支氣管肺發(fā)育不良研究的新進展

1、231綜述支氣管肺發(fā)育不良研究的新進展廖玲潔羅小平支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)是常發(fā)生于早產兒長期應用高濃度氧氣和輔助機械通氣后的一種慢性肺疾病。隨著新生兒重癥監(jiān)護技術的迅速發(fā)展,越來越多的早產兒和極低體重兒得以存活,但BPD的發(fā)病率并未隨之顯著降低甚或有增高趨勢,是新生兒重癥監(jiān)護的重要并發(fā)癥和嬰幼兒時期最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。有關BPD的發(fā)病機制、預防和治療研究是新生兒醫(yī)學和呼吸病學的熱點。一、BPD的定義和診斷標準1967年Northway等1表12001年美國BPD研究組發(fā)布的BPD定義和診斷標準BPD分級出生胎齡<32周出生胎齡

2、32周輕度BPD中度BPD重度BPD受孕齡36周或出院時不生后第56天或出院時需氧療不需氧療受孕齡36周或出院時需生后第56天或出院時用氧,濃度<30%需用氧,濃度<30%受孕齡36周或出院時需生后第56天或出院時用氧,濃度30%和(或)需用氧,濃度30%和(或)需正壓通氣需正壓通氣首次提出BPD的概念,根據患兒注:對出生胎齡<32周者,評估時間點為受孕齡36周或出院時;對出生胎齡32周者,評估時間點為生后第28至56天之間或出院時;評估時患兒已用氧(>21%)至少28d,加上評估時氧依賴程度分別進行BPD分級X線胸片的改變將BPD分為4個階段,認為BPD是繼發(fā)于嚴重呼

3、吸窘迫綜合征(RDS)的慢性肺疾病,患者需要持續(xù)的高濃度氧治療和機械通氣,并且在生后28d后仍需要氧療。1979年Bancalari等2強調將出生后28d需要氧療,并伴有進展,將會制訂新的診斷標準。二、BPD的病理改變傳統(tǒng)BPD的病變包括局灶性肺間質增生,纖維化和肺氣腫并存,肺功能嚴重受損和并發(fā)肺動脈高壓。在表面活性物質替代療法和低創(chuàng)性輔助通氣技術廣泛臨床應用后,BPD患者肺部損傷明顯減輕。Hussain等5研究了22例因BPD死亡的嬰兒,其中14例經表面活性物質治療(S2BPD),8例未經表面活性物質治療(NS2BPD),發(fā)現(xiàn)S2BPD組大小氣道無明顯鱗狀上皮化生、平滑肌增生,且肺部纖維化程

4、度較NS2BPD組輕,呈均勻分布。兩組患者均呈現(xiàn)肺泡數減少、臨床癥狀和胸片可見的改變作為BPD的診斷標準。Shennan等3注意到,根據在受孕齡36周(校正后胎齡)是否需要氧療可以預測患者2歲以內肺病的發(fā)生率,建議將校正后胎齡36周仍需氧療作為BPD的評定標準。隨著輔助通氣技術的改進、糖皮質激素產前應用和表面活性物質的應用,BPD已少見于出生體重>1200g或胎齡大于30周的新生兒,而多見于<1200g的極低出生體重兒?；純涸诔錾鷷r可沒有RDS癥狀或癥狀較輕,但在出生后的1周內對氧和輔助通氣的需求逐漸增加,癥狀大多較輕。為與以往符合Northway標準的“傳統(tǒng)BPD”相區(qū)別,研究者

5、稱之為“新型BPD”。依據不同的診斷標準,各個研究組所報道的BPD的發(fā)病率差異很大,不利于各種治療手段的臨床評價和基礎研究的開展。2001年美國多家國立衛(wèi)生研究機構(NICHD/NHLBI/ORD)聯(lián)合BPD研究組發(fā)布了新的BPD肺泡增大等病理變化,提示肺泡分隔形成受阻。Coalson等6在早產狒狒BPD模型和臨床BPD標本中發(fā)現(xiàn)肺泡化過程受到抑制,肺泡增大而數目減少是肺部主要病理變化,肺上皮細胞損傷和肺纖維化程度較輕,并發(fā)現(xiàn)肺內毛細血管系統(tǒng)的發(fā)育同時受阻。提示肺泡和毛細血管在肺發(fā)育的管道形成階段受干擾或停滯。三、BPD的病因與發(fā)病機制11發(fā)育不成熟:在各種因素中,發(fā)育不成熟與BPD發(fā)生定義和

6、診斷標準(表1)4。由于慢性肺疾病(chroniclungdisease,CLD)這一名稱極容易與嬰幼兒的其他肺病混淆,因此建議統(tǒng)一稱為BPD。這一標準雖然囊括了傳統(tǒng)和新型BPD并統(tǒng)一了命名,但仍存在不足:(1)是否需要氧療是一個的相關性最大7。出生體重700900g的新生兒BPD發(fā)生率為50%,而在體重>1250g的新生兒中僅5%。人胚肺在第4周開始萌芽,經過假腺體期(517周)、管道形成期(1627周)、囊泡期(27周到3236周)和肺泡形成期(從3236周到出生后68歲)。30周以前出生新生兒的肺部主觀評判依據;(2)以校正后胎齡36周為第一組患者的評估時間點有失偏頗,如24周出生

