腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用建議

1、腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用建議中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)腫瘤的發(fā)病率逐年升高，且發(fā)病年齡有年輕化的趨勢(shì)，惡性腫瘤的早期診斷及定位相對(duì) 困難，死亡率高，嚴(yán)重危害人類健康。現(xiàn)在腫瘤和心腦血管疾病，成為發(fā)病率和死亡率最高的兩類疾病。為了科學(xué)、合理地將腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM應(yīng)用于腫瘤的篩查、 診斷、 預(yù)后評(píng)估、療效監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)等環(huán)節(jié)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)、衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心和中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)共同制定TM的臨床應(yīng)用建議。本建議在制定過(guò)程中，主要參考了美國(guó)臨床生化學(xué)會(huì)（National Academy of ClinicalBiochemistr

2、y， NACB）歐洲腫瘤標(biāo)志物協(xié)作組（European Group on Tumor Markers， EGTM）美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) （American Society of Clinical Oncology，ASCO等學(xué)術(shù)組織的TM臨床應(yīng)用指南，并通過(guò)多種方式廣泛征求臨床腫 瘤病學(xué)專家和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)工作者的意見(jiàn)，作為修改的一個(gè)重要參考依據(jù)。本建議最后經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)和衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心組織專家進(jìn)行討論修改后，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)、衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心和中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)共同發(fā)布。由于醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，本建議應(yīng)適時(shí)修訂，以適應(yīng)醫(yī)學(xué)發(fā)展和臨床應(yīng)用的需要。本建議分2個(gè)部分：（1）TM臨床

3、應(yīng)用總則；（2）各系統(tǒng)主要TM勺臨床應(yīng)用。一、TM臨床應(yīng)用總則（一 ）TM定義及其濃度的影響因素TM是指在惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞合成分泌或是由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生和（或）升高的、可預(yù)示腫瘤存在的一類物質(zhì)。存在于血液、體液、細(xì)胞或組織中。血液和其他體液中TM濃度和（或）濃度變化受到以下因素的影響：（1）產(chǎn)生TM勺腫瘤細(xì)胞 的總數(shù)量、腫瘤的質(zhì)量、腫瘤的擴(kuò)散以及腫瘤的分級(jí)；（2）TM的合成速度；（3）腫瘤細(xì)胞或細(xì) 胞表面的TM釋放速度；（4）個(gè)別腫瘤不攜帶或不表達(dá) TM非分泌型腫瘤雖然表達(dá) TM旦不釋放 人體液中；（5）如果腫瘤的血液供應(yīng)較差，到達(dá)血循環(huán)的TM較少；（6）大量腫瘤細(xì)

4、胞崩解可引 起TM濃度的增加，使TM勺濃度與腫瘤的大小明顯不成比例；（7）如果機(jī)體出現(xiàn)代謝障礙，如肝腎功能衰竭，某些TM濃度將不成比例的升高。（二）TM臨床應(yīng)用的基本原則TM是腫瘤輔助診斷、預(yù)后判斷、療效觀察、復(fù)發(fā)檢測(cè)的重要指標(biāo)。1. TM勺腫瘤輔助診斷價(jià)值：由于目前常用的TM在診斷惡性腫瘤時(shí)靈敏性和特異性大多不夠高，故目前主要用于腫瘤的輔助診斷；不能僅憑TM陽(yáng)性（或升高）進(jìn)行確診；也不提倡對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行普查除甲胎蛋白（01 . fetoprotein , AFP）和前列腺特異性抗原（prostate specific antigen , PSA）外，但可用于高危人群（如60歲以上，有家族史

5、，長(zhǎng)期慢性乙型 肝炎患者或腫瘤高發(fā)地區(qū)等）的篩查。2. TM應(yīng)用于高危人群篩查的原則：（1）該TM寸早期腫瘤的發(fā)現(xiàn)有較高的靈敏性；（2）檢測(cè)方法的靈敏性高、特異性和重復(fù)性良好；（3）篩查費(fèi)用經(jīng)濟(jì)、合理； 篩查時(shí)TM異常升高， 但無(wú)癥狀和體征者，必須復(fù)查和隨訪。3. TM勺器官定位價(jià)值：由于絕大多數(shù) TM的器官特異性不強(qiáng)，因此 TM陽(yáng)性往往不能對(duì)腫 瘤進(jìn)行絕對(duì)定位。但少數(shù)TM,如PSA前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase ,PAP）、 AFF和甲狀腺球蛋白（thyroglobulin , TG）等對(duì)器官定位有一定價(jià)值。4. TM在判斷腫瘤的大小和臨床分期的價(jià)值：

6、大多數(shù)情況下，TM濃度與腫瘤的大小和臨 床分期之間存在著一定的關(guān)聯(lián)。但需注意各期腫瘤的TM濃度變化范圍較寬，會(huì)有互相重疊。5. TM在腫瘤診療監(jiān)測(cè)中的價(jià)值：TM勺臨床應(yīng)用價(jià)值主要是對(duì)腫瘤的療效判斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。它有助于評(píng)價(jià)手術(shù)、 放療、化療和生物治療手段是否有效。為確定何種TM適用于對(duì)該患者的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在治療前尋找明確升高的TM乍為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。6. TM濃度變化對(duì)腫瘤的療效判斷價(jià)值：惡性腫瘤治療后TM濃度的變化與療效之間有一定的相關(guān)性。治療前TM濃度增高，治療后濃度降低，常有 3種類型：（1）TM濃度下降到參考范 圍內(nèi)或下降95%以上，提示腫瘤治療有效；（2）TM濃度下降但仍持續(xù)在參考范圍以上，提示

7、有腫瘤殘留和（或）腫瘤轉(zhuǎn)移；（3）TM濃度下降到參考范圍內(nèi)一段時(shí)間后，又重新升高，提示 腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。7. TM勺定期隨訪原則：惡性腫瘤治療結(jié)束后，應(yīng)對(duì)治療前升高的TM乍定期隨訪監(jiān)測(cè)。一般建議，治療后第6周作第1次檢測(cè)，頭3年內(nèi)每3個(gè)月檢測(cè)1次，35年每半年1次，57 年每年1次。必要時(shí)隨訪監(jiān)測(cè)時(shí)間應(yīng)根據(jù)特定的腫瘤類型和TM半衰期作出調(diào)整，增加（或降低）隨訪的頻率。隨訪中如發(fā)現(xiàn)明顯升高（高出首次隨訪值25% ），應(yīng)在1個(gè)月內(nèi)復(fù)測(cè)1次，連續(xù)2次升高，可預(yù)示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。此預(yù)示常早于臨床癥狀和體征的出現(xiàn)。8. TM勺聯(lián)合檢測(cè)原則：同一腫瘤或不同類型腫瘤可有1種或多種TM濃度異常，同一項(xiàng)TM可在不同

8、腫瘤中出現(xiàn)。為提高TM勺輔助診斷價(jià)值和確定何種標(biāo)志物作為治療后隨訪監(jiān)測(cè)指 標(biāo)，可進(jìn)行TM聯(lián)合檢測(cè)，但聯(lián)合檢測(cè)的指標(biāo)須經(jīng)科學(xué)分析、嚴(yán)格篩選。在上述前提下，合理 選擇2 3項(xiàng)靈敏性高和特異性相對(duì)較好的 TMS行聯(lián)合檢測(cè)。9. TM參考范圍的意義：必須明確的是，每個(gè)腫瘤患者對(duì)于各種 TM都有各自的基礎(chǔ)水平。 在大多數(shù)病例中，尤其是患惡性腫瘤之前，各TM勺個(gè)體正常水平是未知的，可能非常低，但也能接近參考范圍上限值，甚至偶然高于參考范圍上限。有些患者經(jīng)初次治療達(dá)到療效后的 TM水平應(yīng)作為其特定的“個(gè)體參考值”。這一個(gè)體參考值可作為進(jìn)一步治療監(jiān)測(cè)時(shí)的基礎(chǔ)水 平。此時(shí)，參考范圍上限的意義相對(duì)不大，每例患者T

