甘露醇的藥理機(jī)制和特點(diǎn)及副作用

1、1 甘露醇的藥理機(jī)制和特點(diǎn)及副作用： 20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量為163是尿素的三倍，PH值為5-7。為高滲透壓性脫水劑，無毒性，作用穩(wěn)定。 甘露醇靜脈注入機(jī)體后，血漿滲透壓迅速提高主要分布在細(xì)胞外液，僅有一小部分（約為總量的3%）在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖元，絕大部分（97%）經(jīng)腎小球迅速濾過，造成高滲透壓，阻礙腎小管對(duì)水的再吸收；同時(shí)它能擴(kuò)張腎小動(dòng)脈，增加腎血流量，從而產(chǎn)生利尿作用。所以甘露醇對(duì)機(jī)體的血糖干擾不大，對(duì)患有糖尿病的患者仍可應(yīng)用。由于血漿滲透壓迅速提高形成了血-腦脊液間的滲透壓差，水分從腦組織及腦脊液中移向血循環(huán)，由腎臟排出。使細(xì)胞內(nèi)外液量減少，從而達(dá)到減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓目

2、的。甘露醇也可能具有減少腦脊液分泌和增加其再吸收，最終使腦脊液容量減少而降低顱內(nèi)壓。 甘露醇的降顱壓作用，不僅是單純的利尿，而且主要在于造成血液滲透壓增高，使腦組織的水分吸入血液，從而減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓。 一般在靜脈注射后20分鐘內(nèi)起作用，2-3小時(shí)降壓作用達(dá)到高峰，可維持4-6小時(shí)。常用劑量為0.25-0.5克/kg.次成人一次用量。但多年的臨床實(shí)踐證明，甘露醇除了能引起低鉀，誘發(fā)或加重心衰，血尿、腎功不全、腎功衰竭等。 2 腦出血時(shí)甘露醇的作用機(jī)制及時(shí)機(jī)選擇： 隨著CT和MRI的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)血腫進(jìn)行性擴(kuò)大者比例較高。血腫的擴(kuò)大與血壓增高的程度、凝血功能、出血部位以及血腫形態(tài)等因素有關(guān)

3、。從血管破裂出血開始直至與血腫內(nèi)壓力平衡，最后破口局部形成血栓而止血，此過程約需26小時(shí)。在這段時(shí)間內(nèi)應(yīng)用甘露醇是危險(xiǎn)的。因?yàn)楦邼B的甘露醇會(huì)逸漏至血腫內(nèi)，血腫內(nèi)滲透壓隨之增高，加劇血腫擴(kuò)大，并可能釀成惡果。但不能一概而論，要密切觀察顱內(nèi)壓的動(dòng)態(tài)變化，根據(jù)具體情況使用。一旦懷疑有活動(dòng)性出血，甘露醇的使用應(yīng)十分謹(jǐn)慎，只要有活動(dòng)性顱內(nèi)出血，甘露醇應(yīng)用就是禁忌。所以，我國藥典和甘露醇藥物說明均注明“活動(dòng)性腦出血禁用” 使病灶區(qū)腦水腫加重：甘露醇脫水降顱壓有賴于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常腦組織內(nèi)的水分，而對(duì)病損的腦組織不僅沒有脫水作用，而且由于血腦屏障破壞，甘露醇可通過破裂的血管進(jìn)入病灶區(qū)腦組織

