二葉主動脈瓣 綜述

1、NEJM：二葉主動脈瓣臨床綜述二葉主動脈瓣（BAV）是成人先天性心臟病中最常見的類型之一，發(fā)生率約為1.3%。相比其他先天性心臟病其致死率和并發(fā)癥發(fā)生率較高。雖然主動脈瓣狹窄和反流是BAV最常見的并發(fā)癥，然而主動脈根至主動脈弓近端的任何或所有部位的擴(kuò)張?jiān)谶@些患者中大約占50%?，F(xiàn)有證據(jù)顯示BAV患者主動脈擴(kuò)張的形式多變，這可能表明在分子機(jī)制、血液流變學(xué)及臨床特征方面存在異質(zhì)性。鑒于此，來自加拿大多倫多大學(xué)圣米高醫(yī)院心臟外科的Verma教授等就成人二葉主動脈瓣的基本治療原則、最新研究進(jìn)展及未來發(fā)展方向進(jìn)行了綜述。文章于2014年5月發(fā)表在NEJM雜志上?；靖拍钫Ｖ鲃用}瓣由三個半月形瓣葉組成。

2、瓣葉附著于主動脈瓣近端，主動脈壁向外膨出形成Valsalva竇或主動脈竇，根據(jù)其各自冠狀動脈的開口分為左冠竇、右冠竇和無冠竇。每個瓣葉以半圓形瓣緣附著于主動脈壁，三個瓣葉間的接合點(diǎn)稱為接合緣。典型的BAV由兩個不等大的瓣葉構(gòu)成。左右瓣尖融合（RL融合，形成前后兩個瓣葉，即典型融合形式）最常見，其次是右冠竇和無冠竇瓣尖融合（RN融合，形成左右兩個瓣葉，稱為非典型融合）。左冠竇和無冠竇瓣尖融合最少見。罕見瓣葉對稱或無脊形成，即“真二瓣化”。解剖學(xué)上主動脈分為升主動脈（約5cm長，管徑20-37mm），主動脈弓，胸主動脈，腹主動脈。主動脈根包括主動脈竇、主動脈瓣和冠狀動脈開口；升主動脈始于主動脈根末

3、端（竇管交界），止于無名動脈起始處。主動脈弓由無名動脈起始部分、左頸總動脈和左鎖骨下動脈組成（圖1）。圖1. 二葉主動脈瓣的分型，超聲心動圖和CT典型表現(xiàn)。A：主動脈的解剖結(jié)構(gòu)和三種類型的二葉主動脈瓣；B：左下圖為經(jīng)胸超聲心動圖，箭頭示主動脈竇的正常大小和擴(kuò)張的升主動脈，AscAO示近端升主動脈，LV示左心室；中間和右下CT圖像分別為主動脈弓擴(kuò)張，升主動脈近弓擴(kuò)張。BAV發(fā)病率據(jù)報(bào)道BAV患者升主動脈擴(kuò)張的發(fā)病率為20-84%，此差異與研究人群、評估方法、主動脈大小閾值的不同以及該疾病本身的異質(zhì)性有關(guān)。相比正常人群，成年BAV患者升主動脈管徑較粗。主動脈擴(kuò)張常從幼年開始，呈進(jìn)行性發(fā)展。相比正常

4、主動脈瓣的同齡人群，先天性BAV兒童升主動脈管徑較粗且以更快的速度增長。據(jù)報(bào)道管狀升主動脈擴(kuò)張的發(fā)病率隨年齡增長而增加，<30歲、30-39歲、40-49歲、50-60歲和>60歲五組發(fā)病率分別為56%、74%、85%、91%和88%。擴(kuò)張部位（瓣環(huán)、主動脈根或管狀升主動脈）不同其發(fā)病率也存在明顯差異。二葉主動脈瓣擴(kuò)張的分型已提出基于組織學(xué)特征、形態(tài)學(xué)上的瓣膜融合形式和分層聚類分析描述二葉主動脈瓣的分型方案，但均未獲得廣泛認(rèn)可。主動脈介入的模式可以分為三種類型來指導(dǎo)進(jìn)一步的處理。最常見的類型，包括管狀升主動脈（尤其是凸面）伴主動脈根不同程度的擴(kuò)張(圖1)。該類型一般年齡較大（>

