料 通常合成路線通常合成路線起始原料起始原料 中間體中間體 目標(biāo)分子目標(biāo)分子 逆向合成的概念逆向合成的概念 合成子及其等價(jià)體合成子及其等價(jià)體 切斷、連接和重排切斷、連接和重排 官能團(tuán)互換、添加和消除官能團(tuán)互換、添加和消除 反合成子或反合成元

12、反合成子或反合成元(retron) 合成樹合成樹(tree)切斷、連接和重排切斷、連接和重排 逆向合成分析（又稱反合成分析）一般從目標(biāo)化逆向合成分析（又稱反合成分析）一般從目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)著手，把分子按一定的方式切成幾個(gè)片斷，合物的結(jié)構(gòu)著手，把分子按一定的方式切成幾個(gè)片斷，切斷（切斷（disconnection）的基本原則是這些片斷可以通）的基本原則是這些片斷可以通過已知的或可以想到的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行重新連接。每一過已知的或可以想到的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行重新連接。每一個(gè)片斷必須有相對(duì)應(yīng)的試劑，且該試劑應(yīng)該比目標(biāo)分個(gè)片斷必須有相對(duì)應(yīng)的試劑，且該試劑應(yīng)該比目標(biāo)分子更易得到。子更易得到。 在進(jìn)行逆向分析時(shí)，結(jié)構(gòu)

13、上的每一步變化被稱為在進(jìn)行逆向分析時(shí)，結(jié)構(gòu)上的每一步變化被稱為轉(zhuǎn)換（轉(zhuǎn)換（transform），一般用雙線箭頭表示；而通常合），一般用雙線箭頭表示；而通常合成步驟的每一步被稱為反應(yīng)（成步驟的每一步被稱為反應(yīng)（reaction），一般用單），一般用單線箭頭表示。線箭頭表示。 切斷切斷CNCN+dis連接連接重排重排CO2HCO2HConOOORearr 官能團(tuán)互換官能團(tuán)互換( (Functional Group Interconversion, FGI) ) CH2CH2NH2CH2CNFGI添加添加(addition)和消除和消除(removal)PhCO2CH3PhCO2CH3CO2CH3F

14、GAt-BuOOFGRt-BuO反合成子反合成子(retron)反合成元是反合成分析中進(jìn)行某一轉(zhuǎn)換所必要的結(jié)構(gòu)反合成元是反合成分析中進(jìn)行某一轉(zhuǎn)換所必要的結(jié)構(gòu)單元。例：?jiǎn)卧?。例：?duì)對(duì)Diels-Alder反應(yīng)，雙烯烴為合成子，而加成產(chǎn)物環(huán)反應(yīng)，雙烯烴為合成子，而加成產(chǎn)物環(huán)己烯則為該轉(zhuǎn)換的反合成子。己烯則為該轉(zhuǎn)換的反合成子。對(duì)對(duì)Robinson反應(yīng)，產(chǎn)物為反合成子反應(yīng)，產(chǎn)物為反合成子OO+BaseORobinson Rxn合成樹合成樹(tree)在反合成分析中，簡(jiǎn)單的目標(biāo)分子只需經(jīng)幾在反合成分析中，簡(jiǎn)單的目標(biāo)分子只需經(jīng)幾步轉(zhuǎn)化就能達(dá)到起始原料。復(fù)雜分子則需多步轉(zhuǎn)化就能達(dá)到起始原料。復(fù)雜分子則需多步

15、轉(zhuǎn)化才能達(dá)到起始原料，且可能導(dǎo)出的反步轉(zhuǎn)化才能達(dá)到起始原料，且可能導(dǎo)出的反合成路線不止一條，合成路線不止一條，分子越復(fù)雜，可能分子越復(fù)雜，可能的路線就越多，推的路線就越多，推導(dǎo)出的圖像如同一導(dǎo)出的圖像如同一顆倒置的樹，該圖顆倒置的樹，該圖像就稱為合成樹。像就稱為合成樹。Target Molecule (TM)TMBACDEF逆向合成分析的切斷技巧逆向合成分析的切斷技巧 優(yōu)先考慮骨架的形成優(yōu)先考慮骨架的形成 優(yōu)先在雜原子處切斷優(yōu)先在雜原子處切斷 添加輔助官能團(tuán)后再切斷添加輔助官能團(tuán)后再切斷 將目標(biāo)分子推到適當(dāng)階段再切斷將目標(biāo)分子推到適當(dāng)階段再切斷 利用分子的對(duì)稱性利用分子的對(duì)稱性優(yōu)先考慮骨架的形