4、內(nèi)，造成病灶內(nèi)腦水腫形成速度加快，程度加重。對(duì)于腦缺血患者，由于缺血區(qū)血管的通透性增強(qiáng)，甘露醇分子易由血管內(nèi)進(jìn)入缺血區(qū)細(xì)胞間隙，同時(shí)由于甘露醇不能夠被代謝，過多的積聚導(dǎo)致逆向滲透，從而使缺血區(qū)水腫加重。臨床動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)5次以前有降低腦壓，減輕腦水腫作用。5-7次后水腫反而加重。 顱內(nèi)再出血加重：以往的觀點(diǎn)認(rèn)為腦內(nèi)出血是一個(gè)短暫的過程大約為30-40分鐘，隨著血凝塊的出現(xiàn)而停止；但隨著影象學(xué)的不斷發(fā)展和CT、MRI應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，大約有38%的腦出血患者的血腫在發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)，尤其是在6小時(shí)內(nèi)繼續(xù)擴(kuò)大，其擴(kuò)大范圍約為33%。除了機(jī)體本身的因素外，主要與不恰當(dāng)?shù)氖褂酶事洞加嘘P(guān)。甘露醇造成再出

5、血的主要原因?yàn)椋?甘露醇使血腫外的腦組織脫水后，可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速加大，腦組織支撐力下降，壓迫止血作用減弱，從而使早期血腫擴(kuò)大； 另一方面由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血液內(nèi)發(fā)生短時(shí)的高血容量，使血壓進(jìn)一步升高，加重活動(dòng)性腦出血；甘露醇可通過破裂的血管進(jìn)入病灶區(qū)腦組織內(nèi)形成“甘露醇腦”，造成病灶內(nèi)腦水腫形成速度加快，程度加重。 不推薦甘露醇用作預(yù)防腦水腫，有腦水腫不一定有顱高壓；用甘露醇的目的是降低顱高壓、腦疝、減輕腦損傷；2007歐洲指南建議:腦出血導(dǎo)致的嚴(yán)重顱高壓應(yīng)以開顱減壓為主，甘露醇只作為輔助治療，為手術(shù)減壓爭取時(shí)間。 建議： 腦出血患者入院后若無嚴(yán)重顱高壓表現(xiàn)且生命體征

6、穩(wěn)定，應(yīng)于首次CT檢查后應(yīng)采取鎮(zhèn)靜、利尿、穩(wěn)定血壓（近期多項(xiàng)國際研究證實(shí)：將收縮壓維持在 140-180mmhg是安全的；此范圍內(nèi)血壓越低，越有利于止血）等的措施，以降低再出血風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)維持患者的生命體征穩(wěn)定，嚴(yán)密監(jiān)測顱內(nèi)壓的變化。 24小時(shí)后復(fù)查CT，若病情及血腫大小均穩(wěn)定，且仍無顱高壓表現(xiàn)、生命體征穩(wěn)定，應(yīng)繼續(xù)觀察并繼續(xù)監(jiān)測顱內(nèi)壓變化；如果出現(xiàn)顱高壓表現(xiàn)如頭痛等則可使用甘露醇等滲透性藥物，以幫助減輕腦組織水腫，減輕癥狀。 在發(fā)病6h內(nèi)觀察期間若出現(xiàn)意識(shí)障礙加深等腦疝前期表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)復(fù)查CT并請(qǐng)腦外科會(huì)診，如有手術(shù)指征，在準(zhǔn)備手術(shù)的同時(shí)及時(shí)使用甘露醇等滲透性藥物，為手術(shù)爭取時(shí)間（歐美指南均強(qiáng)

7、調(diào)如此）。 若入院后即出現(xiàn)嚴(yán)重顱高壓表現(xiàn)需手術(shù)者，無論發(fā)病時(shí)間長短，應(yīng)立即應(yīng)用大劑量甘露醇等滲透性藥物降低顱內(nèi)壓，為手術(shù)爭取時(shí)間。 要求： 腦出血發(fā)病6小時(shí)以內(nèi)者，無論血腫大小，需立即請(qǐng)腦外科會(huì)診； 如入院時(shí)出血量符合手術(shù)指征（如殼核30ml、小腦10ml、丘腦10ml、腦室出血并發(fā)急性梗阻性腦積水、腦室鑄型），無論發(fā)病時(shí)間長短，需立即腦外科會(huì)診。 在觀察期間，應(yīng)密切觀察病情及顱內(nèi)壓變化，監(jiān)測內(nèi)容包括：神志、瞳孔、肌力、血壓、呼吸； 發(fā)病2小時(shí)以內(nèi)者，每15分鐘監(jiān)測一次； 發(fā)病26小時(shí)者，每30分鐘一次； 發(fā)病624小時(shí)者，每1小時(shí)一次。 如發(fā)現(xiàn)上述體征較上次有變化者，應(yīng)立即復(fù)查CT，如血腫擴(kuò)