9、MK平相對(duì)于其個(gè)體參考值的動(dòng)態(tài)變化才是至關(guān)重要的。因此，將標(biāo)志物在治療監(jiān)測(cè)期與上述可作為參考的個(gè)體參考值水平之間的 百分比變化作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，比采用已建立的參考范圍上限值作為診斷標(biāo)準(zhǔn)更敏感。（三）檢測(cè)TM勺實(shí)驗(yàn)室應(yīng)遵循的基本原則TM實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的質(zhì)量控制， 涉及了 TM在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中的各個(gè)方面， 包括分析前質(zhì)量控制 （TM的選擇、標(biāo)本類型、采樣時(shí)間、標(biāo)本處理 ），分析中質(zhì)量控制（檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化、室內(nèi)質(zhì)控及 室間質(zhì)評(píng)、干擾因素），分析后質(zhì)量控制（參考范圍、TM吉果的解釋與報(bào)告）等。1. 分析前質(zhì)量控制：TM勺分析前錯(cuò)誤主要為標(biāo)本處理錯(cuò)誤 （例如：采樣時(shí)間不當(dāng)、標(biāo)本 溶血、標(biāo)本量不足或信息輸入時(shí)的錯(cuò)誤），

10、可以通過(guò)完善的實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)程和有效的審核機(jī)制避免。這些措施包括： 建議臨床醫(yī)生選擇正確的 TM僉測(cè)項(xiàng)目，避免不合理的項(xiàng)目要求，保證合適的標(biāo)本采樣時(shí)間，必要時(shí)要求臨床醫(yī)生再次送檢標(biāo)本以進(jìn)行確證檢測(cè)等。實(shí)驗(yàn)室有責(zé)任按照檢測(cè)試劑生產(chǎn)廠商的要求給臨床提供清晰準(zhǔn)確的標(biāo)本采集指導(dǎo)。標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)本采集對(duì)分析非常重要。用于TM僉測(cè)的標(biāo)本，應(yīng)在采樣后及時(shí)離心分離血清，并根據(jù)進(jìn)行檢測(cè)的時(shí)間， 選擇正確的保存條件（4 C、一30 C或一 70C ）。盡量避免對(duì)標(biāo)本進(jìn)行熱處理 （如：加熱使人類免疫缺陷 病毒失活等）。雖然TM可以輔助診斷，但不推薦在普通人群中采用各系統(tǒng)TM譜進(jìn)行推測(cè)性的普查。需特別注意排除飲食、藥物、診

11、療操作、其他非腫瘤的疾病狀態(tài)等對(duì)于檢測(cè)結(jié)果的影響， 故選擇合理的采樣時(shí)間非常重要。通常肝臟及腎臟疾病、炎癥感染等可引起TM濃度的升高；良性疾病有時(shí)也會(huì)一定程度引起檢測(cè)值升高。化療早期會(huì)出現(xiàn)TMK平的短暫升高。2. 分析中質(zhì)量控制：實(shí)驗(yàn)室必須使用國(guó)家有關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的儀器和試劑，并做好室內(nèi)質(zhì)控和參加室間質(zhì)評(píng)，對(duì)其分析質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立仔細(xì)的監(jiān)控至關(guān)重要，以保證分析儀器和檢測(cè)方法被正確的使用。質(zhì)控所用的標(biāo)本應(yīng)盡可能與臨床標(biāo)本相近，標(biāo)本濃度也應(yīng)當(dāng)接近醫(yī)學(xué)決定值，這對(duì)TM用于無(wú)癥狀人群的篩查及判斷療效的合理性非常重要。保證檢測(cè)的穩(wěn)定性有利于依據(jù)TM勺水平對(duì)患者進(jìn)行疾病的監(jiān)測(cè)。在腫瘤患者的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)中， 患者更換就

12、診醫(yī)院或臨床實(shí)驗(yàn)室，可能導(dǎo)致TM勺檢測(cè)方法改變。使用不同方法、 不同試劑檢測(cè)同一項(xiàng) TM寸，其結(jié)果可能出現(xiàn)差異。 不同生產(chǎn)商的檢測(cè)試 劑和儀器所得到的檢測(cè)結(jié)果之間不可互換，其原因是由于目前TM 勺國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化尚未完善， 試劑采用不同的抗體標(biāo)記（抗體異質(zhì)性）、不同的定標(biāo)品、分析儀器特性差異等均將導(dǎo)致檢測(cè)結(jié) 果的不可互換。為此，同一例患者在治療前后及隨訪中，應(yīng)盡可能采用同一種方法和試劑， 實(shí)驗(yàn)室在更換檢測(cè)方法和試劑時(shí)，應(yīng)作比對(duì)。在患者監(jiān)測(cè)中，若更改TM勺檢測(cè)方法，應(yīng)重新設(shè)定患者的基線水平。注意生產(chǎn)商提供的產(chǎn)品抗體特異性以及交叉反應(yīng)的信息，避免相關(guān)分子檢測(cè)中的交叉反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室須有合理的操作規(guī)范以發(fā)現(xiàn)和

13、處理分析中的“鉤狀效應(yīng)”。定期檢查實(shí)驗(yàn)室的TM檢測(cè)是否存在高濃度標(biāo)本至低濃度標(biāo)本的“攜帶污染”。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)注意異質(zhì)體或治療性人抗鼠抗體對(duì)分析結(jié)果的干擾。3 分析后質(zhì)量控制：在 TM勺分析后結(jié)果解釋和報(bào)告過(guò)程中尤應(yīng)鼓勵(lì)實(shí)驗(yàn)室與臨床之間 的溝通。臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)在TM勺結(jié)果解釋中發(fā)揮積極的作用，確保提供合理的參考范圍，綜合考慮分析變異及患者的生物學(xué)變異，同時(shí)也需考慮特定TM勺勺半衰期及動(dòng)力學(xué)因素。對(duì)于具有臨床意義的檢測(cè)值升高或降低的程度應(yīng)明確定義，且綜合考慮分析間變異和患者個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異因素。必要時(shí)可向臨床醫(yī)生詢問(wèn)患者的臨床信息，包括腫瘤的分期，治療的情況等。在連續(xù)性監(jiān)測(cè)TM勺水平時(shí)，需注意患者的基線

14、水平， 以便使TM僉測(cè)值能給腫瘤的預(yù)后評(píng) 估、監(jiān)測(cè)管理、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)、療效評(píng)價(jià)等提供重要的信息。盡量避免更換TM勺檢測(cè)方法，一旦方法改變，需告知臨床醫(yī)生。建議實(shí)驗(yàn)室在提供TM僉測(cè)報(bào)告時(shí)，可考慮采用圖表形式，表明標(biāo)志物連續(xù)性檢測(cè)的結(jié)果。 建議報(bào)告中標(biāo)注分析所采用的方法。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)能隨時(shí)就患者進(jìn)行 TM 僉測(cè)的頻率和是否需要確 證檢測(cè)提供建議。二、各系統(tǒng)主要TM 勺臨床應(yīng)用（一）前列腺癌的TM1. PSA前列腺癌是男性最常見(jiàn)的腫瘤。盡管前列腺癌的新興TM日益增多，然而PSA仍是目前最理想的用于前列腺癌患者診斷和療效觀察的標(biāo)志物，應(yīng)在患者腫瘤的任何階段進(jìn)行監(jiān)測(cè)。雖然PSA在某些前列腺良性疾病中也可出現(xiàn)升高