7、的嬰兒需12周后達36周,而31.5周出生的嬰兒只要4.5周。隨著臨床實踐和基礎研究基金項目:國家自然科學基金委員會項目(30271379),國家杰出青年科學基金項目(30125019)作者單位:430030武漢,華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院兒科發(fā)育處于管道形成期結束和囊泡期開始時,外界刺激可造成肺發(fā)育停滯,使肺泡結構簡單化,直至成年患者肺泡數仍比正常人少6。由于肺發(fā)育停滯是BPD特別是輕和中度BPD的主要232病理改變,有關肺發(fā)育的研究具有十分重要的意義。轉基因、小鼠中TNF2TGF2IL26或IL211的過量表達可以使肺發(fā)育停滯4。肺內血管系統(tǒng)的發(fā)育不良是造成低氧血癥的重要原因。在因

8、BPD死亡的新生兒肺部血管內皮生長因子(VEGF)和其受體的表達較對照組低8。VEGF受體抑制劑SU5416或抑制血管生成的藥物可抑制新生大鼠血管系統(tǒng)的51氧/氮自由基對肺部的損傷18:多數研究已表明反應性氧/氮自由基衍生物在BPD肺損傷過程中起重要作用。氧/氮自由基可直接或通過脂質過氧化反應損傷細胞成分,使蛋白質巰基氧化并可造成DNA斷裂。早產兒肺組織氧自由基產生的主要原因有:(1)早產兒通常要接受較高濃度的氧療;(2)早產兒體內的抗氧化系統(tǒng)發(fā)育極不完善,難以清除出生后因生活在有氧環(huán)境中肺內產生的氧自由基;(3)由活化炎癥細胞產生;(4)由于血漿銅藍蛋白的缺乏,早產兒的血漿和組織中含有大量的

9、游離Fe。61凋亡與BPD:炎癥和氧自由基產物均可以誘導細胞發(fā)育,并使肺泡化過程受阻9,提示肺部血管系統(tǒng)的發(fā)育與肺泡形成過程緊密相關。研究表明,炎癥、氧自由基、機械通氣、營養(yǎng)不良和糖皮質激素治療等可造成肺發(fā)育停滯,進一步研究各種刺激因素在肺發(fā)育中的信號傳導途徑及調控基因,有利于BPD的預防與治療4。21感染:產前感染是早產的主要原因之一4。早于30凋亡。H2O2可通過Fas途徑誘導A549細胞的凋亡,給予純氧的小鼠肺上皮細胞和肺血管內皮細胞可以壞死和凋亡兩種方式死亡。Hargitai等19發(fā)現(xiàn),在傳統(tǒng)BPD的第期細胞凋亡在肺部所有死亡細胞中所占的比例很小,但從第期到第期凋亡的比例持續(xù)升高,提示

10、凋亡可能在肺急性損傷后修復與重建中起重要作用。四、BPD的預防和治療BPD的預防和治療主要著眼于幾個方面:緩解呼吸系統(tǒng)周分娩的產婦中約73%可檢出絨膜羊膜炎,出生時體重<1000g早產兒的母親中85%患有絨膜羊膜炎,產前感染使各種炎性因子以及前列腺素水平增高,引起胎膜早破和早產,并且使胎兒暴露于宮內的炎性環(huán)境中,造成肺部損傷。引起產前感染的病原體中解脲脲原體倍受人們的關注,Cassell等10發(fā)現(xiàn)在產后第1天,體重<2000g患RDS新生兒中約17%可從氣管內分泌物中檢出解脲脲原體。出生時體重<1000g的新生兒中解脲脲原體檢測陽性者BPD發(fā)生率為82%,而陰性者則為41%,

11、而且解脲脲原體陽性新生兒的死亡率是陰性的2倍。插管是引起產后感染的主要原因,產后全身性感染可使BPD的發(fā)生率升高。Gonzalez等11發(fā)現(xiàn)醫(yī)院內感染的患者血清中血管活性物質62酮前列腺素F1的濃度增加,導致動脈導管未閉(PDA),而PDA使肺部血流動力學發(fā)生改變是造成BPD發(fā)生的因素之一。31氧療和機械通氣:動物實驗證明,高濃度氧可引起肺癥狀,改善肺功能,減輕肺損傷,控制炎癥反應,維持適當的氧合和促進肺發(fā)育7。11避免插管和使用高濃度氧,并采用損傷較輕的通氣方式。目前傾向認為,新的通氣方式如同步間歇指令通氣(SIMV)、高頻振蕩通氣(HFOV)以及允許性高碳酸血癥的臨床應用可使患者的肺部損傷