16、成優(yōu)先考慮骨架的形成碳骨架的形成一般離不開官能團(tuán)的作用，所碳骨架的形成一般離不開官能團(tuán)的作用，所以切斷時(shí)必須考慮官能團(tuán)的位置。以切斷時(shí)必須考慮官能團(tuán)的位置。CHOOHCHOOH+-2 CH3CH2CHO優(yōu)先在雜原子處切斷優(yōu)先在雜原子處切斷連接雜原子的化學(xué)鍵一般較易形成，故切斷連接雜原子的化學(xué)鍵一般較易形成，故切斷后容易再連接。后容易再連接。PhOOPhO-O+PhONa +O添加輔助官能團(tuán)后再切斷添加輔助官能團(tuán)后再切斷PhNHPhFGAPhNHPhOPhO+NHPh-PhCH2COCl +PhNH2disFGIPhOFGAOO+-HO2CdisFGAHO2COdis+OOO將目標(biāo)分子推到適當(dāng)階

17、段再切斷將目標(biāo)分子推到適當(dāng)階段再切斷OOHOHRearrdisO2利用分子的對(duì)稱性利用分子的對(duì)稱性O(shè)HMedis-OH+ +(CH3)2CHCH2MgCl + CH3CO2Et特征有機(jī)化合物的合成路線設(shè)計(jì)特征有機(jī)化合物的合成路線設(shè)計(jì) 單官能團(tuán)化合物單官能團(tuán)化合物 一、醇類化合物的合成設(shè)計(jì)一、醇類化合物的合成設(shè)計(jì)二、胺類化合物的合成設(shè)計(jì)二、胺類化合物的合成設(shè)計(jì)三、羧酸的合成設(shè)計(jì)三、羧酸的合成設(shè)計(jì)醇類化合物的合成設(shè)計(jì)醇類化合物的合成設(shè)計(jì)PhPhOHdisPhMgBr +CO2EtdisCO2Et+OHOPhCH2disdisdisPhCH2Cl +OHHOO+CH2OH+ CH2OTry to a

18、ntithesisPh胺類化合物的合成設(shè)計(jì)胺類化合物的合成設(shè)計(jì)NdisNHFGIPhN+ PhCH2ClNH2+ CH3COCH3PhNH2Try to do羧酸的合成設(shè)計(jì)羧酸的合成設(shè)計(jì)PhCO2HFGAPhEtO2CCO2EtCO2EtCO2Et+ PhCH2Cl + CH2=CHCH2Cl嘗試其它的反合成路線嘗試其它的反合成路線特征有機(jī)化合物的合成路線設(shè)計(jì)特征有機(jī)化合物的合成路線設(shè)計(jì) 雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物一、一、1, 2-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物二、二、1, 3-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物三、三、1, 4-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物四、四、1, 5-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化

19、合物五、五、1, 6-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物ONH2ONOHOFGIFGRCO2HOHFGICNOHFGRCHO1, 2-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物1, 2-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物OHOHPhOOHOO+F3CCO2CH3OCO2EtF3C-CH2CO2CH3O+CF3CO2Et + CH3CO2CH3OHOH-CH2CO2CH3CH3CH2CHO + BrZnCH2CO2CH31, 3-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物1, 3-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物OHOPhCO2EtOPhPhCOOEtCOOEt1, 4-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物CO2C2H5CH(CO2C2H5)2CH2(CO2C2H5)2 +CO2C2H5-CH(CO2C2H5)2+CO2C2H5BrOHCH(CO2C2H5)2OH-CH(CO2C2H5)2+CH2(CO2C2H5)2 +O1, 4-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物COOEtOCOOEtOHCO2EtOOO1, 5-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物OOEtROOOEtRO-+OOROEtOEtOOOO1, 6-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物CO2CH3OHFGICHOCO2CH3ConOCH3OCH3NHORearrNOHFGIO1, 6-雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物OTry to syn