15、，如：良性前列腺增生或前列腺炎， 但PSA仍在前列腺癌患者的篩查、治療、療效判斷及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)等過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。 建議1用于前列腺癌的篩查、分期及預(yù)后評(píng)估、療效判斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。分析前因素：采血時(shí)間應(yīng)在直腸指檢、膀胱鏡檢查或前列腺活檢等任何對(duì)前列腺進(jìn)行的 操作之前。如果事先采血不可行，那么應(yīng)在上述檢查一周后方可進(jìn)行PSA僉測(cè)，以使操作引起升高的PSA有充分的時(shí)間從血液循環(huán)中被清除。此外前列腺的炎癥可使血液中 PS冊(cè)高，應(yīng)在炎癥消退后進(jìn)行psA僉測(cè)。建議2采血應(yīng)在對(duì)前列腺進(jìn)行任何操作之前或待操作引起的PS/升高消除之后，以及前列腺的炎癥消退之后進(jìn)行。血標(biāo)本采集后需在3 h內(nèi)離心分離血清或血漿。

16、擬放置 24 h內(nèi)檢測(cè)的標(biāo)本應(yīng)保存在冷藏 溫度中以防PSA降解。若分析需延遲更久，則標(biāo)本必須冷凍保存，最好存儲(chǔ)于一30C以下，長(zhǎng)期保存的標(biāo)本最好儲(chǔ)存于一 70 C以下。建議3血標(biāo)本采集后應(yīng)在3 h內(nèi)離心，放置24 h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)的標(biāo)本需冷藏保存， 尤其對(duì)于游離PSA（free PSA , fPSA），它較總PS/更加不穩(wěn)定。超過(guò)24 h的標(biāo)本 需冷凍保存（至少一20C，最好I 一30C以下）。長(zhǎng)期保存的標(biāo)本需儲(chǔ)存于一 70C 以下。分析中和分析后因素：由于 TM的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化尚不能令人滿意，不同廠商的PSA試劑有其相應(yīng)的臨床參考范圍，檢測(cè)結(jié)果之間不能互相換算，除非已有明確的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證各試劑之間的換算

17、關(guān)系。以人群為基礎(chǔ)的研究表明，在w50歲的無(wú)前列腺疾病的男性人群中，PSA勺中位數(shù)水平為0.6ug / L。當(dāng)血清PSA水平10ug/ L,該檢測(cè)對(duì)前列腺癌的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可高達(dá)40%50 %以上。對(duì)于血清PSA濃度輕度增高(4 10ug/ L)的男性進(jìn)行前列腺活檢，其中25%一 30%可發(fā)現(xiàn)前列腺癌。NAC的指南推薦50歲以上男性每年采用 PSA和直腸指檢相結(jié)合的方法進(jìn)行一 次前列腺癌的篩查，并建議直腸指檢異常者或者血清PSA水平4. 0ug/L者接受前列腺穿刺活檢。雖然PSA處于2. 04. 0ug / L的人群中約20%可能在前列腺活檢中發(fā)現(xiàn)前列腺癌，但是否將PS顧測(cè)的臨界值降低到4. 0u

18、g/L以下，以及是否將此臨界值作為判斷是否需要進(jìn)行 前列腺活檢的惟一指標(biāo)，仍存有爭(zhēng)議。部分指南提出對(duì)年輕男性采用 4. 0ug/ L的臨界值可提高青年人前列腺癌的檢出率，但目前尚無(wú)充分證據(jù)表明采用年齡特異的PSA直參考范圍可顯著提高檢測(cè)的特異性，并且需警惕對(duì)老年男性采用4. 0ug/L的臨界值可能導(dǎo)致漏診。建議4 PSA檢測(cè)通常采用4ug/L的臨床臨界值，降低此臨界值可提高檢測(cè)的敏 感性，但除非聯(lián)合應(yīng)用其他標(biāo)志物，否則相應(yīng)的特異性也隨之降低；反之，提 高此臨界值將會(huì)漏診早期前列腺癌患者。建議5目前尚無(wú)足夠充分的依據(jù)推薦采用年齡特異的PSAS參考范圍。為提高血清總 PSA(total prost

19、ate specificantigen，tPSA)對(duì)早期前列腺癌的預(yù)測(cè)效率，一些組合檢測(cè)被建議使用，包括PSA密度、PSA速率、PSA咅增時(shí)間及fPSA百分(percentageof free PSA % fPSA)等。其中，僅建議 fPSA廣泛應(yīng)用于臨床，作為血清tPSA僉測(cè)的補(bǔ)充。 循環(huán)中的tPSA相當(dāng)于循環(huán)中fPSA與僅.1.抗胰凝乳蛋白酶結(jié)合的 PSA和。fPSA約占tPSA 的5%40% L。 fPSA可用于對(duì)高危人群，尤其是 tPSA水平呈輕、中度增高(4 10 g /L) 的患者進(jìn)行前列腺癌和良性前列腺疾病的鑒別，避免他們中的一些人接受不必要的前列腺活檢檢查。良性前列腺疾病患者較

20、前列腺癌患者fPSA更高。一般直腸指檢觸及前列腺增大者，fPSA/tPSA比值0 . 15時(shí)提示前列腺癌的可能性大；fPSA/tPSA比值0. 25提示前列腺肥大 的可能性較大。建議6當(dāng)血清tPSA水平輕度升高(4lOug/L)且直腸指檢為陰性時(shí)，推薦使用 fPSA檢測(cè)來(lái)確定是否有必要進(jìn)行前列腺穿刺活組織檢查，以明確診斷。治療前PSA勺快速上升往往預(yù)示了疾病的迅速進(jìn)展和治療后早期復(fù)發(fā)。如果腫瘤局限在 前列腺內(nèi)，根治性的前列腺切除術(shù)成功后血循環(huán)中的PSAS降低至檢測(cè)不到的水平，持續(xù)檢測(cè)到的PSA表明手術(shù)切除不完全或者存在轉(zhuǎn)移灶。術(shù)后持續(xù)增高的PSA提示了疾病的復(fù)發(fā)。PSA對(duì)化療及激素治療的預(yù)后評(píng)

21、估敏感性欠佳。監(jiān)測(cè)治療后復(fù)發(fā)和評(píng)估預(yù)后是 PSA僉測(cè)的重要臨床應(yīng)用。單次的 PSA僉測(cè)結(jié)果不足以診斷 復(fù)發(fā)，需連續(xù)復(fù)查多次PSAB現(xiàn)持續(xù)升高趨勢(shì)才提示復(fù)發(fā)。建議PSA僉測(cè)值在患者最低值后出 現(xiàn)升高超過(guò)2ug / L以上定義為生化學(xué)復(fù)發(fā)。建議7推薦PSA用于監(jiān)測(cè)前列腺癌患者治療后的疾病狀態(tài)。在解讀任何單個(gè)標(biāo)本或序貫采集的系列標(biāo)本的PSA僉測(cè)值時(shí)，都必須考慮PSA的生物學(xué)變異情況。在PSA濃度2ug/ L的健康男性，PSA的生物學(xué)變異14%，連續(xù)檢測(cè)PSA勺變化超過(guò) 30%提示具有陽(yáng)性臨床意義。當(dāng)監(jiān)測(cè)前列腺癌患者病情時(shí)，檢測(cè)值變化超過(guò)50%60%提示 具有陽(yáng)性臨床意義。建議8對(duì)PSA勺臨床結(jié)果進(jìn)行

