活性氧簇和糖尿病腎病

1、活性氧簇和糖尿病腎病陸偉芳,吳英沈陽二四二醫(yī)院,沈陽市皇姑區(qū)樂山路3號(110034 【摘要】糖尿病腎病(DN是以細(xì)胞外基質(zhì)在腎臟的過度聚集導(dǎo)致腎小球系膜增生和腎小管間質(zhì)纖維化為特征的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥。是糖尿病致殘因素和重要的死亡原因之一。直接關(guān)系到糖尿病病人的生活質(zhì)量和預(yù)后。而越來越多的證據(jù)表明活性氧簇(ROS 在DN 的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色。ROS是生物體內(nèi)有氧代謝過程中產(chǎn)生的活性產(chǎn)物,其能破壞組織蛋白、脂肪、核酸反應(yīng)同時產(chǎn)生過氧化脂質(zhì),從而放大氧化損傷。本文簡述了DN 中ROS 調(diào)節(jié)的信號通路,包括高糖介導(dǎo)ROS 產(chǎn)生的機(jī)制、ROS 活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、ROS 與糖尿病腎臟基質(zhì)的重

2、構(gòu),這為抗氧化方法能否成為治療DN 的新策略提供了一定依據(jù)。【關(guān)鍵詞】糖尿病腎病;活性氧簇;抗氧化劑;蛋白激酶C;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑;細(xì)胞外基質(zhì);過氧化氫酶Reactive oxygen series(ROSand diabetic nephropathy(DNLu Wei-fang ,Wu Ying.242 Hospital of Shenyang, Shenyang 110034,China 【Abstract】Diabetic nephropathy(DNis one of the common serious microvascular complications of diabe

3、tes mellitus(DM,as a result of the feature between glomerular mesangial membrane proliferation and interrenal fibrosis for extracelluar matrix(ECMexcessive accumulation in the kidney.Many patient with DM are predisposed to developing Diabetic nephropathy and die from it.It is directly relative to li

4、ving quality and prognosis of patient with DM.And more and more evidence confirmed to importance of reactive oxygen series(ROSin the DM occuring and developing.ROS is the reactive matter of oxygen metabolism in the living being.It can destroy organizational protein,fat,reaction of nucleic acid,at th

5、e same time product grease of peroxide ,and increase the weight of oxgen jnjury.The literature recount thoroughfare of ROS adjustion in the DN ,including on mechansm of ROS production ,the thoroughfare of transform ,ROS and reconstruction of DNmatrix.It provide evidence for antioxidantion in the tre

6、atment of DN.【Key Words】diabetic nephropathy(DN;reactive oxygen series(ROS; antioxidant(AOD; protein kinase C(PKC;angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI;extracelluar matrix(ECM;catalase(CAT糖尿病是胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用障礙,導(dǎo)致的一組以高血糖為特征的慢性代謝性疾病1-2。長期高血糖可導(dǎo)致多種組織、器官的損傷,功能障礙和衰竭。高糖導(dǎo)致的腎臟損傷是通過復(fù)雜交叉的通路,包括晚期糖基化終末產(chǎn)物(

7、AGEs 的形成、蛋白激酶C( PKC 的活化、活性氧簇(ROS 的生成以及其他。大量證據(jù)表明ROS 在糖尿病腎病(DN 的啟動和發(fā)展過程中起著重要的作用。Ros可通過刺激轉(zhuǎn)化生長因子1(TGF1、血管緊張素(Ang、AGES的過度表達(dá)和產(chǎn)生,激活蛋白激酶C(PKC和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK、介導(dǎo)AGES激活核轉(zhuǎn)錄因子KB(NFB、PKC1以及介導(dǎo)AGES刺激TGF1的轉(zhuǎn)錄等作用而參與糖尿病腎病ECM聚積和發(fā)展。現(xiàn)介紹如下。1 DN中ROS 的產(chǎn)生及其活化的信號通路1. 1 高糖狀態(tài)下介導(dǎo)ROS 產(chǎn)生生成,從而說明NADPH氧化系統(tǒng)和線粒體代謝對高糖介導(dǎo)的ROS 的生成均有作用。1. 2

