阿托伐他汀對(duì)維持性血液透析患者炎癥因子的影響

1、阿托伐他汀對(duì)維持性血液透析患者炎癥因子的影響         09-08-14 11:58:00     編輯：studa20                           作者：李玉梅 許菲菲  陳文升

2、【摘要】  目的：探討不同劑量阿托伐他汀對(duì)維持性血液透析(maintenance hemodiabysis MHD)患者炎癥因子的影響。方法：選擇維持性血液透析的尿毒癥患者65例,隨機(jī)分為10mg組與20mg組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，每晚分別口服阿托伐他汀10mg和20mg，在治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月時(shí)觀察血清炎癥指標(biāo):可溶性細(xì)胞間黏附分子1(sICAM1)、白介素6(IL6)、血清高敏反應(yīng)C蛋白(hsCRP)濃度及血壓、血脂、血壓、營養(yǎng)指標(biāo)。結(jié)果：兩組患者治療1、3個(gè)月后血清IL6、hsCRP、sICAM1水平較治療前明顯降低(P<0.05),其中20mg組較10mg組降低

3、更明顯(P<0.01);兩組治療1個(gè)月時(shí)，收縮壓及舒張壓均有降低但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3個(gè)月后血壓較治療前明顯降低(P<0.05),但兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療1、3個(gè)月后 TC、TG、LDLC均較治療前明顯降低(P<0.05),3個(gè)月后20mg組TC、LDLC較10mg組明顯降低(P<0.05);兩組治療3個(gè)月后白蛋白濃度均較治療前明顯增高(P<0.05)。結(jié)論：常規(guī)服用阿托伐他汀可改善維持性血液透析患者的微炎癥狀態(tài)及脂代謝紊亂。 【關(guān)鍵詞】  尿毒癥 血液透析 阿托伐他汀 炎癥因子Abstract Objective:To inv

4、estigate the effects of different doses of atorvastatin on serum levels of interlerkin6(IL6),hypersensitive C reactive protein (hsCRP) and soluble intercellular adhesion molecule 1(sICAM1) and blood pressure on chronic renal failure during maintenance hemodialysis(MHD).Methods:Sixtyfive patients wit

5、h chronic renal failure during MHD were randomly divided into 10 mg atorvastatin group (n=35) and 20 mg atovastatin group (n=30).Both were administered once daily for 12 weeks in addition to a routine therapy.Serum levels of IL6,hsCRP,sICAM1,TG,TC,LDLC,HB,BUN,CRE and blood pressure were measured bef

6、ore and in 1 and 3 months after treatment.ELISA method was used to measure IL6 and sICAM1 and Radioimmunoassay was used to measure hsCRP.Results: The serum levels of IL6,hsCRP and sICAM1 were significantly decreased in 1 and 3 months after treatment in both groups compare to those before treatment (

7、P<0.05),especially in the 20mg atorvastatin group(P<0.01).The blood pressure was lowered without significant difference in 1 month (P>0.05) but with statistical difference in 3 months in both groups compared to that before treatment (P<0.05) and no difference was noted between the 2 grou

8、ps.TC,TG and LDLC was reduced in 1 and 3 months (P<0.05) and more reduction of TC and LDLC was found in the 20mg group in 3 months (P<0.05).The serum levels of albumin and HB were significantly increased in both groups(P<0.05).Conclusion:Atorvastatin intervention may improve the microinflam

9、matory state and lipid metabolic disorder in patients during MHD.Key words uremia hemodialysis atorvastatin inflammatory cytokine2000年Schoming等1提出尿毒癥患者存在著“微炎癥狀態(tài)”,這種微炎癥是指患者沒有全身或局部急性的臨床感染征象,但存在低水平持續(xù)的炎癥狀態(tài),表現(xiàn)為炎癥因子的輕度升高。目前比較統(tǒng)一的觀點(diǎn)認(rèn)為,原發(fā)及各種繼發(fā)腎臟疾病均存在機(jī)體免疫功能異常,自始至終都伴隨著炎性因子的異常表達(dá),患者長期血液凈化治療則加重了炎癥反應(yīng)的進(jìn)展2。維持性血液透析(M

