關于急性缺血性腦卒中臨床試驗療效指標的選擇

1、關于急性缺血性腦卒中臨床試驗療效指標的選擇addy急性缺血性腦卒中臨床試驗療效指標應與擬試驗藥品的臨床定位與研究目的有關，主要分為以下兩大類：用于一、二級預防的藥物：即預防缺血性腦卒中發(fā)作，如新型的抗凝藥、抗血小板藥，該類藥物的主要療效指標一般為臨床終點事件發(fā)生率，如反映疾病最終結局的病死率、復發(fā)率。因結局需較長時間才能被觀察得到，故此類臨床試驗設計觀察時間較長，多數(shù)在數(shù)年以上。2用于減輕神經(jīng)損害，改善認知、運動功能的藥物：目前申報的絕大多數(shù)藥物均屬于此類，該類藥物國內(nèi)處主要療效指標為：反映活動水平程度的改良Rankin量表（mRS）、格拉斯哥結局量表( Glasgow Outcome Sca

2、le, GOS )；反映日?；顒幽芰Φ陌褪现笖?shù)（Bathel-Index，BI）；反映功能水平的神經(jīng)功能缺損量表，如美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）等；反映參與水平的卒中專門生存質量量表(SS-QOL)；反映病理水平的影像學變化等。因神經(jīng)功能的恢復、穩(wěn)定需要較長時間，故此類臨床試驗設計觀察時間應在3-6個月以上。以下量表為國際臨床試驗中上通行的量表（主要療效指標）及其主要內(nèi)容： 一、反映活動水平程度：改良Rankin量表（mRS）療效評價以研究終點（發(fā)病3-6個月時）mRS為0-1為臨床完全恢復或基本完全恢復，臨床結局良好；mRS 1分為臨床結局不良，比較治療組和對照組臨床結局良好的比

3、例。亦可以mRS2分為相對獨立，mRS 2分以上為明顯殘疾或預后不良，比較治療組和對照組相對獨立的比例。改良Rankin量表優(yōu)點在于容易操作，缺點主要是每個分級間的界限模糊不清。二、 反映日?；顒幽芰Γ喊褪现笖?shù)（Bathel-Index，BI）巴氏指數(shù)較改良Rankin量表更為細致，從十項基本日常活動，例如進食，轉移，獨立使用廁所，洗澡，行走或穿衣。根據(jù)任務的難易程度將每個項目分為0、5、10、15分四個等級，以此對患者進行評定。療效評價以研究終點（發(fā)病3-6個月時）BI評分為100-95分為臨床完全恢復或基本完全恢復，臨床結局良好；95分為臨床結局不良，比較治療組和對照組臨床結局良好的比例。

4、亦可以75分為相對獨立，75為明顯殘疾或預后不良；比較治療組和對照組相對獨立的比例。優(yōu)點是容易應用，效度與信度均較高，缺點包括僅能檢查以運動為主的日常功能，對認知功能損害和部分殘疾不敏感。三、文字說明a 意識水平：調(diào)查者選定一個答案，即使有些困難如氣管內(nèi)插管，語言障礙、氣管創(chuàng)傷、包扎繃帶也要給出評分如果患者在外界強刺激下，無任何反應（或無反射活動）則給分 反映功能水平：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS） 評分標準： 0清醒，能迅速做出反應 1欠清醒，能在輕微刺激下服從回答并做出相應的反應 2不清醒覺，需要反復刺激才能做出反應或反應遲鈍，需強烈疼痛的刺激才能有反應（非刻板的）3僅有反射性運

5、動或植物效應或完全無反應，軟癱，無反射b 意識水平提問：要求患者回答當前月份和他的年齡。答案必須正確不能按接近程度給予部分打分；不能理解問題的失語或昏睡者記2分患者由于氣管插管、氣管切開、任何原因引起的嚴重構音障礙、語言障礙或不是繼發(fā)于的任何其他原因導致的不能言語，就記1分特別重要的是僅對最初回答評分，檢查者不能給予其他語言或非語言的提示。1c 意識水平指令：先讓患者睜眼和閉眼，再讓患者用健側手抓緊和松開。如果守不能使用，就換另外一種指令替代。如果患者有一個明確的去完成要求的意識但由于體弱沒有完成，評判也應該得出。如果患者對這些要求沒有反應，就應該把要求做的事情示范給他們（用手勢），然后根據(jù)結