8、使ROS 活化的相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路體內(nèi)外實驗均證實,在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中Ros起了極其重要的作用,大量實驗證明,抗氧化劑可預(yù)防和治療型糖尿病患者的DN和大鼠DN10.11,高糖誘導(dǎo)的Ros可增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM在腎小球的沉積,使腎小球肥大,轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-,纖連蛋白和膠原的表達(dá)增加,Ros可能通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及轉(zhuǎn)錄因子在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起作用。Studer12等研究表明Ros調(diào)控的信號通路可導(dǎo)致ECM在糖尿病性腎臟的沉積,Lee等13觀察在鏈脲佐菌誘導(dǎo)的糖尿病鼠腎小球,抗氧化劑氨基乙酸能有效阻斷PKC和PKC的膜轉(zhuǎn)位,從而證實在糖尿病腎臟Ros也能激活PKC。Dunlop

9、等證明在STZ大鼠的腎小球中有明顯的p38 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK 的活化,而過氧化氫可活化對照組腎小球中的p38MAPK?？寡趸瘎┛擅黠@抑制STZ 大鼠腎皮質(zhì)中p42/ p44MAPK 和p38MAPK的活化14 。Wilmer 等提出在系膜細(xì)胞高糖介導(dǎo)的p38MAPK的活化可被NAC 有效抑制。Wang 等15 觀察到,在系膜細(xì)胞高糖可活化應(yīng)激活蛋白激酶(JAK/ STAT , 而抑制JAK2 和STAT1 可有效的抑制高糖介導(dǎo)的TGF-1 和纖維連接蛋白的表達(dá),提示在糖尿病腎臟ROS 可調(diào)節(jié)JAK/STAT的活化。SK等人16在研究過氧化物對人晶狀體上皮細(xì)胞CTGF影響的實驗發(fā)現(xiàn),

10、活性氧簇可以誘導(dǎo)CTGFmRNA表達(dá),而AG-490(JAK2抑制劑呈劑量依賴方式抵消,從而證實AG-490可抑制高糖所導(dǎo)致JAK/STAT磷酸化,并且為活性氧簇的表達(dá)之間的聯(lián)系提供直接的證據(jù)。2ROS 與腎內(nèi)基質(zhì)重構(gòu)ECM在腎臟中過度沉積是糖尿病腎病的特征之一, 腎功能的下降與腎細(xì)胞外基質(zhì)( ECM 沉積密切相關(guān),其沉積數(shù)量取決于合成與降解的平衡。已證實,ROS 可促進(jìn)腎內(nèi)ECM 的合成,并可能通過調(diào)節(jié)TGF-1 介導(dǎo)的上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化( EMT 在減少ECM 的降解方面起關(guān)鍵性作用。Lee 等發(fā)現(xiàn)高糖, TGF - 1 和由糖氧化酶產(chǎn)生的H2O2 能上調(diào)PAI - 1 mRNA 及蛋白的表

11、達(dá),同時顯著的抑制纖維蛋白溶酶活性17 ,抗氧化劑能抑制這種作用。被耗盡GSH 的系膜細(xì)胞,PAI - 1 mRNA 及蛋白表達(dá)水平上升而用抗氧化劑過氧化氫酶,trolox 等可有效的逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)。表明在腎系膜細(xì)胞中ROS介導(dǎo)了高糖和TGF - 1 引起的PAI - 1 mRNA 及蛋白的表達(dá)和纖維蛋白溶酶活性的降低,進(jìn)而使ECM沉積增多。另有研究表明ROS介導(dǎo)了在內(nèi)皮細(xì)胞中高糖導(dǎo)致的PAI - 1 表達(dá),以及在腎小管上皮細(xì)胞中放射損傷導(dǎo)致的PAI - 1 表達(dá)。Li 等18提出,TGF-1 可導(dǎo)致Smad2 的磷酸化,使上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞表型,而Smad7 過度表達(dá)可明顯抑制TGF-