10、HD)患者慢性炎癥狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制還不很清楚，也缺乏有效的防治方法。傳統(tǒng)的降脂藥他汀類藥物有降脂外作用，如抗炎、穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊等。其中阿托伐他汀因其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，抗炎作用更早、更強(qiáng)，筆者觀察了其對(duì)血透患者炎癥和血壓的影響，報(bào)道如下。1 臨床資料1.1 一般資料 選擇2007年1月2008年9月在我院腎內(nèi)科及門診維持性血液透析的尿毒癥患者共65例，年齡2570歲,男33例,女32例。隨機(jī)分為兩組，阿托伐他汀10mg組35例，男17例，女18例，平均年齡53.6±11.6歲;其中慢性腎小球腎炎15例,高血壓性良性腎小動(dòng)脈硬化癥7例,梗阻性腎病3例,成人型多囊腎2例,慢性腎盂腎炎4例，不

11、明原因腎病4例。阿托伐他汀20mg組30例，男16例，女14例，平均年齡53.5±9.9歲;其中慢性腎小球腎炎12例,高血壓性良性腎小動(dòng)脈硬化癥9例，梗阻性腎病2例,成人型多囊腎2例,慢性腎盂腎炎3例，不明原因腎病2例。兩組患者性別、年齡、腎臟基礎(chǔ)疾病類型、體重指數(shù)、臨床用藥、透析器類別、透析間期增重等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，見表1。表1 兩組治療前一般資料1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 患者病情穩(wěn)定，血清肌酐(Scr)>445mol/L，持續(xù)血液透析3個(gè)月以上;規(guī)律透析，每周2.53次;血脂水平：TC>5.20 mmol/L或LDLC>3.1 mmol

12、/L;愿意參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書者。1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 感染和活動(dòng)性肝病;體型瘦小、虛弱、嚴(yán)重營養(yǎng)不良;心臟功能不全;自身免疫性疾病;惡性腫瘤病史;高齡(尤其>80歲)患者;手術(shù)創(chuàng)傷或圍手術(shù)期患者。2 治療方法兩組患者均按慢性腎衰竭尿毒癥常規(guī)治療方案進(jìn)行治療，包括：血液透析治療，每周3次，每次4小時(shí)。飲食治療、降壓等;改善貧血，根據(jù)血紅蛋白值給予促紅細(xì)胞生成素(益比奧，rhEPO)1萬u，皮下注射，1周1次，血紅蛋白升至10g/L停用;右旋糖酐鐵100mg靜脈注射，1周1次，血清鐵蛋白>800ng/ml停用。在此基礎(chǔ)上，10mg組每晚口服阿托伐他汀10mg，20mg組每晚口服阿托

13、伐他汀20mg，連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月。兩組均在觀察期開始、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月，抽取清晨8時(shí)透析前空腹靜脈血,全自動(dòng)生化分析儀檢查血糖、總膽固醇、甘油三酯、肝功能、腎功能、血常規(guī)等，空腹抽取不抗凝靜脈血，分離血清后-50保存，待測細(xì)胞炎癥因子sICAM1、IL6、hsCRP，同時(shí)觀察體重指數(shù)、血壓、阿托伐他汀的不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)以(±s)表示,使用SPSS10.0版統(tǒng)計(jì)軟件處理,組間、組內(nèi)分別進(jìn)行成組及配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有非常顯著性意義。3 結(jié) 果3.1 對(duì)血清炎癥指標(biāo)IL6、hsCRP 、sICAM1濃度的影響 研究開始

14、時(shí)兩組患者血清IL6、hsCRP、sICAM1水平均無顯著性意義,兩組患者治療1個(gè)月及3個(gè)月后血清IL6、hsCRP、sICAM1水平較治療前明顯降低(P<0.05),其中20mg組較10mg組降低更明顯(P<0.01)，見表2。表2 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較3.2 對(duì)血壓的影響 研究開始時(shí)兩組患者收縮壓、舒張壓無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;治療1個(gè)月時(shí)，收縮壓及舒張壓均有降低,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;3個(gè)月后血壓較治療前均明顯降低(P<0.05),20mg組與10mg組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。表3 兩組治療前后血壓比較3.3 對(duì)血脂濃度的影響 研究開始時(shí),兩組患者TC、TG、LDL差異無

15、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療1個(gè)月、3個(gè)月后 TC、TG、LDLC較治療前均明顯降低(P<0.05);治療3個(gè)月后20mg治療組TC、LDLC較10mg治療組明顯降低(P<0.05)，見表4。 表4 兩組治療前后血脂比較與本組治療前比較，*P<0.05;與10mg組比較，P<0.053.4 對(duì)營養(yǎng)指標(biāo)白蛋白、血紅蛋白的影響 研究開始時(shí)兩組患者血清營養(yǎng)指標(biāo)白蛋白、血紅蛋白濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組治療3個(gè)月后白蛋白濃度較治療前明顯增高(P<0.05),20mg組較10mg組增高明顯，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。表5 兩組治療前后營養(yǎng)狀況比較與本組治療前比較，*P&