22、解讀時(shí)，需考慮個(gè)體內(nèi)的生物學(xué)變異情況。2. 其他前列腺癌的TM包括人類激肽釋放酶(human kallikrein ，hk2)、胰島素樣生長(zhǎng) 因子-1(insulin. 1ike growth factor 一 1, IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白一3(insulinlike growth factor bin di ngprote in-3, IGFBP-3)、人血小板相關(guān)補(bǔ)體 3(platelet associated complement 3, PAC3)a 甲基酰基-輔酶 A消旋酶(a 一 methylacyl-coenzyme Aracemase , AMACR)谷胱甘肽 S

23、轉(zhuǎn)移酶.Pi(glutathioneS-transferase-Pi , GS Pi)、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基(phosphatasea ndte nsin homologuedeletedon chromosome 10, PTEN) CDKNlB 前列腺干細(xì)胞抗原(prostate stem cell antigen , PSCA) 等。雖然有些研究的結(jié)果令人鼓舞，但目前仍不足以推薦應(yīng)用于常規(guī)臨床實(shí)踐。(-)結(jié)直腸癌的TM結(jié)直腸癌是全球第3大常見(jiàn)惡性腫瘤，每年約新增病例100萬(wàn)例，估計(jì)每年死于結(jié)直腸癌的患者達(dá)到50萬(wàn)例。雖然目前臨床采用了各種結(jié)直腸癌根治手術(shù)，但仍有

24、40%50%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。對(duì)術(shù)后患者的隨訪監(jiān)測(cè)手段包括：臨床體檢、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、臨床 生化檢查、TM勺檢測(cè)。1 .癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)：由于CEA在早期無(wú)癥狀普通人群中對(duì)結(jié)直腸癌的檢出率較低，敏感性和特異性均欠佳，故不建議CEA用于結(jié)直腸癌的篩查。建議9不建議CEA用于對(duì)健康人群進(jìn)行早期結(jié)直腸癌的篩查。一些研究顯示，術(shù)前CEA濃度與疾病的預(yù)后相關(guān)，這種對(duì)預(yù)后的評(píng)估作用在某些情況下甚至獨(dú)立于腫瘤的臨床分期。因而術(shù)前CEAK平與其他因素可聯(lián)合用于手術(shù)方案的選擇，但不建議用于篩選接受輔助化療的患者。建議10術(shù)前CEAK平可與其他因素一起

25、聯(lián)合用于手術(shù)方案的選擇。對(duì)于 CEAK 平升咼的患者需評(píng)估是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。不建議根據(jù)術(shù)前 ceaK平選擇患者輔助 化療方案。對(duì)于臨床分期為n期或川期的結(jié)直腸癌患者，接受手術(shù)治療或者因轉(zhuǎn)移灶接受全身性治 療后，至少應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)1次CEAK平并持續(xù)3年。雖然CEA勺持續(xù)性監(jiān)測(cè)已廣為應(yīng)用，但各 指南對(duì)于達(dá)到臨床陽(yáng)性意義的CEA濃度增高程度仍未達(dá)成共識(shí)。NAC及EGTM的專家均贊成將濃度值增高30%作為具有陽(yáng)性意義的界定，但該增高的濃度需在1個(gè)月內(nèi)復(fù)查確認(rèn)，如第2次CEA僉測(cè)仍存在明顯升高，則患者應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行其他的確證檢查。此外，30 %的值不應(yīng)作為排除指標(biāo)，CEA濃度的少量升高(如連續(xù)3次升高15

26、%20% )也提示需進(jìn)行臨床干預(yù)。低 CEA 濃度并不能排除腫瘤進(jìn)展，除了CEA僉測(cè)以外，需進(jìn)行其他檢查，女口CT、X線掃描，結(jié)腸鏡檢查等。建議11對(duì)于臨床分期為n期或川期的結(jié)直腸癌患者在接受手術(shù)治療或因轉(zhuǎn)移 灶接受全身性治療后，應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)1次CEA水平，持續(xù)3年。對(duì)于進(jìn)展期的結(jié)直腸癌，在全身性治療中，CEA1用于檢測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。開(kāi)始對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行治療后，每13個(gè)月需檢測(cè)1次CEAK平，其值持續(xù)升高提示疾病繼續(xù)進(jìn)展惡化。 在對(duì)全身性治療中早期檢測(cè)的CEA濃度進(jìn)行解讀時(shí)需注意，某些治療如5一氟尿嘧啶(5-FU)會(huì)導(dǎo)致CEA水平的暫時(shí)性增高，并不表明疾病進(jìn)展。建議12對(duì)進(jìn)展期的結(jié)直腸癌

27、患者進(jìn)行全身性治療時(shí)，需常規(guī)定期監(jiān)測(cè)CEAK平。在排除了治療等因素引起的假陽(yáng)性升高后，CEA&度的增高(如：30%)提示腫瘤進(jìn)展。2 .其他血清糖類抗原 TM 糖類抗原199(carbohydrate antigen 19-9， CAl99)對(duì)于結(jié)直腸癌的診斷敏感性遜于 CEA術(shù)前的CAl99濃度水平可能會(huì)對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)后有提示作用，但鑒于目前的文獻(xiàn)資料，不推薦 CAl99作為結(jié)直腸癌的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。糖類抗原242(carbohydrate antigen 242, CA242)對(duì)于結(jié)直腸癌的診斷敏感性也不如CEA但它在患者治療監(jiān)測(cè)中的作用可以作為CEA勺補(bǔ)充。一些研究表明它對(duì)結(jié)直腸癌

28、的預(yù)后有提示作用。但仍不推薦 CA242作為結(jié)直腸癌的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。3 .金屬蛋白酶組織抑制因子 -1(tissue in hibitorof metalloprote in ases type 1，TIMP-1):有研究表明，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定 (enzyme . 1inked immunosorbentassay , ELISA) 的方法檢測(cè)血漿總TIMP,其濃度在結(jié)直腸癌患者明顯高于健康對(duì)照人群。DukesA期及B期結(jié)腸癌患者，TIMP- 1對(duì)于腫瘤的檢出效率高于 CEA對(duì)于早期直腸癌，TIMP-1與CEA有相似的敏感性。術(shù)前TIMP-1濃度檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌有預(yù)后評(píng)估作用。雖然如此，目前

29、仍不推薦其作為早期結(jié)直腸癌的檢測(cè)或預(yù)后評(píng)估。建議13目前不推薦CAI99、CA242 TIMP-1用于結(jié)直腸癌的常規(guī)檢測(cè)。4 .組織TM 一些研究評(píng)估了組織 TM勺作用，如胸苷酸合酶，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatelliteinstability, MSI)，尿激酶型纖溶酶原激活因子 (urokinase . type plasminogenactivator , uPA)/纖溶酶原抑制因子 -1(plasminogen inhibitor 1, PAI-1) , ras 和 p53基因突變等?，F(xiàn)有的證據(jù)均不支持以上標(biāo)志物作為預(yù)后判定和療效監(jiān)測(cè)的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。野生型K ras基因的檢測(cè)與患