5、;50歲），瓣膜狹窄且為RL融合。其次是單純管狀升主動脈擴(kuò)張（主動脈根的成分相對較少），常擴(kuò)張到主動脈弓層面（圖1），且存在RN融合。再次是單純主動脈根擴(kuò)張（圖1），又稱主動脈根型，罕見且一般為年輕（<40歲）男性主動脈瓣反流患者，且認(rèn)為該類型的二葉主動脈瓣很有可能與遺傳因素有關(guān)。病理生理學(xué)特征二葉主動脈瓣的研究進(jìn)展得益于遺傳學(xué)和血流動力學(xué)基礎(chǔ)，然而那個作用更大仍存在爭議，可能二者均起作用。遺傳學(xué)證據(jù)包括：主動脈病好發(fā)于父母是BAV患者的一級親屬中；二葉主動脈瓣患者即使調(diào)整血壓、主動脈射血峰值速度和左心室射血時間后主動脈仍有擴(kuò)張性病變，且功能正常的二尖瓣人群也可觀察到不同程度的改變；BA

6、V患者主動脈擴(kuò)張的發(fā)病率遠(yuǎn)甚于根據(jù)主動脈狹窄和主動脈瓣返流嚴(yán)重程度所預(yù)測的數(shù)值。伴有x染色體、常染色體顯性遺傳和家族性遺傳的BAV亦有報(bào)道，且神經(jīng)嵴細(xì)胞的異常遷移導(dǎo)致BAV和主動脈病發(fā)生已成了一種常見的假設(shè)。二葉主動脈瓣的組織學(xué)改變原名為動脈中層囊性壞死，是主動脈中層血管平滑肌細(xì)胞（SMC）調(diào)節(jié)通路異常所導(dǎo)致的最終結(jié)果。由于血管SMC細(xì)胞外基質(zhì)纖維蛋白原1啟動血管SMC從細(xì)胞外基質(zhì)分離，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和組織抑制劑共同釋放。造成基質(zhì)中斷、彈性蛋白及彈力纖維層分裂，進(jìn)一步加速血管SMC的凋亡和中層結(jié)構(gòu)的破壞，以致削弱了主動脈結(jié)構(gòu)的完整性和彈性（圖2）。圖2. 二葉主動脈瓣的病理生理

7、學(xué)特征。主動脈的支撐和彈性結(jié)構(gòu)由相互交替的彈力纖維層和SMC形成。A ：組織學(xué)水平，三尖瓣主動脈人群的SMC通過纖維蛋白原1使彈性蛋白和膠原蛋白緊密連接。B：BAV患者可能由于主動脈纖維蛋白原1異常，隨SMC從中層結(jié)構(gòu)分離時達(dá)到頂峰，且伴有基質(zhì)金屬蛋白酶水平局部驟增，以致細(xì)胞外基質(zhì)完整性破壞和SMC凋亡，該過程可能削弱了主動脈結(jié)構(gòu)的完整性和彈性。觀察發(fā)現(xiàn)，即使是功能正常的BAV也可伴隨異常的跨瓣膜血流，導(dǎo)致局部動脈壁剪切應(yīng)力增加，這點(diǎn)可以通過二尖瓣的形態(tài)學(xué)特征預(yù)測，這支持了異常瓣膜血流動力學(xué)引起二葉主動脈病的觀念。磁共振成象（MRI）研究表明，RL融合形式導(dǎo)致一部分射血流向右前方的升主動脈壁，

8、然后循右手螺旋方向流動（圖3）。局部內(nèi)壁剪切應(yīng)力的增加可能是RL瓣膜融合類型造成主動脈根擴(kuò)張以及管狀升主動脈非對稱擴(kuò)張的基礎(chǔ)。相反，RN瓣膜融合類型引起部分射血流向后方的主動脈壁，使其后方主動脈壁剪切應(yīng)力增加（見圖3），以致主動脈弓擴(kuò)張。少數(shù)患者的初步觀察令人振奮，但仍需在非特定人群及其相關(guān)結(jié)果中進(jìn)一步闡明。事實(shí)上，三大研究結(jié)果均未以瓣膜血流方向來預(yù)測疾病的發(fā)生。圖3，BAV融合類型的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)對主動脈病的影響。BAV形態(tài)上的融合為主動脈壁剪切應(yīng)力的改變及渦流模型奠定了基礎(chǔ)。A，RL融合類型導(dǎo)致一部分射血流向右前方的升主動脈壁，然后循右手螺旋方向流動致升主動脈擴(kuò)張。B，RN融合類型引起部分射血

9、流向后方的主動脈壁使其后方主動脈壁剪切應(yīng)力增加致主動脈弓擴(kuò)張。BAV的進(jìn)展主動脈瘤形成和主動脈夾層是BAV的主要并發(fā)癥，顯然，BAV患者的升主動脈擴(kuò)張速度（0.2-1.9 mm/年）比正常人群更快。主動脈管徑基線是預(yù)測主動脈擴(kuò)張的一個重要因素。一項(xiàng)88例BAV患者的對照研究顯示：初始主動脈管徑為35-40mm的患者主動脈擴(kuò)張速度約2.1毫米/年，主動脈管徑>60mm患者其速度為5.6mm/年。最近一項(xiàng)416例BAV患者的研究表明，通過主動脈管徑基線40mm與<40mm來預(yù)測動脈瘤進(jìn)展，危險(xiǎn)比為3.3。預(yù)測二葉主動脈病進(jìn)展的其他因素包括高齡、男性、收縮壓升高，伴主動脈瓣狹窄

