原發(fā)性結(jié)直腸惡性淋巴瘤的診治

1、原發(fā)性結(jié)直腸惡性淋巴瘤的診治         08-07-28 09:26:00     作者：胡薇 喻德洪    編輯：studa20腸道淋巴瘤是最常見(jiàn)的結(jié)外型淋巴瘤，原發(fā)性大腸惡性淋巴瘤尤其少見(jiàn)，發(fā)病率是小腸的12，僅占全部結(jié)腸惡性腫瘤的02065，其中以盲腸部位稍多1。茍昭映等2報(bào)道大腸惡性淋巴瘤占所有大腸惡性腫瘤的251(21836)。1999年1月至2005年12月我院肛腸外科共收治結(jié)腸惡性腫瘤2 682例，原發(fā)性大腸惡性淋巴

2、瘤8例，占030：腸鏡室行結(jié)腸鏡檢查30 668人次中活檢確診10例，占00033。     1發(fā)病機(jī)制   據(jù)報(bào)道結(jié)腸惡性淋巴瘤與免疫狀況的改變相關(guān)35，如AIDS較易并發(fā)Kaposi肉瘤，使用環(huán)胞菌素A治療者并發(fā)腸淋巴瘤的機(jī)會(huì)增加1倍，在潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病出現(xiàn)癥狀后530年可伴發(fā)腸道淋巴瘤。其淋巴瘤發(fā)生的機(jī)理可能為：由于持續(xù)或反復(fù)的自身抗原刺激，或異體器官移植的存在，或免疫缺陷患者的反復(fù)感染，免疫細(xì)胞發(fā)生增殖反應(yīng)，同時(shí)伴有遺傳性或獲得性免疫障礙導(dǎo)致T細(xì)胞的缺失或功能障礙，淋巴細(xì)胞對(duì)抗原刺激的增殖反應(yīng)缺少自身調(diào)節(jié)控制，最終出現(xiàn)無(wú)限增殖，導(dǎo)

3、致淋巴瘤發(fā)生1。    2臨床表現(xiàn)   在多數(shù)研究中，男性較女性的發(fā)生率要高，比例為21282。此病變可以發(fā)生在任何年齡，好發(fā)于4059歲，多數(shù)病人診斷時(shí)超過(guò)50歲。    大腸惡性淋巴瘤表現(xiàn)極不典型，可長(zhǎng)期誤診，約10病例為偶而發(fā)現(xiàn)，其表現(xiàn)類(lèi)似結(jié)直腸其他惡性腫瘤，7080病例有非特異性腹痛，4050有腹塊捫及，30有體重下降，也有排便習(xí)慣改變以及乏力、惡心、嘔吐和發(fā)熱等非特異性征象，吸收不良少見(jiàn)。    原發(fā)性大腸惡性淋巴瘤病變最常見(jiàn)于回盲部或乙狀結(jié)腸與直腸區(qū)域，腫瘤有時(shí)相互融合并且

4、形成大的球形腫塊，可能引起腸套疊及腸梗阻。在回盲區(qū)的病變通常擴(kuò)展到闌尾以及距離不等地侵入回腸內(nèi)。當(dāng)腫瘤位于直腸時(shí)，腹股溝淋巴結(jié)可能腫大并可觸及。直腸受累所產(chǎn)生的癥狀各種各樣，并且主要取決于是否有潰瘍形成。在病變?cè)缙?，黏膜完整，有下墜感或感到直腸脹滿，伴有直腸刺激癥以及下背部的疼痛。當(dāng)黏膜層有潰瘍形成時(shí)，出血和粘液分泌可能發(fā)生；晚期，如果腫瘤生長(zhǎng)并侵犯到肛管，可以出現(xiàn)疼痛以及劇痛。Fan等發(fā)現(xiàn)原發(fā)性結(jié)腸淋巴瘤占同期所有結(jié)腸惡性疾病048(377658)，45發(fā)生于盲腸，其中腹痛62，腹部包塊54、體重下降436。Doolabh等7通過(guò)對(duì)大量病例的回顧，發(fā)現(xiàn)7例滿足原發(fā)性結(jié)腸淋巴瘤的診斷條件，占同

