早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血（IVH）的部分凝血因子與血小板參數(shù)的變化

1、早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血（IVH）的部分凝血因子與血小板參數(shù)的變化        核心提示：作者：梁志強，林振浪，陳尚勤【摘要】目的早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血（IVH）的發(fā)生率高，是造成早產(chǎn)兒死亡和殘疾                             

2、;               作者：梁志強，林振浪，陳尚勤  【摘要】  目的 早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血（IVH）的發(fā)生率高，是造成早產(chǎn)兒死亡和殘疾的主要原因之一，嚴(yán)重影響存活患兒的生存和生活質(zhì)量。目前的研究認(rèn)為早產(chǎn)兒脆弱的血管因素和眾多的血管外影響因素是其發(fā)病的主要原因。本研究旨在通過檢測PT、KPTT、FIB、血小板參數(shù)等指標(biāo)來前瞻性地研究部分凝血因子和血小板對早產(chǎn)兒IVH發(fā)生發(fā)展的影響作用。方法 選擇2005年5月2007年5月在溫州醫(yī)

3、學(xué)院附屬育英兒童醫(yī)院新生兒科住院,24h內(nèi)入住胎齡小于37周且體重小于1500g的早產(chǎn)兒為研究對象。按出生3天內(nèi)頭顱B超檢查結(jié)果，分為出血組和對照組。所有入選患兒須排除嚴(yán)重的先天性畸形，遺傳代謝性疾病和嚴(yán)重的凝血障礙性疾病。所有患兒在入院第2天查血常規(guī)入院第4天采血進行凝血三項（部分凝血酶原時間APPT、凝血酶原時間PT、纖維蛋白原FIB），對兩組的計量資料采用t檢驗，基因型比例和等位基因頻率的組間比較采用四格表2檢驗。結(jié)果 （1）IVH組PT平均為16.75±2.03s，無IVH組為14.33±1.82s；IVH組APPT為54.43±5.58s，無IVH組為4

4、3.89±4.97s；IVH組FIB為1.89±0.44g/L，無IVH組為2.12±0.53g/L。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，三項凝血指標(biāo)在兩組間比較差異均有顯著性。（2）IVH組血小板計數(shù)為172.20±75.81，血小板平均體積為8.39±1.23，血小板比積為0.135±0.08，血小板分布寬度為17.6±1.04；無IVH組分別為230.92±86.50。8.07±1.46，0.188±0.06，17.3±1.08。IVH組血小板計數(shù)（PLT）和血小板比積（PCT）與無IVH組比較差異有

5、顯著性；血小板平均容積（MPV）和血小板分布寬度（PDW）在兩組間差異無顯著性。結(jié)論 （1）IVH早產(chǎn)兒存在凝血指標(biāo)（PT、APTT、FIB）的異常，且重度出血較輕度出血更明顯。（2）IVH早產(chǎn)兒存在血小板參數(shù)的異常。 【關(guān)鍵詞】  早產(chǎn)兒； 腦室內(nèi)出血； 凝血因子； 血小板     【Abstract】  Objective  Intraventricular haemorrhage （IVH） is a high incidence disease of preterm infants. It is the main cause

6、for preterm infant mortality and disability, and damages their quality of life seriously. Currently, the vascular events are regarded as the main causes of IVH, but fewer researches focus on coagulation profile and fibrinogen system. In terms of the mechanism of hemorrhage and coagulation, we postul

7、ated that the coagulation disturbance of the preterm infants also played a key role in IVH. In this paper, some criteria such as PT, KPTT, FIB and PLT of 143 preterm infants were detected.Methods  Infants below 37 weeks of gestational age and weight below 1500g between May 2005 and May 2007 who

8、 were hospitalized within 24 hours of age in the NICU of Yuying Childrens Hospital of Wenzhou Medical Collage were included in our investigation, and the excluded criteria were diagnosed with congenital malformation, inborn errors of metabolism and severe coagulation disturbance. They were divided i

9、nto IVH and control groups according to the report of HUS within three days of age, which were assessed by radiologists independently. CBC were menstruated on the 2nd day of age and PT, APTT, FIB were menstruated on the 4th day of age in these total 143 preterm infants.Results  There were signi

10、ficant differences between IVH and control groups in coagulation profiles, including PT, APTT and FIB. As compared with the mean values ofthese three indexes, （14.33±1.82） s （PT）, （43.89±4.97） s （APTT） and （2.12±0.53） g/L （FIB） in the control group, and （16.75±2.03） s, （54.43

11、7;5.58） s and （1.89±0.44） g/L in IVH group respectively. As compared with the control group, preterm infants with IVH had a significant lower platelet count （172.20±75.81） vs （230.92±86.50）, higher mean platelet volume （8.39±1.23） vs （8.07±1.46）, lower volume ration （0.135&#