8、大，應(yīng)及時(shí)請(qǐng)腦外科會(huì)診。 (4)要求120接診的腦出血合并意識(shí)障礙者，為避免延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，可直接送入腦外科； 3 脫水劑的應(yīng)用原則： (1)根據(jù)病人的臨床癥狀和實(shí)際需要，決定脫水劑的用量和用法。并密切觀察顱內(nèi)壓的動(dòng)態(tài)變化，及時(shí)調(diào)整治療方案。 (2)有意識(shí)障礙者，提示病灶范圍較大，中線結(jié)構(gòu)已受影響，可給予20%甘露醇125毫升，靜脈滴注，q4-6h，并觀察病情和意識(shí)障礙的動(dòng)態(tài)改變，注意用藥后癥狀是否緩解，以便調(diào)整用量和用藥間隔時(shí)間。 (3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌張力逐漸降低，出現(xiàn)對(duì)側(cè)錐體束征或去大腦強(qiáng)直樣反應(yīng)時(shí)，為病灶擴(kuò)大或中線結(jié)構(gòu)移位加重的征象。除應(yīng)給予20%甘露醇250毫升靜脈滴注，

9、進(jìn)行積極的脫水治療外，并應(yīng)加用速尿40mg，每日12次，以上兩藥可同時(shí)或交替應(yīng)用。 (4)嚴(yán)重的腦梗死如累及大腦半球或小腦的腦梗死并發(fā)腦水腫導(dǎo)致嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高者，如出現(xiàn)下列情況時(shí)：意識(shí)障礙逐漸加深、影像提示中線移位、腦溝飽滿、腦室受壓，建議在卒中后第1天采取降顱壓措施并嚴(yán)密監(jiān)護(hù)；存在惡性腦水腫危險(xiǎn)者及時(shí)請(qǐng)神經(jīng)外科會(huì)診。 (5) 單純丘腦出血導(dǎo)致意識(shí)障礙者除外，此意識(shí)障礙為丘腦病變破壞所致，非顱高壓引起。 臨床癥狀較輕，病人神志清楚，無劇烈頭痛、嘔吐，眼底檢查未見視乳頭水腫者，尤其是腔隙性腦梗死或小灶腦梗死不用脫水劑。 (7)脫水劑一般應(yīng)用57天。但若合并肺部感染或頻繁癲癇發(fā)作，常因感染、中毒、

10、缺氧等因素，而使腦水腫加重，脫水劑的應(yīng)用時(shí)間可適當(dāng)延長。 避免應(yīng)用低滲液體加重腦水腫，如5%或10%糖水；必要時(shí)可應(yīng)用高滲鹽水。 (9)應(yīng)用脫水劑的過程中，既要注意是否已達(dá)到了脫水的目的，又要預(yù)防過度脫水所造成的不良反應(yīng)，如血容量不足，低血壓，電解質(zhì)紊亂及腎功能損害等 4 腦出血時(shí)治療方案的選擇 根據(jù)出血部位及出血量決定治療方案： 基底節(jié)區(qū)出血：小量出血可內(nèi)科保守治療；中等量出血（殼核出血30ml，丘腦出血15ml）可根據(jù)病情、出血部位和醫(yī)療條件，在合適時(shí)機(jī)選擇微創(chuàng)穿刺血腫清除術(shù)或小骨窗開顱血腫清除術(shù)，及時(shí)清除血腫；大量出血或腦疝形成者，多需外科行去骨片減壓血腫清除術(shù)，以挽救生命。 小腦出血：