5、期所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的14，占胃腸道NHLl4，占結(jié)腸惡性疾病09%。其中3例HIV血清學(xué)陽(yáng)性，1例由于艾迪生病(Addison)長(zhǎng)期服用激素。最普通的癥狀是非特異性腹痛。由于缺乏特異癥狀診斷常延遲112月。所有患者均行開(kāi)腹切除術(shù)。最常見(jiàn)的腫瘤部位是盲腸(71)。區(qū)域淋巴結(jié)除1例外全部受影響。所有腫瘤均是B細(xì)胞淋巴瘤(5例小未分裂細(xì)胞，2例大細(xì)胞型)。67接受輔助化療。獲得隨訪的6例中4例仍存活(分別是診斷后12、19、23、25個(gè)月)。死亡患者均死于彌漫性復(fù)發(fā)。    淋巴瘤的穿孔明顯較腺癌者多見(jiàn)，約占14。Moya等曾報(bào)道了一罕見(jiàn)病例彌漫性原發(fā)結(jié)腸淋

6、巴瘤伴中毒性巨結(jié)腸，切除的結(jié)腸標(biāo)本經(jīng)組織學(xué)證實(shí)8。它也可能同時(shí)或異時(shí)伴發(fā)原發(fā)性結(jié)腸癌。    3放射學(xué)表現(xiàn)   原發(fā)結(jié)直腸淋巴瘤放射學(xué)表現(xiàn)被分為局灶病損和彌漫性病損9。局灶病損放射學(xué)表現(xiàn)與癌類(lèi)似，但Hall指出有些表現(xiàn)高度提示淋巴瘤：一個(gè)巨大的結(jié)腸外成分，管腔同心形擴(kuò)張，末端回腸以及回盲瓣的一個(gè)息肉樣的充盈缺損。結(jié)腸彌漫性淋巴瘤放射學(xué)表現(xiàn)與家族性息肉病，伴有假性息肉病的潰瘍性結(jié)腸炎，肉芽腫性結(jié)腸炎，結(jié)節(jié)性淋巴組織增生以及血吸蟲(chóng)病區(qū)分困難。結(jié)、直腸淋巴瘤的鋇劑灌腸異常發(fā)現(xiàn)達(dá)80，但很少能下肯定性診斷。CT掃描和超聲圖象有助于檢出和分期。最近10年

7、PET由純粹的研究工具迅速發(fā)展為對(duì)腫瘤具有重大臨床診斷意義的方法，18氟脫氧葡萄糖PET成像在惡性淋巴瘤病灶檢測(cè)中敏感性897、特異性95510,11。    4內(nèi)鏡表現(xiàn)   Usher報(bào)告來(lái)自Mayo Clmc的10例直腸淋巴瘤，并且發(fā)現(xiàn)所有病例在結(jié)腸鏡檢查時(shí)病變都可以看到12。通常情況下，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為一個(gè)息肉狀的腫物、彌漫性腸炎、黏膜下的結(jié)節(jié)或癌外觀，有時(shí)伴有多量腸腔內(nèi)息肉狀的贅生物。采用一穴二鉗的方法，多次、多部位深取材，鉗至黏膜下層可提高活檢陽(yáng)性率。目前內(nèi)鏡檢查是原發(fā)性大腸惡性淋巴瘤最主要的檢查手段。   