16、lt;0.05     09-08-14 11:58:00     編輯：studa204 討 論血液透析過程中由于透析液內(nèi)的內(nèi)毒素及其產(chǎn)物通過透析膜進(jìn)入血液循環(huán)，以及透析膜生物不相容性等因素會(huì)導(dǎo)致患者處于微炎癥狀態(tài)3。MHD時(shí)機(jī)體炎癥狀態(tài)激活大量的炎性細(xì)胞,產(chǎn)生如白細(xì)胞介素6等炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子,促使內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子1及血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1分泌、炎性細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞積聚。炎性細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的相互作用引起血管內(nèi)皮功能障礙及損傷、平滑肌細(xì)胞增殖、泡沫細(xì)胞形成,進(jìn)而出現(xiàn)脂質(zhì)條紋、粥樣斑塊、動(dòng)脈硬

17、化。所以對(duì)尿毒癥長期血液透析高TC、高LDLC患者，需應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥4，成年慢性腎臟病患者低密度膽固醇水平應(yīng)控制在2.60mmol/L以下,高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)控制在1.82mmol/L以下5。本組結(jié)果顯示，血透者血清炎癥因子IL6、hsCRP 、sICAM1水平均升高,在服用阿托伐他汀10mg與20mg后三種炎癥因子水平均顯著下降(P<0.05),且作用隨時(shí)間延長而增加，劑量增加效果更明顯。阿托伐他汀抗炎作用的機(jī)制可能是通過降低ICAM1、炎癥相關(guān)因子和蛋白分子的表達(dá)而抑制炎癥反應(yīng)6，與Sugiyama等7報(bào)道的他汀類藥物使血漿CRP水平顯著降低一致。本研究觀察到，兩組阿托伐他汀治療3個(gè)月后

18、，在原有降壓藥未調(diào)整的前提下，血壓較治療前明顯降低(P<0.05)，20mg組較10mg組有進(jìn)一步降低，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能是他汀類藥物具有改善內(nèi)皮功能，即通過上調(diào)內(nèi)皮源性一氧化氮合酶的表達(dá)，選擇性地維持一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性動(dòng)脈松弛8，并使血管內(nèi)皮對(duì)其他舒血管物質(zhì)敏感性提高，或通過降低炎癥反應(yīng)而降低血壓9。阿托伐他汀具有明顯降低血脂作用，且與劑量相關(guān)，但不是成比例增加，這與Maron10報(bào)道一致。趙家楨11也指出應(yīng)該承認(rèn)他汀降脂有劑量效應(yīng),劑量增大會(huì)增加降低LDLC的效果,但劑量增大一倍其降LDLC療效僅提高5%7%。本組觀察到兩組患者血清白蛋白及血紅蛋白水平上升，這可能

19、是MHD患者微炎癥狀態(tài)改善后，營養(yǎng)指標(biāo)改善的原因，但是他汀類藥物與MHD患者營養(yǎng)不良狀態(tài)的關(guān)系尚需進(jìn)一步探討。研究期間所有患者肝酶及肌酶均無明顯改變,且無藥物副反應(yīng)癥狀出現(xiàn)。說明MHD患者使用阿托伐他汀藥物是安全的。雖然本研究例數(shù)較少,觀察期相對(duì)較短,但結(jié)果在一定程度上印證了他汀類藥物降脂外的作用。對(duì)于維持血液透析的尿毒癥患者，常規(guī)服用阿托伐他汀，可改善微炎癥狀態(tài)及脂代謝紊亂，有利于血壓的控制及營養(yǎng)改善,對(duì)進(jìn)一步提高透析患者生存質(zhì)量和長期生存率可能有一定的意義?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Schoming M,Eisenhandt A,Ritz E.The microinflammatory

20、 state of uremia.Blood Purif,2000,18(4):3273322 Boenisch O,Ehmke KD,Heddergott A,et al.Creactiveprotein and cytokine plasma levels in hemodialysis patients.J Nephrol,2002,15(5):5475513 李 宓.血液透析并發(fā)癥.西安:第四軍醫(yī)大學(xué)出版社,2007.2984 吳 華.維持性透析患者心血管并發(fā)癥的防治策略.中華腎臟病雜志,2006,22(3):1401425 梅長林，馬熠熠.透析患者心血管疾病的臨床實(shí)踐指南.中國血液凈化雜志，2006，5(6)2912946 Alber HF,Frick M,Sussenbacher A,et al.Effect of atrovastatin on per