CTD格式申報資料撰寫要求

1、國食藥監(jiān)注 2010 387 號附件：化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學(xué)名2.3.S.1.2 結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量2.3.S.1.3 理化性質(zhì)原料藥的主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。2.3.S.2 生產(chǎn)信息2.3.S.2.1 生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址以及生產(chǎn)場所的地址。2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝

2、和過程控制（1）工藝流程圖：參見申報資料3.2.S.2.2（注明頁碼）。（2）工藝描述：按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等），各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說明。詳細內(nèi)容參見申報資料3.2.S.2.2（注明頁碼）。（3）生產(chǎn)設(shè)備：參見申報資料3.2.S.2.2（注明頁碼）。（4）大生產(chǎn)的擬定批量：kg（g）/批。2.3.S.2.3 物料控制 生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等）的質(zhì)量控制信息（包括來源、質(zhì)量標準等），參見申報資料3.2.S.2.3（注明頁碼）。2.3

3、.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明頁碼）。中間體的質(zhì)量控制參見申報資料3.2.S.2.4（注明頁碼）。2.3.S.2.5 工藝驗證和評價 無菌原料藥：工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-）參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）。其他原料藥：工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-）參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）；或者，工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和批生產(chǎn)記錄（編號：-，版本號：-）樣稿參見申報資料3

4、.2.S.2.5（注明頁碼），驗證承諾書參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）。2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻或自行設(shè)計），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。詳細信息參見申報資料3.2.S.2.6（注明頁碼）。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等2.3.S.3. 特性鑒定2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細信息參見申報資料

5、3.2.S.3.1（注明頁碼）。說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。（2）理化性質(zhì)詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）。多晶型的研究方法和結(jié)果：溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果：粒度檢查方法和控制要求：2.3.S.3.2 雜質(zhì)按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源詳細信息參見申報資料3.2.S.3.2（注明頁碼）。2.3.S.4 原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標準 按下表方式提供質(zhì)量標準（方法不必詳細描述，可簡述為HPLC，或中國藥典方法等）。質(zhì)量標準詳細信息參見申報資料3.2.S.4.1（注明頁碼）。檢查項目方法放行標準限度貨架期

6、標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量2.3.S.4.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。分析方法詳細信息參見申報資料3.2.S.4.2（注明頁碼）。2.3.S.4.3分析方法的驗證按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果。示例如下：含量測定方法學(xué)驗證總結(jié)項目驗證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性詳細信息參見申報資料3.2.S.4.3（注明頁碼）。2.3.S.4.4 批檢驗報告三個連續(xù)批次（批號：）的檢驗報告參見申報資料3.2.S.4.4（注明頁碼）。2.3.S.4.5 質(zhì)量標

7、準制定依據(jù)質(zhì)量標準制定依據(jù)以及質(zhì)量對比研究結(jié)果參見申報資料3.2.S.4.5（注明頁碼）。2.3.S.5 對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結(jié)果。詳細信息參見申報資料3.2.S.5（注明頁碼）。2.3.S.6 包裝材料和容器項目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號詳細信息參見申報資料3.2.S.6（注明頁碼）。2.3.S.7 穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)樣品情況：（按下表填寫）批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試驗類型例如，影響因素、加速或長期試驗考察條件：（按下表填寫）試驗條件計劃取樣點已完成的取樣點2.3.S.7.2

8、上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細信息參見申報資料3.2.S.7.2（注明頁碼）。擬定貯存條件和有效期：2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡述研究結(jié)果，詳細信息參見申報資料3.2.S.7.3（注明頁碼）。考察項目方法及限度（要求）試驗結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標準的規(guī)定在0至18月考察期間，各時間點均符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)HPLC法，雜質(zhì)A不得過0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過0.8%在0至18個月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，不少于98.0%在0至18個月考察期間，含量變化范圍為98.