12、177;0.08） vs （0.188±0.06）, and higher platelet distribution width （17.6±1.04） vs （17.3±1.08）.Conclusion  Disturbances of coagulation profiles are related to IVH in preterm infants. The platelet indexes of preterm infants with IVH exist abnormal.     【Key words】

13、0; Preterm infant; IVH; coagulation factors; platelet     隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展,新生兒重癥監(jiān)護水平的不斷提高,早產(chǎn)兒、極低出生體重兒的成活率越來越高,然而存活者往往出現(xiàn)多種臨床問題及后遺癥。在低出生體重兒所出現(xiàn)的眾多臨床問題中,其危害最大疾病之一為腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage,IVH）,在早產(chǎn)兒中發(fā)生率很高，是造成早產(chǎn)兒死亡和殘疾的主要原因之一。國內(nèi)劉敬等曾對早產(chǎn)兒IVH發(fā)生的高危因素分析,認(rèn)為小胎齡、低出生體重、缺氧酸中毒、高乳酸血癥、高碳酸血癥、低血糖、孕母圍產(chǎn)期

14、合并癥是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的重要高危因素1。還有人認(rèn)為窒息、快速擴容、輸注高滲液、呼吸窘迫綜合征、動脈導(dǎo)管未閉、輔助呼吸和驚厥等臨床因素與IVH的發(fā)生也存在一定的關(guān)系2?？梢钥闯?，早產(chǎn)兒IVH的發(fā)生是多因素作用的結(jié)果，目前的研究方向多集中在血管因素與血管外因素，而對血管內(nèi)因素（出凝血和纖溶系統(tǒng)）的研究并不多見。 1  對象與方法     1.1  研究對象  2005年5月2007年5月在溫州醫(yī)學(xué)院附屬育英兒童醫(yī)院新生兒科住院,出生24h內(nèi)胎齡小于34周且出生體重小于1500g的早產(chǎn)兒共143例。所有患兒家長簽署患者知情同意書同意參加本研

15、究。     1.2  分組     1.2.1  IVH組  出生3天內(nèi)經(jīng)頭顱B超檢查診斷為顱內(nèi)出血的早產(chǎn)兒68例。其中,男42例，女26例；出生體重9801408g；胎齡2833周。其中I級出血30例，II級15例，III級20例，IV級3例。出生重度窒息6例，輕度窒息9例；陰道順產(chǎn)33例，剖宮產(chǎn)35例；母親合并妊高征7例，未合并妊高征61例。     1.2.2  無IVH組  出生3天內(nèi)經(jīng)頭顱B超檢查顯示無顱內(nèi)出血,且經(jīng)頭顱B超隨訪至生后2周未發(fā)生

16、出血的早產(chǎn)兒75例。其中，男45例，女30例；出生體重9501487g；胎齡2733.5周。其中出生重度窒息5例，輕度窒息15例；陰道順產(chǎn)35例，剖宮產(chǎn)40例；母親合并妊高征6例，未合并妊高征69例。兩組比較差異無顯著性。見表1。表1  143例早產(chǎn)兒一般資料     1.3  早產(chǎn)兒IVH的診斷方法  依據(jù)床旁B超掃描結(jié)果。IVH分級采用Papile分級法3： I級，單側(cè)或雙側(cè)室管膜下胚胎生發(fā)層基質(zhì)出血；II級，室管膜下胚胎生發(fā)層基質(zhì)出血破入腦室，引起IVH；III級,IVH伴腦室擴張;IV 級，III級IVH伴腦實質(zhì)出血，腦室周圍

17、靜脈出血性梗死。I級和II級為輕度，III級和IV級為重度。     1.4  各組研究對象生后及母親產(chǎn)前、產(chǎn)時均未用過對凝血或纖溶有影響的藥物,無家族遺傳性出、凝血疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有有嚴(yán)重的先天性畸形的疾病，如復(fù)雜先心、膈疝、腦發(fā)育不良等。（2）明確診斷為遺傳代謝性疾病的患兒，如Downs綜合征、糖尿病、PKU等。（3）患有嚴(yán)重的出凝血障礙的疾病如血小板減少癥、維生素K缺乏癥、 血友病等。     1.5  研究方法     1.5.1  對符合入選條件的患兒在出

18、生3天內(nèi)由B超室專職醫(yī)師完成頭顱B超檢查, 探頭選擇凸陣探頭，選擇探頭頻率為3.57.5 MHz，并根據(jù)檢查結(jié)果進行分組，其中無出血組頭顱B超隨訪至2周，并剔除3天后出血患兒。     1.5.2  所有入選患兒在入院第2天指尖采血查血常規(guī),入院第4天從靜脈內(nèi)抽取3.5ml抗凝血分別進行凝血三項 （部分凝血酶原時間APPT、凝血酶原時間PT、纖維蛋白原FIB）的測定。     1.6  統(tǒng)計學(xué)處理  凝血功能的數(shù)值采用 x±s表示，組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗?；蛐秃偷任换蝾l率采用直接計數(shù)法統(tǒng)計。