6、果（如：完成了0個、一個或兩個指令）打分。外傷或進行了肢體手術或有其它的機體功能障礙的患者應該給予其一個合適的單一指令。根據(jù)其第一反應劃出相應答。凝視：只測試眼球水平運動功能。有隨意或反射性（眼頭反射）眼球運動計分，但不需要測試冷熱水實驗。若患者能自主反射或條件反射克服雙眼凝視，記分。若患者周圍神經(jīng)（第III對顱神經(jīng)）麻痹，仍記分。凝視測試適用于所有的失語癥患者。那些眼科手術、扎著繃帶、已經(jīng)失明者或各種原因引起的視力視野損害的患者，測試評分標準： 0兩個問題回答都正確 1有一個問題回答正確 2兩個問題回答都不正確 評分標準： 0兩項指令都有反應 1有一項指令有反應 2兩項指令都沒有反應 評分標

7、準： 0正常 1部分凝視麻痹，一側或兩側眼球凝視功能不全，但并非所有眼球凝視能力全部癱瘓 2強迫性斜視，或凝視功能癱瘓，不能通過眼頭反射克服的完全凝視麻痹者都應該通過眼條件反射進行凝視測試，如讓患者視線固定在一個物體上，然后讓患者從一邊走到另一邊，將有可能發(fā)現(xiàn)患者的部分眼球凝視麻痹。 3視野：視野（上下象限）的測試是測試者在患者的正面讓其判斷手指的數(shù)目或者合適的物體來判定患者的視覺能力。如果患者能看清移動手指的方向，就可以判斷為正常如果患者一側眼睛失明、或者摘除了一個眼球，應當對另一只眼睛進行視野測試，視野不對稱或者象限盲記1分不管任何原因引起的雙眼失明記3分光感喪失的患者需回答問題11評分標

8、準：0視野正常，無偏盲 1部分偏盲 2完全偏盲3雙眼偏盲（包括皮質性失明）面癱：語言指令或動作示意，要求患者示齒和皺眉或者閉眼反應差的或無理解能力的患者則根據(jù)刺激下所產(chǎn)生面部表情是否對稱來作出判斷。如果面部有損傷或包扎著繃帶或氣管固定帶或其它機體障礙妨礙了面部的表情，應盡可能移開。上下肢運動功能：將四肢放在合適的位置，伸開手臂（手掌向下）與身體成90度（如果坐著）或者45度（仰臥），伸出腿與身體成30度（斜臥），如果手臂能保持10秒鐘以上，腿能保持5秒鐘以上，則可以根據(jù)此情況做出評判，對于失語患者在無其它刺激情況下，可通過語言或手勢鼓勵患者完成手臂與腿的運動。測試中首先測試未癱瘓的手臂，其它肢

9、體輪流進行如果是截肢者或在肩關節(jié)、髖關節(jié)有關節(jié)融合者，就記為無法測（如標為UN或其預先設定的數(shù)值如“9”），要寫明原因。5a: 左臂 5b: 右臂6a: 左腿 6b: 右腿3手臂無力抬起 4沒有反應無法測（如標為UN或其預先設定的數(shù)值如“9”）截肢者或在肩關節(jié)髖關節(jié)有關節(jié)融合者 0腿能保持30度5秒內(nèi)無晃動1有晃動，腿能保持在30度，未持續(xù)到5秒鐘就向下移動，但未落到床或其它支撐物 2有力量抬起腿，但不能保持在30度，并且放下時要尋求床或其它支撐物 3沒有力量抬腿，立即落在床上 4沒有反應UN或“9”切肢者或在肩關節(jié)髖關節(jié)有關節(jié)融合者共濟失調(diào)：此項目的是測試單側小腦功能損害的程度。測試時睜開雙

10、眼，如果視覺在有損傷的情況下，確保在完整的視野內(nèi)進行測試，雙側都應進行指鼻試驗和跟膝脛試驗的測評分標準： 0無共濟失調(diào) 1一側肢體共濟失調(diào) 0能正常協(xié)調(diào)做出表情1輕微癱瘓（鼻唇溝變淺，微笑時雙側不對稱） 2部分癱瘓（下半部臉完全或幾乎完全癱瘓） 3臉的一側或兩側完全癱瘓（上下面部都不能做出表情）0在10秒鐘內(nèi)，手臂保持90度或45度沒動 1有動，雖然手臂能保持在90度或45度，但在滿10秒鐘前有晃動，未落在床或其它支撐物上 2雖然能克服自身重力抬起手臂，但手臂不能保持在90度或45度，且很快落在床上試除非測試時手臂非常軟弱無力以外，其余情況下都應進行共濟失調(diào)測試。若患者不能理解或肢體癱瘓，記為