30、者是否受益于表皮生長(zhǎng)因子受體的抗體治療有關(guān)。建議14目前不推薦胸苷酸合酶、MSI、uPA/PAI-1、p53基因突變檢測(cè)作為預(yù) 后判斷和療效監(jiān)測(cè)的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。但是，推薦K-ras突變狀態(tài)檢測(cè)作為EGF抗體治療前的療效預(yù)測(cè)。5 .糞便TM最廣泛使用的糞便標(biāo)志物檢測(cè)為糞便隱血試驗(yàn)(fecal occult blood test,FOBT),它包括兩種最常用的檢測(cè)：潛血試驗(yàn)和糞便免疫化學(xué)檢測(cè)(fecal immu no chemicaltest , FIT)。含有過(guò)氧化物酶的某些水果和蔬菜及藥物會(huì)造成潛血試驗(yàn)的假陽(yáng)性結(jié)果。雖然如此，潛血試驗(yàn)用于篩查，可降低結(jié)直腸癌的死亡率。相對(duì)于潛血試驗(yàn)而言，F(xiàn)I

31、T的優(yōu)點(diǎn)包括：對(duì)于人類血液具有更高的敏感性，不受飲食和藥物影響，可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，可定量，患者依從性及可接受度較好，用于檢測(cè)下消化道出血更佳。FOB碰要求患者在試驗(yàn)前按指定的菜譜進(jìn)食，并連續(xù)采集糞便標(biāo)本3次進(jìn)行檢測(cè)。不推薦在直腸指檢時(shí)進(jìn)行采樣檢查。其他一些糞便標(biāo)志物的檢測(cè)大多涉及DNA標(biāo)志物的檢測(cè)，如ras、p53、AP(基因的突變檢測(cè)，MSI等。雖然現(xiàn)有的研究均為小樣本，已有報(bào)道表明它們較FOBT寸于結(jié)直腸癌篩查具有更好的作用。另外，DNA標(biāo)志物的檢測(cè)相對(duì)于 FOB更昂貴且技術(shù)要求較高，目前尚不明確何 種DNA標(biāo)志物的組合可取得敏感性和特異性的最佳平衡。建議15 50歲以上人群應(yīng)進(jìn)行結(jié)直腸癌的

32、篩查。目前對(duì)于何種標(biāo)志物用于篩查 最為有效尚無(wú)定論，故標(biāo)志物的選擇應(yīng)考慮到患者個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)、可 接受程度等。FOB是目前公認(rèn)的篩查指標(biāo)，糞便DNAS志物檢測(cè)可供臨床選擇應(yīng) 用。6. 基因檢測(cè)：對(duì)于具有結(jié)直腸癌基因易感性的患者，進(jìn)行基因檢測(cè)將使患者和家族成 員受益。建議16對(duì)于懷疑有家族性腺瘤性息肉病的患者，基因檢測(cè)(APC基因)將有助于確認(rèn)診斷和對(duì)家族中其他無(wú)癥狀患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。(三) 乳腺癌的TM乳腺癌是目前女性發(fā)病率最高的腫瘤，每年新增病例約100萬(wàn)例。確診依賴于活檢和組織病理學(xué)檢查，目前的血清TM在乳腺癌早期診斷中的價(jià)值不高。由于并不是所有的乳腺癌患者均需要全身輔助治療，也并非

33、所有患者均能從輔助治療中受益，故選擇合理的治療方案需要可靠的預(yù)后評(píng)估標(biāo)志物。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療包括化療、激素治療或靶向治療。血清TM的應(yīng)用有助于決定是否繼續(xù)目前的治療方案，終止或者改用其他方案。1 .雌激素受體(estrogen receptor ， ER)和孕激素受體(progesterone receptor， PR):對(duì)新診斷的乳腺癌患者須常規(guī)檢測(cè)ER和PR其首要目的是選擇可能對(duì)激素治療有應(yīng)答的患者。此外，ER和PR與其他指標(biāo)一起聯(lián)合應(yīng)用，可以進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。但是，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者，這些激素受體預(yù)測(cè)預(yù)后的效率很低，因而激素受體不能單獨(dú)用于判斷乳腺癌的預(yù)后。ER和PR勺檢測(cè)方法包括：

34、配體結(jié)合的檢測(cè)、ELISA或免疫組化。配體結(jié)合檢測(cè)的特點(diǎn)有： 可定量檢測(cè)受體的功能；可以檢測(cè)總 ER但不能區(qū)分亞型；耗時(shí)且過(guò)程繁瑣；價(jià)格昂貴；需 要大量的冰凍腫瘤組織；操作具有放射性等。ELISA方法的特點(diǎn)有：可以定量；無(wú)放射性；方法較簡(jiǎn)單；但仍較費(fèi)時(shí)；需要大量的冰凍腫瘤組織。 免疫組化的特點(diǎn)有：簡(jiǎn)單且相對(duì)經(jīng)濟(jì)； 可評(píng)估組織結(jié)構(gòu)；區(qū)分是否侵襲性；只需使用少量的組織（包括細(xì)針穿刺標(biāo)本）；癌旁正常乳 腺上皮細(xì)胞可提供受體的自身陽(yáng)性對(duì)照；為半定量的方法，較難標(biāo)準(zhǔn)化；不同的抗體會(huì)得到不同的結(jié)果等。對(duì)于免疫組化法檢測(cè)激素受體有如下建議：其結(jié)果對(duì)于預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的價(jià)值與生化學(xué)檢測(cè)方法相一致；每次檢測(cè)均需納

35、入內(nèi)參照，包括受體陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞和癌旁正常上皮細(xì)胞 等；應(yīng)設(shè)置室間質(zhì)量控制； 僅對(duì)核染色進(jìn)行評(píng)估檢測(cè)；可以根據(jù)被染色細(xì)胞的比例或者結(jié)合染色強(qiáng)度進(jìn)行染色的評(píng)分；結(jié)果報(bào)告需闡明使用抗體的來(lái)源及所使用的組織類型（石蠟包埋組織或冰凍組織）。建議17對(duì)于所有的乳腺癌患者均應(yīng)檢測(cè)ER和PR其首要目的是挑選出可以采 用激素治療的患者。建議18 ER和PF與腫瘤分期、分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素一起可用于新發(fā)乳腺癌 患者的短期預(yù)后評(píng)估。2. HER-2基因：對(duì)于所有新診斷的侵襲性乳腺癌患者均需檢測(cè)人表皮生長(zhǎng)因子受體2(huma nepidermal growth factor receptor 2,HER-2）基因

36、，目前其首要目的是挑選出對(duì)HER-2基因與其他項(xiàng)目一起可聯(lián)5 Fu化療。(im mun ohistochemicala nalysis,FISH）兩種。IHC的特點(diǎn)包括:曲妥單抗（賀賽?。┲委熭^敏感的早期或進(jìn)展期乳腺癌患者。 合預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，尤其是評(píng)估蒽環(huán)類全身化療的療效是否優(yōu)于現(xiàn)有的乳腺癌HER-2基因檢測(cè)方法主要有免疫組化檢測(cè)IHC)和熒光原位雜交(fluorescenee in situ hybridization成本低廉，操作簡(jiǎn)單；應(yīng)用廣泛；檢測(cè)較主觀，難以標(biāo)準(zhǔn)化；在固定過(guò)程中的抗原改變導(dǎo)致敏感性降低；采用不同的抗體可得到不同的結(jié)果；臨界值需要其他檢測(cè)項(xiàng)目再次確證等。FISH檢測(cè)的特