19、對樣本數(shù)不小于40,但最小理論頻數(shù)小于5的計數(shù)資料采用四格表2連續(xù)性校正公式；對樣本數(shù)小于40的計數(shù)資料用四格表確切概率法。以P<0.05為差異有顯著性。使用SPSS10.0軟件包處理。 2  結(jié)果     2.1  凝血功能  在入選的143例的早產(chǎn)兒中，由于標(biāo)本凝固,或血量不夠,其中共有103例早產(chǎn)兒在生后4天內(nèi)完成凝血三項檢測，其中IVH組58例，無IVH組65例。見表2。     將58例IVH患兒分為輕度出血組（I級+II級）和重度出血組（III級+IV級），比較兩組凝血指標(biāo)。結(jié)果顯示重度

20、出血組與輕度出血組比較，三項指標(biāo)差異均有在顯著性，如表3。  表2  凝血因素與早產(chǎn)兒IVH的關(guān)系  表3  輕度與重度IVH凝血指標(biāo)比較     2.2  血小板參數(shù)  所有的入選患兒均在生后24h內(nèi)檢測了血小板參數(shù)，包括血小板計數(shù)（PLT ，×109）、血小板比積（PCT，）、血小板平均容積（MPV，fl）和血小板平均分布寬度（PDW，%）等。結(jié)果顯示IVH組早產(chǎn)兒血小板計數(shù)和血小板比積顯著低于無IVH組患兒（P<0.01）,但血小板平均容積和血小板分布寬度在兩組間差異不大（P>

21、0.05），見表4。表4  血小板參數(shù)與早產(chǎn)兒IVH     將IVH組患兒分為輕度出血組（I級+II級）和重度出血組（III級+IV級），比較兩組的血小板參數(shù)，結(jié)果顯示輕度出血組的血小板計數(shù)與血小板比積顯著高于重度出血組（P<0.05），血小板平均容積和血小板分布寬度在兩組間差異不大（P>0.05），見表5。     3  討論     人體的正常止血功能主要取決于血管、血小板表5  輕度與重度IVH血小板參數(shù)比較 注：與重度出血組比，*P<0.05的質(zhì)和

22、量以及血液凝固的過程這三個因素。任何一個或聯(lián)合因素缺陷都可引起機體止、凝血機制障礙,導(dǎo)致出血性疾病。在新生兒時期,凝血系統(tǒng)處于一個不斷完善、成熟的過程，與成人有很大不同?？梢哉f，在整個新生兒時期凝血系統(tǒng)呈一個低活性的狀態(tài),但是這種狀態(tài)在臨床上不引起自發(fā)性出血，這跟新生兒期出凝血系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)作用有關(guān)，早產(chǎn)兒生后抗凝活性和纖溶活性均處于被抑制或未被激活狀態(tài),和凝血系統(tǒng)在極低水平上維持相對平衡。缺氧、低體溫和酸中毒這些因素易導(dǎo)致這種低水平的平衡被破壞,從而使早產(chǎn)兒出血傾向明顯增高。     PT是反映外源性凝血系統(tǒng)各凝血因子總的凝血狀態(tài)的篩查試驗,凝血因子、（FIB）因

23、子等降低及血中抗凝物質(zhì)（如肝素）增多均可引起PT延長；APTT是檢測內(nèi)源性凝血系統(tǒng)各凝血因子，特別是、因子,其延長見于、因子降低及血中抗凝物質(zhì)（如肝素）增多等。由于新生兒肝臟發(fā)育不成熟,許多凝血因子在出生時水平較低，如、等4，而早產(chǎn)兒水平更低；同時由于維生素K（vitamin K,VitK）通過胎盤的通透性差,孕母VitK很少進入胎兒體內(nèi),故出生時新生兒血中VitK水平普遍低,而早產(chǎn)兒、小于胎齡兒等低出生體重兒血中VitK水平更低。生后腸道無細菌定植，其自身合成VitK少，生后早產(chǎn)兒進奶差及廣譜抗生素應(yīng)用等又可使早產(chǎn)兒VitK水平進一步降低。而VitK依賴因子（、）和對血液凝固起重要調(diào)節(jié)作用的