11、0分。如果是截肢或關節(jié)融合的患者則記為無法測試，并寫明原因。對失明者的測試則要求用手指輕觸鼻子以確定他手臂有無共濟失調(diào)。感覺：檢查針刺引起的感覺和痛苦表情，昏睡及或失語患者對傷害性刺激的躲避（肌肉有收縮）。如果沒有感覺則是病理性的，只有腦卒中引起的感覺缺失才記為異常。為精確檢查全身感覺缺失，應涉及盡可能多的身體區(qū)域。測試者就應該對患者身體的一些區(qū)域如臂（不是手）腿軀干臉等部位進行準確檢測以確定是否有偏身感覺功能的喪失?！皣乐鼗蛲耆母杏X缺失”是指那些感覺功能嚴重缺乏或全部喪失的患者，記2分；昏睡和失語癥者也有可能被記1或0分；腦干中風的患者雙側肢體感覺喪失，則記2分；如果患者一點沒有反應或者四

12、肢癱瘓記；昏迷患者（1a項中記3分）應記2分。9語言表達能力：在測試進行過程中，通過簡短的問候語可以獲得有關患者語言表達能力和情況?；颊咭笕ッ枋鲑N著的一幅畫正在發(fā)生什么，并且給這張畫命名，讀出此畫中的文字。從患者執(zhí)行測試指令的情況就可以判斷出他的理解力和語言表達能力。如果視覺問題妨礙了測試，則要求患者通過觸摸區(qū)分放在手上的物體，重復多放幾次并要求患者說出。如果是對氣管插管患者，則要他寫出相應的內(nèi)容?；杳灾校▎栴}見a=3）的患者應填寫答案。對于昏睡狀態(tài)或合作有限的患者，測試者應該為患者選擇一個合適的評分，但僅僅針對那些不能說話且一個指令都不能執(zhí)行的患者才記3分。 2兩側肢體共濟失調(diào) 不能測定切

13、肢或關節(jié)融合 評分標準： 0正常；無感覺喪失 1輕度到中度的感覺功能喪失，患者患側對針刺感覺遲鈍或者患者毫無疼痛感，僅意識到他或她的身體被觸及（有觸覺） 2嚴重或者全部感覺喪失；當在患者的臉上、手臂上和腿上針刺時，患者毫無感覺 評分標準： 0無失語：正常 1輕度或中度失語：有流利的語言表達能力和理解能力，沒有很大的思想表達和語法表達錯誤。但由于理解力和或語言能力減退，根據(jù)提供的物質進行對話很困難或不可能但是在與患者就某一物體進行談話中，測試者能夠從患者的反應中，判斷出患者所指的圖片或卡片。 2嚴重失語：所有的表達都是只言片語的，聽者要花很大的力氣去理解、詢問、猜測，和患者能夠相互交流的范圍很有

14、限，并且交流起來很困難，對聽者是一個很重的負擔，測試者不能從患者的反應中看出他所指的是哪個物體。3失語：不能說話或完全失語，無語言或聽、說、理解能力。構音障礙：如果患者能夠反復讀出指定的句子，則應認為是一個說話表達正常的人如果患者有嚴重的失語，則可以通過測定他無意識地說一些音節(jié)清晰度來進行評判?；颊呷粲袣夤懿骞芑蚱渌鼨C體障礙妨礙了患者發(fā)音則記UN分或“9”，測試者必須明確寫出解釋為什么沒有得分。不要告訴患者為什么要對他或她進行測試。 評分標準： 0正常 1輕度或中度：患者含糊不清，斷斷續(xù)續(xù)地可以說出一些句子或單詞。雖然有一定困難，但表達的意思基本可以被理解。 2嚴重者：患者語言含糊以致無法理解

15、，但無失語或與失語不構成比例，或失音。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NHISS）從意識水平、運動、感覺、語言水平進行測試，需經(jīng)過錄像帶及認證測驗才可執(zhí)行。因改良Rankin量表（mRS）、巴氏指數(shù)（BI）信息量有限，容易遺漏較多信息，因而美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NHISS）可做為重要的補充療效指標。療效評價可從治療后較治療前的減分值來確定其有效性，如減分8分為有效，8為無效，或以治療后NIHSS積分0-1分為臨床恢復良好；否則為臨床恢復不良，比較治療組和對照組有效和無效和死亡的比例或臨床恢復良好和臨床恢復不良的比例。但由于總積分變化以評分界值分為有效和無效或恢復是否良好的評價可能損失較多信息，因此，還需要同時進行反映藥物效應的NIHSS量表的其它方面的比較，特別是主要肢體活動功能改善的比較，可能比單獨的總積分改善的比較更能反映有臨床意義的藥物的效應。因此，在歐盟E