8、 5病理表現(xiàn)   原發(fā)性腸道淋巴瘤常較大，超過(guò)5 cm。腫瘤的大體檢查顯示類(lèi)似于癌的息肉狀或潰瘍性腫塊，或者一個(gè)彌漫性病變擴(kuò)展到結(jié)腸的一大段。腸壁增厚并且呈橡膠樣硬度，切面顯示黏膜明顯增厚，經(jīng)常有類(lèi)似于腦表面的溝回，黏膜的厚度可以達(dá)到12 cm。黏膜下明顯增厚為緊密排列的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的結(jié)果，可以看到淺表潰瘍和壞死。   Yatabe發(fā)現(xiàn)通過(guò)細(xì)胞周期蛋白D1免疫組化染色，可區(qū)分原發(fā)性黏膜相關(guān)淋巴瘤(MALT)和淋巴瘤病性息肉病，前者染色陰性，兩者預(yù)后和治療不同13。  Goteri等發(fā)現(xiàn)局限性淀粉樣變可提示胃腸道淋巴瘤診斷，5例原發(fā)性胃

9、腸道淋巴瘤均為由單克隆漿細(xì)胞形成的邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，淀粉樣沉積與漿細(xì)胞分化相關(guān)14。  Hiramoto等發(fā)現(xiàn)人類(lèi)原發(fā)性淋巴瘤中存在高度保守的RAD54B基因發(fā)生純合子突變15。  幾乎所有的原發(fā)性腸道淋巴瘤均為非霍奇金病類(lèi)型，屬于B淋巴細(xì)胞型，34病例分類(lèi)為侵襲性大細(xì)胞腫瘤。Hsiao等16報(bào)道2例原發(fā)結(jié)腸T細(xì)胞淋巴瘤均以慢性腹瀉和明顯體重下降為表現(xiàn)，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為多發(fā)跳躍性潰瘍散布在末端回腸到升結(jié)腸，與炎性腸病很難區(qū)分，免疫組化淋巴瘤細(xì)胞CD3+、CD4-、CD56-、CD8-。    結(jié)腸或直腸的霍奇金病更為罕見(jiàn)。茍昭映等2報(bào)道大腸惡性淋

10、巴瘤21例中，3例查見(jiàn)典型RS細(xì)胞確診為霍奇金?    6診斷標(biāo)準(zhǔn)   1961年Dawson提出下列的原發(fā)性腸道淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：體檢時(shí)未捫及腫大淋巴結(jié)；胸片未見(jiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大；白細(xì)胞總數(shù)分類(lèi)正常；術(shù)中證實(shí)病灶主要局限于腸道及其臨近淋巴結(jié)；無(wú)肝脾受侵12。    1970年Ann Arbor會(huì)議17將分期標(biāo)準(zhǔn)改良如下：病變僅累及大腸為IE期；累及大腸和區(qū)域淋巴結(jié)為E期，累及大腸伴相鄰器官或組織浸潤(rùn)為E期；彌漫性累及全身性器官或組織(如肝、肺、骨等)為E期。    7治療 

11、  惡性淋巴瘤多由內(nèi)科處理，外科醫(yī)師僅作分期目的剖腹術(shù)和淋巴結(jié)活檢，但原發(fā)性腸道淋巴瘤是例外，多需外科介入，手術(shù)切除。    手術(shù)切除為局限性結(jié)直腸淋巴瘤的唯一可能根治的方法18，19，較晚的淋巴瘤也不要輕易放棄手術(shù)，切除有助于局部控制，并可預(yù)防出血和穿孔。大腸惡性淋巴瘤其黏膜下的浸潤(rùn)經(jīng)常擴(kuò)展到明顯受累區(qū)域以外，表現(xiàn)為結(jié)腸的一大段可能被均勻一致的和連續(xù)性的腫物所累及，故切緣不應(yīng)少于515 cm。由于大腸惡性淋巴瘤發(fā)病率低，易被疏忽，且早期缺乏特異性癥狀，臨床表現(xiàn)與大腸癌、腸炎相似，難以早期診斷，臨床上極易誤診，所以對(duì)腸鏡或鋇灌腸發(fā)現(xiàn)的大腸占位性病變，而又