37、點(diǎn)有：采用評(píng)分系統(tǒng)，其結(jié)果相對(duì)客觀；相對(duì)較昂貴；需要熒光顯微鏡；對(duì)于導(dǎo)管 內(nèi)癌有時(shí)難以確定；評(píng)分過(guò)程耗時(shí)較長(zhǎng)；結(jié)果難以保存用于回顧分析；異常擴(kuò)增的界值較難確定等?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)未顯示在預(yù)測(cè)曲妥單抗療效時(shí)IHC與 FISH何種方法更優(yōu)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) HER-2基因需與其他驗(yàn)證檢測(cè)項(xiàng)目保持95%的一致性。HER-2基因陽(yáng)性定義為：IHC染色為3+（侵襲性乳腺癌細(xì)胞膜廣泛染色 30%） , FISH值6 個(gè)HER-2基因拷貝數(shù)/每個(gè)胞核或者 FISH比值（HER-2： CEPl7）2 . 2（CEP為17號(hào)染色體的著絲 粒探針）。HER一2基因陰性定義為：IHC評(píng)分為0或1 + , FISH值4個(gè)HER-

38、2基因拷貝數(shù)/每個(gè)胞核或FISH比值 <1. 8。目前已有血清HER-2檢測(cè)用于隨訪監(jiān)測(cè)進(jìn)展期乳腺癌的患者。建議19對(duì)于所有侵襲性乳腺癌的患者均應(yīng)檢測(cè) HER-2基因，其首要目的是選擇 可接受曲妥單抗治療的患者。建議20 HER-2檢測(cè)也可用于評(píng)估患者使用蒽環(huán)類全身化療藥物是否具有更佳 的療效。3. uPA和 PAI 一 1 : uPA和 PAI 一 1作為乳腺癌獨(dú)立、確定的預(yù)后評(píng)估因素，其預(yù)測(cè)價(jià)值已被1級(jí)循證研究所證實(shí)。對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者檢測(cè)uPA和PAI 一 1可明確其中哪些患者無(wú)需全身化療或無(wú)法受益于化療。聯(lián)合檢測(cè)此兩種蛋白提供的預(yù)后信息優(yōu)于某個(gè)蛋白單獨(dú)應(yīng) 用。uPA和P

39、AI一 1水平均較低的淋巴結(jié)陰性患者，腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較小，故可無(wú)需化療以免 受化療的毒副作用和高昂的費(fèi)用；而uPA和 PAI. 1水平均較高的患者需接受全身化療，且將 從中受益。目前uPA和PAI-1的檢測(cè)采用腫瘤組織標(biāo)本提取物的ELISA方法。腫瘤組織的提取推薦使用Triton X-100 。需注意的是，所采用的新鮮乳腺癌組織標(biāo)本需保存在液氮中。建議21對(duì)淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者行uPA和PAI-1檢測(cè)，可選擇出無(wú)需接受全 身化療或不能受益于化療的患者。uPA和PAI 一 1的檢測(cè)采用新鮮或新鮮冰凍的腫 瘤組織標(biāo)本提取物，運(yùn)用ELISAl的方法進(jìn)行。4 .糖類抗原 153(carbohydra

40、te antigen 153, CAI53) / BR27.29: CAI53和 BR27. 29(也稱為CA27. 29)血清檢測(cè)所檢測(cè)的是同一種抗原。CAl53較后者更常用。目前尚無(wú)高質(zhì)量的臨床證據(jù)表明該標(biāo)志物對(duì)乳腺癌的早期診斷可提高患者生存率或生活質(zhì)量。此外，對(duì)于該標(biāo)志物升高多少具有陽(yáng)性意義也并無(wú)廣泛的共識(shí)。因而目前并不推薦此標(biāo)志物作為可手術(shù)治療的無(wú)癥狀乳腺癌患者的常規(guī)檢查。但需指出，確有一些小規(guī)模的研究表明在該標(biāo)志物出現(xiàn)升高的早期進(jìn)行治療有助于改善預(yù)后。CAl53或BR27. 29不應(yīng)單獨(dú)用于進(jìn)展期疾病的療效監(jiān)測(cè)，聯(lián)合影像學(xué)檢查和臨床檢查可對(duì)進(jìn)展期乳腺癌進(jìn)行化療療效監(jiān)測(cè)。關(guān)于此標(biāo)志物在

41、術(shù)后監(jiān)測(cè)中升高的陽(yáng)性界定值尚無(wú)定論。需注意的是，化療開(kāi)始后的 612周內(nèi)，此血清標(biāo)志物可能出現(xiàn)短暫的假性升高。某些良性疾病也可能出現(xiàn)此標(biāo)志物升高，這種升高是否是短暫的還是不斷進(jìn)展的，取決于該良性疾病是否逐漸惡化。建議22 CAI53或BR27. 29不應(yīng)作為無(wú)癥狀的乳腺癌患者監(jiān)測(cè)早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移 的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。它們與影像學(xué)檢查和臨床檢查一起，可用于監(jiān)測(cè)進(jìn)展期乳腺 癌患者化療的療效。該標(biāo)志物的持續(xù)升高可能提示了疾病惡化。5 . CEA采用CEA寸乳腺癌患者進(jìn)行監(jiān)管并不受推薦。對(duì)于進(jìn)展期患者，CEA不應(yīng)單獨(dú)用于疾病的監(jiān)測(cè)。作為乳腺癌的標(biāo)志物之一，CEA勺檢測(cè)敏感性低于 CAl53或BR27. 29

42、。建議23 CEA不宜作為乳腺癌患者早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)I移的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。6 . BRCA和 BRCA2推薦對(duì)BRCA和 BRCA基因突變者進(jìn)行早期乳腺癌和卵巢癌的篩查，對(duì)于確有存在此基因突變者，可以選擇性的進(jìn)行預(yù)防性的手術(shù)治療，但是目前尚無(wú)證據(jù)支持預(yù)防性手術(shù)的益處，且有報(bào)道術(shù)后乳腺癌仍有發(fā)生。建議24 BRCAl和BRCA基因突變檢測(cè)可用于具有較高乳腺癌和卵巢癌家族風(fēng) 險(xiǎn)的女性。具有此類基因突變的女性可在2530歲即開(kāi)始進(jìn)行乳腺癌和卵巢癌的篩查。7. 基因芯片：目前有報(bào)道采用基因芯片技術(shù)檢測(cè)到約8種與乳腺癌預(yù)后密切相關(guān)的基因。但所有的基因芯片診斷均尚未作為常規(guī)臨床檢測(cè)項(xiàng)目用于預(yù)后評(píng)估。(四) 卵巢

43、癌的TM卵巢癌的全球發(fā)病率估計(jì)在每年20萬(wàn)例左右，每年死亡例數(shù)預(yù)計(jì)可達(dá)12萬(wàn)人。引起卵巢癌高死亡率的主要原因是不易早期診斷，大部分進(jìn)展期的卵巢癌患者最終死于該??；相反， 如果早期得到診治，90%高分化的患者最終可以存活。此外，可以可靠預(yù)測(cè)該腫瘤生物學(xué)行為和治療應(yīng)答情況的生物學(xué)標(biāo)志物相對(duì)缺乏。因此長(zhǎng)期以來(lái)在卵巢癌的研究中一直在尋找可以有效進(jìn)行早期診斷和預(yù)后評(píng)估的TM。卵巢癌根據(jù)其組織病理類型可以分為多種亞型，不同亞型的腫瘤其發(fā)生來(lái)源、基因表達(dá)、臨床生物學(xué)行為均不完全相同。其中上皮來(lái)源性腫瘤是 最為常見(jiàn)的類型，漿液性卵巢癌是最能代表卵巢癌死亡率的亞型。1.糖類抗原125(carbohydrate