12、1 介導(dǎo)的Smad2 活化,從而可預(yù)防EMT 和膠原纖維的合成。Bakin 19報道p38MAPK參與了TGF-1 導(dǎo)致的EMT。在腎小管上皮細(xì)胞,外源的過氧化氫和TGF-1 導(dǎo)致了EMT ,抗氧化劑NAC 和過氧化氫酶能有效地抑制TGF-1 導(dǎo)致的EMT。這些數(shù)據(jù)提示,ROS 在誘導(dǎo)EMT 中起重要作用,而EMT 可導(dǎo)致小管間質(zhì)的纖維化。Yang 等20證明了在小鼠中組織型纖溶酶原激活劑(tPA的缺乏可選擇性的阻遏EMT ,并能明顯降低基質(zhì)金屬蛋白(MMP29 的產(chǎn)生,對腎小管基底膜的結(jié)構(gòu)和功能有巨大的保護(hù)作用。3 抗氧化藥物與DN維生素C 和維生素E 單獨或聯(lián)合應(yīng)用于糖尿病的動物模型可使氧

13、化應(yīng)激的許多參數(shù)如細(xì)胞的氧化應(yīng)激標(biāo)志物NF-B 等正常化21,預(yù)防和逆轉(zhuǎn)DN的早期改變。但近幾年的研究發(fā)現(xiàn)除多種抗氧化劑(維生素E、C、- 硫酸辛等 外,他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI 、部分鈣通道阻滯劑(CCB 類藥物及部分中藥成分也能拮抗DN 的氧化損傷,延緩DN 的發(fā)生發(fā)展 22 ,23 。與動物研究相似,大多數(shù)的臨床研究著重于抗氧化治療對糖尿病并發(fā)癥的作用。有報道提示, PKC 抑制劑calphostin C 及L Y333531 對糖尿病腎臟亦有保護(hù)作用。但是藥物的單一抗氧化治療僅能部分減輕白蛋白尿、改善腎小球結(jié)構(gòu)異常。所以選擇一種具有多種治療機(jī)制的藥物可能起到更強(qiáng)的腎

14、臟保護(hù)作用。近年研究顯示,噻唑烷二酮類藥物( TZD 具有不依賴于胰島素增敏作用的腎臟直接保護(hù)作用,在未降低糖尿病大鼠高血糖水平的情況下, TZD 可減少蛋白尿,抑制腎小球系膜肥大及ECM 增生。其可能的作用機(jī)制是:在高血糖狀態(tài)下, TZD 可通過激活腎小球中二酰基甘油激酶(DGK ,抑制二酰甘油(DAG - PKC - 細(xì)胞信號調(diào)節(jié)激酶(ERK 通路活性而改善腎小球高濾過狀態(tài)、抑制ECM 蛋白的過度產(chǎn)生。也有動物實驗提示TZD 有抗氧化作用,可以抑制細(xì)胞內(nèi)ROS 生成過多, 減少高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激 24 。Bagi 等 25發(fā)現(xiàn)羅格列酮可降低糖尿病鼠NAD( P H 誘導(dǎo)的ROS ,升高過氧

15、化氫酶活性,從而達(dá)到對腎臟的保護(hù)。綜上所述,糖尿病中氧化應(yīng)激水平的升高是多方面因素參與所致,糖尿病腎臟比較容易受氧化應(yīng)激攻擊,導(dǎo)致腎組織細(xì)胞破損,基質(zhì)重構(gòu),纖維化和信號通路的異常,這些損傷促進(jìn)了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。而抗氧化藥物研究為DN的治療提供了美好的前景。參考文獻(xiàn)1.陸菊明,潘長玉,田慧等。糖耐量減低患者尿蛋白排除率觀察。中國糖尿病雜志,1995,3:210-2132.潘長玉,陸菊明,田慧等2型糖尿病患者初診時血管并發(fā)癥患病率的調(diào)查分析。中華內(nèi)分泌代謝雜志,1997,13:201-2053. Ha H , Yang Y, Lee HB. Mechanisms of reactive ox

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