11、易形成腦疝，出血量10ml，或直徑3cm，或合并明顯腦積水，在有條件的醫(yī)院應(yīng)盡快手術(shù)治療。 腦葉出血：高齡患者常為淀粉樣血管病出血，除血腫較大危及生命或由血管畸形引起需外科治療外，宜行內(nèi)科保守治療。 腦室出血：輕型的部分腦室出血可行內(nèi)科保守治療；重癥全腦室出血（腦室鑄形），需腦室穿刺引流加腰穿放液治療。 5 滴速問題 滴速越快，血漿滲透壓就越高，脫水作用就越強(qiáng)，療效會(huì)越好。然而要注意患者的基礎(chǔ)疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全的患者，滴速過快可能導(dǎo)致致命疾病的發(fā)生。短暫的血容量升高可能引起急性心功能不全過多的利尿可導(dǎo)致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，會(huì)引起急性心肌梗死、腦梗塞。過快的滴

12、速可能對(duì)腎功能有損傷作用。一般要求在20min內(nèi)滴完。要根據(jù)每個(gè)患者的不同情況而定。 6 用量問題 甘露醇作為降顱壓藥應(yīng)用于臨床由來已久，但對(duì)其用藥劑量尚有爭論，目前有以下幾種觀點(diǎn): 臨床觀察均發(fā)現(xiàn)采用0.5g/kg的小劑量甘露醇治療急性腦血管病，療效與大劑量相仿，且無毒副作用發(fā)生。采用首劑甘露醇0.75g/kg，以后每2小時(shí)給0.25g/kg或直到血漿滲透壓超過310mOsm/L，這種有規(guī)律和頻繁使用甘露醇，顱內(nèi)壓變化較平穩(wěn)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，急性腦血管疾病患者往往合并心腎功能的損害，大劑量甘露醇使腎血管收縮增加心腎負(fù)擔(dān)。小劑量甘露醇擴(kuò)容，利尿，擴(kuò)張腎血管，對(duì)腎臟有保護(hù)作用，且小劑量甘露醇降

13、顱壓作用與大劑量相似，因此小劑量甘露醇治療急性腦血管疾病是安全有效的 用量小脫水降顱壓作用就小，用量大、滴速快其副作用就相應(yīng)增高。應(yīng)根據(jù)患者的具體情況認(rèn)真對(duì)待。小灶出血，可用20%的甘露醇125150ml較快速靜滴，每日2次或q8h。比較大的出血灶或嚴(yán)重的缺血性腦水腫可用到125-250ml q4-8h。并要考慮其基礎(chǔ)疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全傾向的要慎用，應(yīng)聯(lián)合使用速尿。并根據(jù)不同情況適當(dāng)加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明顯的心，腎疾病應(yīng)優(yōu)選速尿。一部分動(dòng)物試驗(yàn)證明125ml與250ml其脫水作用無明顯差異，但也有試驗(yàn)表明劑量大者脫水作用有一定程度的增加，有量效關(guān)系。最佳能夠使病人血漿滲透壓300-320mOsm/L之間 使用時(shí)間：一般7±3天，個(gè)別嚴(yán)重者14±3天 7 甘露醇的反跳機(jī)理及防范措施 甘露醇的半衰期為(1.23±0.22)h，分布容積(Vd)為426.79ml，藥物動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)在體內(nèi)消除快，分布不很廣泛。蔡明虹等11研究表明，腦脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢，甘露醇可以透過血腦屏障，并在腦脊液中滯留，當(dāng)血中甘露醇濃度降低時(shí)，腦脊液中甘露醇仍保持較高濃度，形成新的滲透梯度，從而引起腦壓反跳。反跳時(shí)間多在給藥后1小時(shí)。進(jìn)一步的研