44、antigen 125， CAl25) : CAl25是目前卵巢癌的預(yù)測(cè)和療效監(jiān)測(cè)中應(yīng)用最廣泛的 TM。第1代CAl25免疫檢測(cè)試劑采用 OCI25抗體進(jìn)行捕獲和檢測(cè)，第 2 代試劑(CAI25 II )綜合了 M11和OCI25抗體，此兩者具有不重疊的抗原表位，并實(shí)現(xiàn)了檢測(cè)的 自動(dòng)化。雖然目前各試劑生產(chǎn)商采用了相近的參考區(qū)間，然而基于標(biāo)準(zhǔn)品、 檢測(cè)設(shè)計(jì)、試劑特性的不同，各廠家的CAI25檢測(cè)濃度各有不同。由于目前CAI25檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的缺乏，導(dǎo)致 了不同方法間的比對(duì)較為困難，不同方法間的檢測(cè)值不可互換。正在進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)的患者 若更改了檢測(cè)方法，需重新檢測(cè)患者的基礎(chǔ)濃度水平。目前的CAI25臨

45、界值的設(shè)定主要取決于 99%的健康人群水平。隨著年齡的增長(zhǎng)和絕經(jīng)， CAI25水平趨于下降。此外，CAI25水平隨月經(jīng)周期變化表現(xiàn)出周期性的變化，故應(yīng)避免在月經(jīng)期行CAI25檢測(cè)。健康人群中有1 %2%存在CAI25值升高，這部分人群中5%為良性疾病， 28%為非婦科系統(tǒng)腫瘤。心功能衰竭、肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎的患者，也可以出現(xiàn)CAI25的升高。建議在標(biāo)本離心分離血清后立即進(jìn)行檢測(cè)，標(biāo)本的保存溫度4C為15 d，一 20 C為2周一 3個(gè)月，長(zhǎng)期保存需一 70C。血清中嗜異性抗體的存在可干擾檢測(cè)，尤其是在診斷或治 療中使用過(guò)單克隆抗體者。建議25避免在月經(jīng)期行CAI25檢測(cè)，以避免其值的假性升

46、高。標(biāo)本離心分離血清 后應(yīng)立即進(jìn)行檢測(cè)，標(biāo)本的保存溫度為4C為15 d , 一 20C為2周一 3個(gè)月，長(zhǎng)期保存需一 70C。在患上皮源性卵巢癌的婦女中，超過(guò)80%的患者CAI25濃度35 U/ ml的臨界值。濃度升高的程度與腫瘤負(fù)荷和分期相關(guān)。由于單獨(dú)使用時(shí)缺乏敏感性和特異性，故不推薦CAI25對(duì)無(wú)癥狀婦女進(jìn)行卵巢癌的篩查 H8I。但對(duì)具有卵巢癌家族史的婦女應(yīng)用CAI25聯(lián)合盆腔檢查和經(jīng)陰道超聲檢查可使這些婦女受益于早期干預(yù)。CAI25聯(lián)合其他TM以及影像學(xué)檢查是提高其在卵巢癌篩查中特異性的方法。建議26不推薦CAI25單獨(dú)用于無(wú)癥狀普通婦女的卵巢癌篩查。CAI25與經(jīng)陰道超 聲聯(lián)合檢查，可

47、用于對(duì)具有卵巢癌家族史的婦女進(jìn)行卵巢癌的早期篩查。相對(duì)于篩查診斷，CAI25在鑒別女性良、惡性腫瘤中的輔助作用受到更廣泛的肯定，尤其是其在絕經(jīng)后婦女卵巢腫塊的鑒別中的作用得到認(rèn)可。但對(duì)于絕經(jīng)前婦女，除卵巢癌外，良性疾病狀態(tài)也可導(dǎo)致 CAI25增高。研究表明，絕經(jīng)后女性CAI25增高到95 U /ml的水平，可鑒別為惡性盆腔腫塊，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)到95%。鑒于目前的證據(jù)，推薦 CAI25作為絕經(jīng)后女性良、惡性盆腔腫塊的輔助鑒別指標(biāo)。建議27推薦CAI25作為絕經(jīng)后女性良、惡性盆腔腫塊的輔助鑒別指標(biāo)。連續(xù)性監(jiān)測(cè)CAI25，對(duì)于判斷化療的療效具有一定的作用。目前各指南對(duì)于CAI25用于化療療效監(jiān)測(cè)已有

48、定論，但對(duì)于如何定義最佳的化療有效應(yīng)答尚未達(dá)成共識(shí)。現(xiàn)有對(duì)化療有效的定義為：CAI25的水平較治療前下降大于 50%，且維持至少28 d。該定義系統(tǒng)適用的情況 為治療前的標(biāo)本檢測(cè)值至少超過(guò)正常參考范圍上限的2倍，即意味著治療前檢測(cè)值處于參考范圍上限和2倍上限之間的濃度無(wú)法運(yùn)用此評(píng)估方法。推薦第1次采樣時(shí)間為治療前2周內(nèi)，其后的標(biāo)本分別于開(kāi)始治療后 24周內(nèi)及隨訪期間間隔23周進(jìn)行采集。每個(gè)檢測(cè)均應(yīng)采用 相同的方法，接受免疫治療（鼠源性125抗體）的患者因可能影響檢測(cè)結(jié)果，故無(wú)法進(jìn)行評(píng)估。然而，對(duì)于CAI25無(wú)明顯升高的患者，仍有疾病進(jìn)展的可能，因此應(yīng)聯(lián)合臨床體檢和影 像學(xué)檢查進(jìn)行腫瘤狀況的評(píng)估

49、。建議28連續(xù)性監(jiān)測(cè)CAI25可用于判斷化療的療效。推薦第一次采樣時(shí)間為治療 前2周內(nèi)，其后的標(biāo)本分別于開(kāi)始治療后24周內(nèi)及隨訪期間間隔23周進(jìn)行采 集。所有的檢測(cè)均應(yīng)采用相同的方法。接受抗CAI25抗體免疫治療的患者無(wú)法根據(jù)CAI25檢測(cè)值進(jìn)行評(píng)估。術(shù)后CAI25出現(xiàn)增高提示復(fù)發(fā)。但需指出的是，術(shù)后低于臨界值的CAI25水平并不能完全排除腫瘤殘存。國(guó)際婦科腫瘤協(xié)作小組（Gy necologicCa ncer In tergroup ，GCIG）提出連續(xù)性監(jiān)測(cè)CAI25,以下檢測(cè)結(jié)果提示腫瘤進(jìn)展：對(duì)于術(shù)前CAI25水平處于正常參考范圍的患者，術(shù)后2次CAI25水平超過(guò)參考范圍上限的 2倍；對(duì)于