9、4%（最低值）至99.6%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢說明：對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，除按照“CTD格式申報資料撰寫要求”整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報資料填寫本表，并提交電子版。本表中的信息是基于申報資料的抽提，各項內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致，并在各項下注明所對應(yīng)的申報資料的項目及頁碼。本表的格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料，項目編號和名稱也應(yīng)保留，可在項下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。 對于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項下注明“參見附件（注明申報資料中的頁碼）”。CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑）2.3

10、.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑（2）如附帶專用溶劑，參照上表格方式列出專用溶劑的處方。（3）說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。2.3.P.2 產(chǎn)品開發(fā)簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)。2.3.P.2.1 處方組成2.3.P.2.1.1 原料藥簡述原料藥和輔料的相容性試驗結(jié)果。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.1（注明頁碼）。簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)

11、的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。2.3.P.2.1.2 輔料簡述輔料種類和用量選擇的試驗和/或文獻依據(jù)。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.2（注明頁碼）。2.3.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報資料3.2.P.2.2.1（注明頁碼）。以列表方式說明不同開發(fā)階段（小試、中試、大生產(chǎn)）處方組成的變化、原因以及支持變化的驗證研究。示例如下：處方組成變化匯總小試處方中試處方大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)過量投料：過量投料的必要性和合理性依據(jù)。2.3.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性簡要對與制劑性能相關(guān)的理化

12、性質(zhì)，如pH，離子強度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進行分析。提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如：（1）口服固體制劑的溶出度：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點；比較結(jié)果。（2）有關(guān)物質(zhì)：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；測定及計算方法；比較結(jié)果。2.3.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程參見申報資料3.2.P.2.3（注明頁碼）。以列表方式說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。示例如下：生產(chǎn)工藝變化匯總小試工藝中試工藝大生產(chǎn)工藝主要變化支持依

13、據(jù)匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標）。示例如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標2.3.P.2.4 包裝材料/容器項目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號詳細信息參見申報資料3.2.P.2.4（注明頁碼）。2.3.P.2.5 相容性簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.

14、5（注明頁碼）。2.3.P.3 生產(chǎn)2.3.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。2.3.P.3.2 批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑2.3.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：參見申報資料3.2.P.3.3（注明頁碼）。（2）工藝描述：按單元操作過程簡述工藝（包括包裝步驟），明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍。詳細內(nèi)容參見申報資料3.2

15、.P.3.3（注明頁碼）。（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：參見申報資料3.2.P.3.3（注明頁碼）。（4）大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/批（溶液劑、注射劑等）。2.3.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定及工藝參數(shù)控制范圍確定資料參見申報資料3.2.P.3.4（注明頁碼）。中間體的質(zhì)量控制參見申報資料3.2.P.3.4（注明頁碼）。2.3.P.3.5 工藝驗證和評價 無菌制劑和采用特殊工藝的制劑：工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-），參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）。其他制劑：

16、工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-）參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）；或者，工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和批生產(chǎn)記錄（編號：-，版本號：-）樣稿參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼），驗證承諾書參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）。2.3.P.4 原輔料的控制按下表提供相關(guān)信息：成分生產(chǎn)商批準文號質(zhì)量標準工藝過程中溶劑的使用與去除2.3.P.5 制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1質(zhì)量標準 按下述表格方式提供質(zhì)量標準。如具有放行標準和貨架期標準，應(yīng)分別進行說明。質(zhì)量標準詳細信息參見申報資料3.2.P.5.1（注明頁碼）。檢查項目方法放行

17、標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細菌內(nèi)毒素其他含量2.3.P.5.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等。列明溶出度檢查的溶出條件、定量方法等。分析方法詳細信息參見申報資料3.2.P.5.2（注明頁碼）。2.3.P.5.3分析方法的驗證以表格形式逐項總結(jié)驗證結(jié)果。示例如下：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證結(jié)果項目驗證結(jié)果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對分離試驗；強制降解試驗；線性和范圍針對已知雜質(zhì)進行定量限、檢測限準確度針對已知雜質(zhì)進行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛?/p>