12、減輕,但這些措施與BPD發(fā)生率之間的相關性還有待臨床實驗研究。21限制液體攝入和應用利尿劑可減輕肺水腫,減少氧需要量,但利尿劑易致電解質丟失,長期使用可出現(xiàn)骨質疏松、佝僂病、骨折、腎鈣化和膽石癥等。31早在1957年,就有關于糖皮質激素治療早產兒呼吸部損傷并造成BPD12。機械通氣可引起肺部炎癥反應,Naik等13發(fā)現(xiàn)在機械通氣不久新生早產羊的肺部促炎因子水平升高,巨噬細胞和粒細胞開始聚集。當FiO2為0.32時,機械通氣同樣可造成早產狒狒肺發(fā)育停滯6,提示機械通氣為BPD發(fā)生的獨立因素之一。Van等14認為在出生時避免插管和持續(xù)氣道正壓輔助通氣可降低與BPD的發(fā)生率。41炎癥:感染、機械通氣

13、、高濃度用氧均可導致炎性介系統(tǒng)疾病的報道。研究發(fā)現(xiàn),產前應用糖皮質激素可促使胎兒肺間質變薄,加快肺成熟,改善肺功能,產后應用可減輕肺水腫和炎癥反應并減少患者的氧依賴程度,在上世紀90年代糖皮質激素成為BPD預防與治療的常規(guī)用藥。但越來越多的臨床研究表明,糖皮質激素可影響大腦發(fā)育和體格發(fā)育,出現(xiàn)包括腦癱在內的嚴重神經運動發(fā)育障礙,并易造成高血糖、高血壓、腸穿孔和感染機會增加20。2002年美國和加拿大兒科協(xié)會總結了近年來關于產后應用糖皮質激素預防或治療早產兒慢性肺疾病的臨床研究資料,并提出幾點建議21:(1)不主張將糖皮質激素全身給藥作為極低體重兒預防或治療慢性肺疾病的常規(guī)方案;(2)產后地塞米

14、松系統(tǒng)用藥只限于設計周密的隨機雙盲臨床實驗;(3)對已接受或正在接受地塞米松治療的嬰兒應進行長期的神經系統(tǒng)發(fā)育的評價;(4)其他糖皮質激素在用于慢性肺疾病的預防和治療前,無論是全身還是吸入給藥,都必須通過嚴格的臨床實驗;(5)生后糖皮質激素僅用于嚴重呼吸衰竭需持續(xù)輔助通氣和質的產生,引起炎性細胞肺內聚集,活化的中性粒細胞和巨噬細胞可以釋放大量的氧自由基,并且導致彈性蛋白酶2抗彈性蛋白酶失衡直接引起肺部損傷,炎癥環(huán)境中基質金屬蛋白酶(MMP)和基質金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)比例失調是造成肺纖維化的主要原因15。Auten等16在實驗中發(fā)現(xiàn)抑制巨噬細胞和中性粒細胞肺內聚集可減輕肺損傷,肺發(fā)育

15、得到一定程度的保護,表明肺部炎癥反應可抑制肺發(fā)育。Ferreira等17在臨床研究中觀察到支氣管肺灌洗液中發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)粒細胞與肺水腫具有相關性,肺中粒細胞聚集的同時患者外周血中粒細胞減少,而出生后1h內外周血粒細胞減少的早產兒與BPD發(fā)病率較對照組高。炎性分子的表達與調控和肺損傷的相互關系有待深入研究。依賴高濃度氧者。41有資料顯示早期預防性應用表面活性物質替代療法233可改善肺功能,縮短機械輔助通氣的時間,但不能降低BPD的發(fā)生率。51抗氧化治療的臨床研究中應用了重組人CuZn2SOD、維生素A、C、E等制劑,但療效并不一致18,22,23。生理水平的氧/氮自由基在體內分子信號傳導通路中起重要的

16、信使作用,抗氧化治療有可能影響正常的細胞增殖分化,在設計和實施抗氧化干預時應注意針對介導細胞損傷的自由基分子,并考慮到氧化與抗氧化系統(tǒng)的平衡24。61高濃度的NO可增加氮自由基的產生而造成肺損newbornratswithaVEGFreceptorinhibitorcausespulmonaryhypertensionandabnormallungstructure.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2002,283:L5552562.Ureaplasmaurealyticuminfectionofthelowerrespiratorytractwithchronicl

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22、臨床實驗的進一步證實。71早產兒采用高熱量的飲食并限制液體輸入以減輕肺水腫,這些措施常會造成體內自由水缺乏,引起高鈉血癥性脫水和腎前性氮血癥等。其他治療方法包括應用支氣管擴張劑以降低氣道高反應性,濃縮紅細胞輸注和促紅細胞生成素以提高氧傳輸能力等。有關特異性抗炎性干預的研究正在進行。各種方法可能在不同程度上改善患者癥狀,但療效均不確定,故迄今尚無確實有效的BPD預防措施與治療方法。隨著基礎和臨床研究特別是對肺發(fā)育和BPD發(fā)生機制研究的深入,相信一定會找到更有效且副反應小的防治方案。參考文獻1NorthwayWH,RosanRC,PorterDY.Pulmonarydiseasefollowingrespiratorytherapyofhyal