50、術(shù)前即有CAI25升高的患者，術(shù)后2次檢測(cè) CAI25水平超過(guò)其自身最低值（2次檢測(cè)要求間隔1周進(jìn)行）。推薦術(shù)后每24個(gè)月檢測(cè)1次CAI25水平，持續(xù)2年，之后可逐漸減少檢測(cè)的頻率。建議29推薦CAI25用于卵巢癌的隨訪監(jiān)測(cè)。建議每24個(gè)月檢測(cè)1次CAI25水平, 持續(xù)2年，之后可逐漸減少檢測(cè)的頻率。建議30推薦首次治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)CAI25水平，其治療前后濃度對(duì)預(yù)后有提示作 用。其值的持續(xù)升高表明預(yù)后不佳。2.其他卵巢癌的TM骨橋蛋白的表達(dá)在侵襲性卵巢癌中明顯高于交界性卵巢腫瘤、良 性卵巢疾病和其他婦科腫瘤。在某研究中90%的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，骨橋蛋白的升高先于CAI25的升高。但其敏感性不及

51、 CAI25。故骨橋蛋白未來(lái)可能作為 CAI25的輔助指標(biāo)用于評(píng)估 復(fù)發(fā)病例。前列腺素原在卵巢癌的表達(dá)明顯較正常卵巢組織高。它與CAI25聯(lián)合應(yīng)用，可以提高CAI25檢測(cè)卵巢癌的敏感性和特異性。但其作為篩查指標(biāo)，仍需進(jìn)一步的研究確證。組織多肽抗原(tissue polypeptide antigen，TPA)在漿液性卵巢癌和黏液性卵巢癌中的水平與其臨床分期相關(guān)，提示其可能有潛質(zhì)成為卵巢癌TMCEA在某些亞型的卵巢癌有升高，如黏液性癌和轉(zhuǎn)移性癌。由于其預(yù)測(cè)的敏感性僅25%，故不用于早期診斷，但可用于輔助判斷治療的反應(yīng)。人附睪蛋白4(human epididymis protein 4, HE4)

52、，最早在附睪遠(yuǎn)端的上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)， 此后發(fā)現(xiàn)在呼吸道和女性生殖道上皮中均有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)卵巢癌患者血清中HE4水平明顯高于正常人。HE4單獨(dú)用于卵巢癌診斷時(shí)，敏感性為72. 9%，特異性為95 . O%;聯(lián)合CAI25時(shí)，敏感性為76. 4 %，特異性為95. O%。HE4在卵巢癌的早期篩查中有很大潛力。HER-2/neu基因的擴(kuò)增也可在部分卵巢癌中檢測(cè)到，曾有報(bào)道，它與腫瘤的高侵襲性、晚期進(jìn)展、不良預(yù)后等相關(guān)。AKT-2基因改變的卵巢癌患者往往預(yù)后不佳。AKT-2基因擴(kuò)增可見(jiàn)于組織學(xué)上分級(jí)較高的腫瘤，或進(jìn)展期腫瘤，提示其可能與腫瘤侵襲性有關(guān)。其他血清學(xué)或組織學(xué)標(biāo)志物還包括PAI 一

53、1、PAI 一 2、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6 ，IL-6)、RSF-1基因、抑制素等。但以上各新興標(biāo)志物均需大規(guī)模的臨床研究，并評(píng)估確證各 自的敏感性和特異性，才有可能常規(guī)應(yīng)用于臨床實(shí)踐。(五) 肺癌的TM在工業(yè)化程度較高的國(guó)家，肺癌成為男性最常見(jiàn)的腫瘤，近年來(lái)女性的發(fā)病率也逐漸上升至與男性持平的水平。大部分的原發(fā)性肺癌可以分為4種組織類型：鱗狀上皮癌、腺上皮癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌(small . cell lung cancer , SCLC)。SCLC勺發(fā)病率占肺癌的 20% 25%，且與其他3種組織類型的肺癌在臨床表現(xiàn)和生物學(xué)行為方面不同，另3種被統(tǒng)稱為非小細(xì)胞肺癌(

54、non-small cell lung cancer ， NSCLC。目前常用的肺癌血清學(xué) TM包括：神經(jīng)元特異性烯醇酶(neuron specific enolase , NSE)、 CEA細(xì)胞角蛋白19的片段(Cytokeratin 19 fragment 21 1，CYFRA21)、鱗狀上皮細(xì)胞 癌抗原(squamous cellcarci noma an tigen， SCC)胃泌素釋放肽前體 (pro gastrin . releasing peptide ， ProGRP)、CAI25和 TPA等。由于缺乏組織特異性和敏感性，無(wú)論是對(duì)于無(wú)癥狀人群還是具有惡性腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)的人 群，現(xiàn)有

55、的肺癌TM勻不適合用于篩查。肺癌的診斷需要結(jié)合影像學(xué)、內(nèi)鏡檢查、組織學(xué)檢查 等。雖然肺癌的TM僉測(cè)不能取代組織學(xué)檢查結(jié)果，但當(dāng)無(wú)法通過(guò)活檢獲得最終診斷時(shí)，它們?nèi)跃哂休o助診斷的意義。血清 CYFRA2 1、TPA CEA NSE等濃度與腫瘤組織相關(guān)，但 TM與 肺癌分期之問(wèn)的確定關(guān)系尚無(wú)定論。較高的TM濃度往往提示了腫瘤處于進(jìn)展期，預(yù)后較差；然而中低濃度的TM并不能完全排除惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。首次診斷及開(kāi)始治療前的 TM僉測(cè)值對(duì)于以后的監(jiān)測(cè)管理具有重要的意義，治療后的TM可以提供關(guān)于殘存腫瘤組織及治療效果等的信息。術(shù)后的TMK平提示了患者預(yù)后。手術(shù)后TMt度緩慢下降但未能降低至正常參考范圍內(nèi)提

56、示可能殘存腫瘤病灶。建議31現(xiàn)有的肺癌TM勻不推薦用于無(wú)癥狀人群或高危人群的肺癌篩查。1. NSE NS囲中樞或外周神經(jīng)元以及神經(jīng)外胚層性腫瘤分泌。患者組織或血清中檢測(cè)到的NSE水平增高，可在組織學(xué)證據(jù)缺乏時(shí)支持SCL啲診斷。在超過(guò)10年的研究中發(fā)現(xiàn)，SCLC患者血清的NSE水平可反映化療對(duì)患者的治療效果。但需注意的是，化療開(kāi)始后的2472 h可出現(xiàn)NS水平的短暫性升高（如：腫瘤溶解綜合征），是化療有效的先期征兆。治療前升高 的NSE水平可在化療開(kāi)始后1周或第1輪化療結(jié)束前出現(xiàn)快速的下降，這表明化療有效；而若 化療后NS水平仍持續(xù)增高則提示化療無(wú)應(yīng)答或疾病惡化。NSE本需在采樣后60 rain內(nèi)進(jìn)行離心分離血清，以防正常紅細(xì)胞中的NSE釋放泄漏，影響檢測(cè)結(jié)果。NSE勺檢測(cè)不能在溶血的標(biāo)本中進(jìn)行。建議32對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的肺癌患者，在不能獲得腫瘤的組織學(xué)類型的 情況下，血清NSE 水平的升高可提示SCLC勺存在。建議33在SCLC勺系統(tǒng)性治療中，可監(jiān)測(cè)NSEK平以反映患者對(duì)治療的應(yīng)答情況 和疾病的進(jìn)展 情況。建議34 NSE標(biāo)本需在采樣后60 min內(nèi)進(jìn)行離心分離血清，標(biāo)本應(yīng)避免溶血。2 . CYFRA21: CYFRA21-采用2種單克隆抗體檢測(cè)細(xì)胞角蛋白 19部分