10、或返流，以及瓣膜的形態(tài)學(xué)特征（RL融合類型）。前期修復(fù)主動脈縮窄可能有助于防止主動脈迅速擴(kuò)張。二葉主動脈病的最危險(xiǎn)并發(fā)癥主動脈夾層的發(fā)生率一度認(rèn)為高達(dá)5%，然而當(dāng)代的研究結(jié)果顯示要低得多。Toronto一項(xiàng)642例BAV患者的研究中主動脈夾層的發(fā)生率為每年隨訪數(shù)的0.1%。類似的，明尼蘇達(dá)州Olmsted縣一項(xiàng)416例BAV患者的研究顯示在平均16±7年的隨訪期內(nèi)只有兩例患者發(fā)生主動夾層，發(fā)病率為3.1/10000人/年，年齡標(biāo)化后相對危險(xiǎn)度為8.4?；颊?0歲主動脈夾層的發(fā)生率為17.4/10000人/年，超聲心動圖顯示為動脈瘤的患者主動脈夾層的發(fā)生率為44.9/10000人/年。

11、動脈管徑<45mm或主動脈瓣功能正常時患者沒有出現(xiàn)夾層。因此，盡管隨著年齡增加主動脈夾層的相對風(fēng)險(xiǎn)較高，但絕對風(fēng)險(xiǎn)很低。并且整個研究的25年存活率與Olmsted縣一般人群的存活率一致均為80%。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示主動脈夾層發(fā)生率低表明連續(xù)監(jiān)測和外科干預(yù)的意義在于找到夾層發(fā)生的主動脈管徑閾值。不行手術(shù)的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)可能更高，因?yàn)橹鲃用}擴(kuò)張患者最終不可避免需要進(jìn)行手術(shù)治療。例如，Olmsted縣研究中32例主動脈管徑45mm的患者遠(yuǎn)期主動脈夾層發(fā)生率為7%，然而46%的患者接受了主動脈手術(shù)。整個研究中，25年內(nèi)動脈瘤形成和主動脈手術(shù)的比率分別為26%和25%，這反映了主動脈病發(fā)病率的最終結(jié)果。B

12、AV和主動脈管徑<50mm的患者接受單純主動脈瓣膜置換術(shù)，將來仍有患主動脈并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在主動脈狹窄和主動脈瓣返流的混合組，15年內(nèi)主動脈管徑為45-49mm的患者中無主動脈并發(fā)癥（需行外科手術(shù)、主動脈夾層或死亡）占43%，主動脈管徑<40mm患者這一比例為86%，表明中度主動脈擴(kuò)張（即使置換瓣膜）是出現(xiàn)主動脈并發(fā)癥的一個重要危險(xiǎn)因素。最近一系列主動脈瓣狹窄和伴輕到中度升主動脈動脈擴(kuò)張患者行主動脈瓣膜置換術(shù)后隨訪期內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)主動脈夾層。然而，主動脈瓣膜置換術(shù)后的主動脈瓣返流和輕到中度主動脈根擴(kuò)張患者仍有患并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。評估和治療診斷經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）是早期診斷二葉瓣主動脈病的

13、主要手段。盡管TTE能夠評估主動脈根和近端升主動脈擴(kuò)張，但成年人中-遠(yuǎn)端升主動脈及主動脈弓的成像則比較困難。這種情況下，應(yīng)考慮采用計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）來綜合評估升主動脈的情況；如果存在CT或MRI禁忌癥，則采用經(jīng)食管超聲心動圖來評估。MRI比CT更適合連續(xù)監(jiān)測，因?yàn)镸RI不會涉及輻射曝露的問題。治療方案的制定原則總結(jié)針對成人無癥狀二葉主動脈瓣的處理原則。該原則整合了美國、歐洲及加拿大大部分專家意見和觀察性研究的基礎(chǔ)之上提出。所有二葉主動脈病患者均應(yīng)積極處理危險(xiǎn)因素，特別是吸煙和高血壓。腎上腺素阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管受體阻滯劑是降壓藥的首選。腎上腺素阻滯劑