12、不能取得病理結(jié)果的病例，應(yīng)積極行剖腹探查，術(shù)中行快速病理診斷，亦可提示手術(shù)切除范圍。  Matkovic等20觀察、治療了7例原發(fā)于結(jié)直腸的非霍奇金淋巴瘤，5例位于盲腸升結(jié)腸部位，1例位于橫結(jié)腸，1例在直腸。6例行根治術(shù)，1例行姑息術(shù)。病情控制平均45月余，無(wú)病生存亦達(dá)45月余。中位生存時(shí)間為41月余，此經(jīng)驗(yàn)提示基于病情分期和原發(fā)解剖位置可通過(guò)單純手術(shù)或手術(shù)輔以化療獲得較長(zhǎng)的生存期。  鑒于病灶發(fā)現(xiàn)多屬晚期，僅不足30%病例得以治愈性切除，輔助治療亦成為重要手段，但目前仍缺乏規(guī)范的使用標(biāo)準(zhǔn)。  常用的化療方案為聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲基苯肼、強(qiáng)的松、阿霉素、

13、博萊霉素和氨甲喋呤。對(duì)姑息手術(shù)患者化療一般采用CHOP或MAGOP方案，對(duì)不能手術(shù)者可采用CHOP方案化療6個(gè)周期。Rosen等發(fā)現(xiàn)依立替康(CPT11)可治療淋巴瘤21。奧沙利鉑(LOHP)對(duì)原發(fā)性或繼發(fā)頃鉑耐藥的實(shí)體瘤有效，Germann等研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑可作為治療頑固性或復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的二線用藥，安全、有效22。腸道淋巴瘤的化療效果是好的，但有25病人在化療期間死于免疫抑制。在體外實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)腹腔熱灌注的藥代動(dòng)力學(xué)的合理性和有效性的基礎(chǔ)上，蔣會(huì)勇等23提出了結(jié)合術(shù)中腹腔或盆腔熱灌注化療可利于進(jìn)展期大腸惡性淋巴瘤的治療。  對(duì)于那些已不可能切除的腫瘤，放射治療也是有

14、益的。一般放療總劑量為4500 cGy，若仍有腫瘤細(xì)胞殘留，則局部可追加5001000 cOy。對(duì)化療后未達(dá)到完全緩解的患者，采用放射治療的劑量為45005000 cGy68周2。Zijlstra等24認(rèn)為盡管放療是惡性淋巴瘤的一種治療方法，但復(fù)發(fā)率達(dá)30，死亡率并非由原發(fā)淋巴瘤決定，而由與放療相關(guān)的二重惡性腫瘤決定，故應(yīng)注意放療的遠(yuǎn)期副作用。  Waisberg等分析了10例原發(fā)性右半結(jié)腸非霍奇金淋巴瘤，均行根治性右半結(jié)腸切除，IE、E期4例現(xiàn)仍存活，并且無(wú)病變活動(dòng)，平均生存期已達(dá)852個(gè)月。另6例術(shù)后行化療，死于腹部復(fù)發(fā)，平均生存82個(gè)月。結(jié)果提示在病變?cè)缙?IE、E期)行病灶切除術(shù)是有利的，化療作為局部進(jìn)展性病灶的一個(gè)補(bǔ)充治療是必要的，可以控制殘留病灶25。  另有研究表明呼腸孤病毒可能是治療人類(lèi)多種惡性淋巴瘤的有效方法。呼腸孤病毒感染細(xì)胞，活化的Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，能有效的摧毀許多不同類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞。Alam等報(bào)道體外研究中呼腸孤病毒可感染并溶解大細(xì)胞型B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株和某些伯基特淋巴瘤細(xì)胞株。小鼠動(dòng)物試驗(yàn)亦與之一致。另外2127種原發(fā)性淋巴瘤對(duì)呼腸孤病毒具有易感性，而正常淋巴細(xì)胞或造血干祖細(xì)胞無(wú)易感性26