18、）穩(wěn)健性詳細信息參見申報資料3.2.P.5.3（注明頁碼）。2.3.P.5.4 批檢驗報告三個連續(xù)批次（批號：）的檢驗報告參見申報資料3.2.P.5.4（注明頁碼）。2.3.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標準詳細信息參見申報資料3.2.P.5.5（注明頁碼）。2.3.P.5.6 質(zhì)量標準制定依據(jù)質(zhì)量標準制定依據(jù)參見申報資料3.2.P.5.6（注明頁碼）。2.3.P.6 對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結(jié)果。2.3.P.7 穩(wěn)定性2.3.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）

19、試驗樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量內(nèi)包裝材料（2）研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項目放置條件已完成的考察時間（計劃考察時間）影響因素試驗高溫高濕光照其它加速試驗中間條件試驗長期試驗其它試驗使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證研究結(jié)果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗其它試驗2.3.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細信息參見申報資料3.2.P.7.2（注明頁碼）。基于目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期如下：擬定內(nèi)包材擬定貯藏條件擬定有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示2.3.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按

20、以下例表簡述研究結(jié)果，詳細信息參見申報資料3.2.P.7.2（注明頁碼）?？疾祉椖糠椒跋薅龋ㄒ螅┰囼灲Y(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標準的規(guī)定在0至18月考察期間，各時間點均符合規(guī)定降解產(chǎn)物HPLC法，雜質(zhì)A不得過0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過0.8%在0至18個月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢溶出度45min不低于80%在0至18個月考察期間，各時間點均符合規(guī)定，未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，95.0%105.0%在0至18個月考察期間，含量變化范圍為99.8%（最低值）至101.2%（最大

21、值），未顯示出明顯的變化趨勢說明：對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，除按照“CTD格式申報資料撰寫要求”整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報資料填寫本表，并提交電子版。本表中的信息是基于申報資料的抽提，各項內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致，并在各項下注明所對應(yīng)的申報資料的項目及頁碼。本表的格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料，項目編號和名稱也應(yīng)保留，可在項下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。 對于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項下注明“參見附件（注明申報資料中的頁碼）”。CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）一、目 錄3.2.S 原料藥3.2.S.1

22、 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗證和評價3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標準3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證3.2.S.4.4批檢驗報告3.2.S.4.5質(zhì)量標準制定依據(jù)3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材

23、料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號以及其它名稱（包括國外藥典收載的名稱）。3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。3.2.S.1.3 理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來源于藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制

24、劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標。（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)

25、參數(shù)。（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。3.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱質(zhì)量標準生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標準，或提供內(nèi)控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗證資料。對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，

26、并提供必要的方法學(xué)驗證資料。3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負責(zé)人等）簽署。3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工

27、藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期試制地點試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注1：說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究；注2:說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點。3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號，如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源

28、、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析。具體要求參見化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。（2）理化性質(zhì)提供詳細的理化性質(zhì)信息，包括：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.3.2 雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標準對于降解產(chǎn)

29、物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強力降解試驗來加以說明；對于最終質(zhì)量標準中是否進行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。對于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標準 按下表方式提供質(zhì)量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應(yīng)分別進行說明。檢查項目方法（列明方法的編號）放行標準限度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2 分析方法提供質(zhì)量標準中各項目的具體檢測方法。3.2.S 4.3分析方法的驗證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程

30、技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗證資料，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測定方法學(xué)驗證總結(jié)項目驗證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性3.2.S.4.4 批檢驗報告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。3.2.S.4.5 質(zhì)量標準制定依據(jù)說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。3.2.S.5 對照品藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應(yīng)說

31、明來源并提供說明書和批號。藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細的含量和純度標定過程。3.2.S.6 包裝材料和容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件：項目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，對變化趨