14、理論上有減小主動脈壁剪切應(yīng)力的作用，而血管受體阻滯劑已證實(shí)能減緩馬方綜合癥病人主動脈的擴(kuò)張速度。建議主動脈根或升主動脈管徑>40mm患者每年做超聲心動圖監(jiān)測，用TTE評估是否有瓣膜替換或修復(fù)的指證。主動脈根或升主動脈管徑40-44mm以及不伴有瓣膜干預(yù)指證的患者，CT或MRI掃描可能可以提供一個參照標(biāo)準(zhǔn)。如果通過超聲心動圖、CT或MRI持續(xù)的成像監(jiān)測顯示擴(kuò)張速度超過5mm/年可以考慮外科手術(shù)干預(yù)。主動脈根或升主動脈管徑為45-49mm的患者，如果伴有瓣膜或冠狀動脈手術(shù)的適應(yīng)癥，CT或MRI掃描應(yīng)該可以發(fā)現(xiàn)，然后根據(jù)主動脈病類型、圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)以及外科醫(yī)生和手術(shù)中心的經(jīng)驗(yàn)制定相應(yīng)的手術(shù)方法。

15、管狀升主動脈擴(kuò)張患者可以選擇升主動脈-前冠狀動脈置換術(shù)，如果主動脈瓣功能障礙且顯示主動脈弓擴(kuò)張，可以置換主動脈瓣、主動脈根部和升主動脈。升主動脈和主動脈弓擴(kuò)張患者，可選擇主動脈瓣膜及前冠狀動脈置換術(shù)置換升主動脈和一半主動脈弓。這些手術(shù)干預(yù)大部分需要深低溫循環(huán)技術(shù)，還有可能需要順行腦灌注。單純主動脈根受累患者，可以選擇帶瓣人造血管置換主動脈瓣和主動脈根術(shù)（Bentall手術(shù)）。大多數(shù)二葉主動脈病患者在經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)中心修復(fù)后可以獲得良好的治療效果。如果同期行主動脈瓣和升主動脈置換手術(shù)，結(jié)合非手術(shù)因素制定治療方案則尤為重要，如病人的生活方式、長期抗凝治療和女性患者的未來生育計(jì)劃等。主動脈根或升主動

16、脈管徑為45-50 mm且無換瓣指證的患者，具有以下高危因素如主動脈夾層、破裂、或猝死家族史以及主動脈擴(kuò)張速度>5mm/年方可考慮外科手術(shù)。身材矮小患者主動脈瓣區(qū)擴(kuò)張速度>10cm2/年也推薦手術(shù)。除此之外，建議每年CT或MRI進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層后再評估。最初主動脈根或升主動脈管徑5.0cm患者建議手術(shù)，而指南上閾值為5.5cm患者推薦個體化治療。歐洲指南建議：存在主動脈縮窄、系統(tǒng)性高血壓、夾層家族史及主動脈管徑擴(kuò)張速度>2mm/年的高危因素和主動脈根或升主動脈管徑5.0cm的患者可行主動脈置換手術(shù)。歐洲與美國指南一致認(rèn)為，患者在成功率高且經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心行瓣膜修復(fù)和主

17、動脈瓣置換術(shù)（主動脈管徑為45mm）時，可放寬指證同期行升主動脈置換手術(shù)。2014年加拿大指南推薦的閾值范圍為主動脈管徑50-55mm；且認(rèn)為對擬行主動脈置換術(shù)患者選擇手術(shù)時機(jī)和方案時，應(yīng)考慮患者體型及個體化差異。閾值以下<50mm且伴有主動脈并發(fā)癥高危因素（如主動脈增長率高、有主動脈瓣疾病或結(jié)締組織病以及遺傳綜合征等）的患者預(yù)防性手術(shù)比較合適，然而不適合可能會增加術(shù)中并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的患者。該前提是主動脈并發(fā)癥的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)隨時間遞增，而在經(jīng)驗(yàn)豐富、死亡率低的治療中心行主動脈瓣置換術(shù)患者可降低這些并發(fā)癥（1%）。特殊人群懷孕期間，血液動力學(xué)參數(shù)及主動脈壁發(fā)生變化，因此BAV伴主動脈擴(kuò)張患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。通常，患BAV且主動脈管徑>45mm的女性不建議受孕。主動脈根或升主動脈擴(kuò)張（管徑45mm）的運(yùn)動員，無論有無瓣膜病，均建議其只能參加低強(qiáng)度的體育競技運(yùn)動。BAV患者的一級親屬均應(yīng)篩查，以排除BAV和無癥狀性主動脈病的可能。展望以先進(jìn)的成像技術(shù)與分子標(biāo)志物為基礎(chǔ)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和遺傳學(xué)檢測，以便更好的認(rèn)識BAV病發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制。加拿大國際實(shí)驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)中心正在進(jìn)行一項(xiàng)-受體阻滯劑和血管緊