24、蛋白（蛋白C、S）的凝血生物活性直接依賴于VitK的存在，如果VitK缺乏，、因子只是無功能的蛋白質(zhì)，不能參與凝血過程，上述因素使早產(chǎn)兒生后更具出血傾向，胎齡、體重愈低，出血的發(fā)生率愈高。2005年，Salonvaara等將38例胎齡小于30周的早產(chǎn)兒作為研究對象，于生后2h內(nèi)取血測凝血因子，生后3天內(nèi)查頭顱B超。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與無IVH患兒相比，發(fā)生IVH的患兒出現(xiàn)了具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的凝血因子II的活性降低（P=0.024）同時FII、FV、FVII和FX因子的濃度較無IVH組顯著降低。甚至IVH組血紅蛋白亦有顯著降低17。該研究結(jié)果也提示，凝血因子或凝血功能的異常參與了早產(chǎn)兒IVH的發(fā)生或發(fā)

25、展。     APTT、PT、TT是目前最常用且較敏感的凝血異常的篩選試驗，可反映機體凝血因子水平和纖溶活性等多方面情況。FIB是一種蛋白質(zhì)，不能通過胎盤從母體獲取，需自身合成，早產(chǎn)兒纖維蛋白原含較多的碳水化合物，對凝血酶的敏感度下降，纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的速度減慢。 本研究結(jié)果顯示，IVH患兒APTT、PT、TT時間延長，F(xiàn)IB下降，出血程度嚴(yán)重的早產(chǎn)兒較輕度出血組和對照組有顯著差異。也反映了IVH早產(chǎn)兒凝血因子水平低,凝血功能差的狀態(tài)。由于本研究并非在采血即刻查頭顱B超，也沒有追蹤各凝血指標(biāo)的動態(tài)變化，因此尚無法肯定凝血指標(biāo)的改變是發(fā)生在出血之前或出血之后

26、或者是否持續(xù)存在。估計其原因一方面由于早產(chǎn)兒自身維生素K等儲備量少，肝臟合成各種凝血因子能力差；更主要的方面是凝血系統(tǒng)被激活，大量的凝血因子消耗所致6，7；另有一種可能是由于某種凝血因子的多態(tài)性或某個基因突變導(dǎo)致該患兒凝血指標(biāo)的改變。     周圍循環(huán)血液中血小板來源于骨髓巨核細胞，其數(shù)量多少、體積大小、密度、功能等存在較大差異。血小板比積表示血小板在全血中所占的體積百分?jǐn)?shù)，與血小板計數(shù)呈正相關(guān)。血小板平均容積（MPV）代表單個血小板的平均容積，主要反映骨髓中巨核細胞的增生代謝和血小板生成情況，可在一定程度上反映血小板超微結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)。血小板分布寬度（PDW）表

27、示血液中血小板大?。慈莘e）的離散程度,一般平均血小板容積增大，血小板分布寬度也增大。骨髓功能正常時，PLT與MPV/PDW呈非直線負(fù)相關(guān)，分析三者的關(guān)系可準(zhǔn)確評估血小板的代謝狀態(tài)。當(dāng)PLT降低時,如MPV或PDW增高，則表明血小板減少是周圍血小板破壞增多引起；如MPV或PDW降低，則提示骨髓生成血小板功能不良，周圍血中多為體積較小的衰老血小板。血小板的主要功能是止血，表現(xiàn)為維持毛細血管壁的完整性；參與一系列變化，導(dǎo)致止血性血栓形成；血管損傷時形成纖維蛋白凝塊以止血及隨后的纖溶以疏通血管，保證血管再通。血小板數(shù)量及質(zhì)量的改變可引起出血或血栓形成。血小板質(zhì)的改變表現(xiàn)為其超微結(jié)構(gòu)的變化，其超微結(jié)構(gòu)

28、的變化必然導(dǎo)致血小板形態(tài)學(xué)的宏觀改變。因此對血小板形態(tài)學(xué)參數(shù)的監(jiān)測可以間接反映血小板生理功能狀態(tài)。本研究顯示，IVH患兒的血小板計數(shù)和血小板比積與對照組比差異有顯著性（P<0.01），而且重度出血與輕度出血組下降更明顯。血小板平均容積和分布寬度較對照組高（尚無統(tǒng)計學(xué)差別），提示血小板數(shù)量的減少參與了IVH的發(fā)生發(fā)展，而且血小板的減少以外周破壞為主。腦室內(nèi)出血患兒,由于腦組織局部微血管內(nèi)皮細胞損傷，使前列腺素I2生成減少，血小板活化因子增加并激活，損傷部位暴露出的膠原纖維和肌纖維促使血小板在局部聚集、粘附、活化和消耗增加，從而使血循環(huán)中血小板的數(shù)量減少。由于血小板數(shù)量減少,必然伴隨血小板比積的下降，本文檢測結(jié)果也證明了此點。由于血小板減少，使顱內(nèi)出血進一步加重和發(fā)展,從而形成惡性循環(huán)。Michelson研究認(rèn)為