32、勢進行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员砀裥问教峁┮陨腺Y料，具體可參見制劑項下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見制劑項下。說明：對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，應(yīng)按照本要求整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜。申報資料的格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料，

33、項目編號和名稱也應(yīng)保留，可在項下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。對于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項下注明“參見附件（注明申報資料中的頁碼）”。 15 CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）一、目 錄3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處

34、方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗證和評價3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1 質(zhì)量標準3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗證3.2.P.5.4 批檢驗報告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析3.2.P.5.6 質(zhì)量標準制定依據(jù)3.2.P.6 對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式

35、列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑（2） 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。（3） 說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)提供相關(guān)的研究資料或文獻資料來論證劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體為：3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥 參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶

36、型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2 輔料說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用的給藥途徑，并結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會影響制劑特性。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻信息（如對照藥品的處方信息）、研究信息（包括處方設(shè)計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內(nèi)容）以及與對照藥品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果（需說明對照藥品的來源、批次和有效期，自研樣品批次，對比項目、采用方法），并重點說明在藥品開發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持

37、變化的驗證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)說明并分析過量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進行分析。提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如有關(guān)物質(zhì)等。如為口服固體制劑，需提供詳細的自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子的比較方式。3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，重點描述工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。匯總研發(fā)過程中代表

38、性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標）。示例如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標3.2.P.2.4 包裝材料/容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件：項目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四

39、層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五層：多酯共聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。注2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究，特別是含有有機溶劑的液體制劑或半固體

40、制劑。一方面可以根據(jù)遷移試驗結(jié)果，考察包裝材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗結(jié)果，考察是否會由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而引起安全性擔憂。3.2.P.2.5 相容性提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。3.2.P.3.2批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也

41、應(yīng)列出。成分用量過量加入執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進行中間體檢測的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度

42、、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標F0值。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟

43、及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。3.2.P.3.5 工藝驗證和評價對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進行。工藝驗證內(nèi)容包括：批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案

44、和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負責(zé)人等）簽署。3.2.P.4 原輔料的控制提供原輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標準。成分生產(chǎn)商批準文號執(zhí)行標準工藝過程中溶劑的使用與去除如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料、精制產(chǎn)品的注射用內(nèi)控標準及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對原料藥、輔料制定了內(nèi)控標準，應(yīng)分別提供制劑生產(chǎn)商的內(nèi)控標準以及原料藥/輔

45、料生產(chǎn)商的質(zhì)量標準。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗報告以及制劑生產(chǎn)商對所用原料藥、輔料的檢驗報告。3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標準 按下述表格方式提供質(zhì)量標準。如具有放行標準和貨架期標準，應(yīng)分別進行說明。檢查項目方法（列明方法編號）放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細菌內(nèi)毒素其他含量3.2.P.5.2 分析方法 列明質(zhì)量標準中各項目的檢查方法。3.2.P.5.3 分析方法的驗證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研

46、究技術(shù)指導(dǎo)原則以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗證資料，逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證結(jié)果項目驗證結(jié)果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對分離試驗；強制降解試驗；線性和范圍針對已知雜質(zhì)進行定量限、檢測限準確度針對已知雜質(zhì)進行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃取（提?。┓€(wěn)健性3.2.P.5.4 批檢驗報告提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗報告。3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)

47、并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度。可以表格形式整理，示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標準對于最終質(zhì)量標準中是否進行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。3.2.P.5.6 質(zhì)量標準制定依據(jù)說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。3.2.P. 6 對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。在藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細的含量和純度標定過程。3.2.P.7 穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：（1）試驗樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量注內(nèi)包裝材料注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進行研究。（2）研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證影響因素試驗高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗中間條件試驗長期試驗其他試驗結(jié)論填表說明：）影響因素試驗中，尚需將樣品對光、濕、熱之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得的相關(guān)信息，從產(chǎn)品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