B淋巴細(xì)胞增殖性疾病鑒別診斷

1、B淋巴細(xì)胞增殖性疾病淋巴細(xì)胞增殖性疾病的鑒別診斷的鑒別診斷南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院 血液科血液科 徐徐 衛(wèi)衛(wèi)B-cell發(fā)育發(fā)育stemcelllymphoidprogenitorprogenitor-Bpre-BimmatureB-cellmemoryB-cellDLBCL,FL, HLALLCLLMMmaturenaiveB-cellGerminalCenterMantle ZonePax-5t(9;14)Marginal ZoneLympho-plasmacyticMantle CellLymphomaBcl-1t(11;14)Foll

2、icular Lymphomap53Bcl-2t(14;18)Bcl-6t(2;3)?Diffuse LargeCell LymphomaBurkittsLymphomap53, c-myc, EBVt(8;14)t(8;22)t(2;8)B-CLLSmall Lymphocyticp53RichtersSyndromeMarginal ZoneLymphoma (MALT)Bcl-10t(1;14)CD5+B CellsCD5-B Cells?Molecular pathogenesis of B-cell lymphomas 2008年年WHO成熟成熟B細(xì)胞腫瘤分類細(xì)胞腫瘤分類n 慢性淋巴

3、細(xì)胞白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴小淋巴細(xì)胞淋巴瘤瘤(CLL/SLL)n B細(xì)胞幼稚淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞幼稚淋巴細(xì)胞白血病(B-PLL)n 脾脾B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)n 毛細(xì)胞白血病毛細(xì)胞白血病(HCL)n 脾脾B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/白血病白血病,不能分類不能分類n 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(LPL)n 重鏈病重鏈病n 漿細(xì)胞腫瘤漿細(xì)胞腫瘤n 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT淋巴瘤）淋巴瘤）n 結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤n 濾泡淋巴瘤濾泡淋巴瘤(FL)n 原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤n 套

4、細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)n 彌漫大彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL),非特指非特指n 慢性炎癥相關(guān)的慢性炎癥相關(guān)的DLBCLn 淋巴瘤樣肉芽腫淋巴瘤樣肉芽腫n 原發(fā)縱隔原發(fā)縱隔(胸腺胸腺)大大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤n 血管內(nèi)大血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤n ALK陽性大陽性大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤n 漿母細(xì)胞淋巴瘤漿母細(xì)胞淋巴瘤n 起源于起源于HHV8相關(guān)多中心相關(guān)多中心Castleman病病的大的大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤n 原發(fā)滲出淋巴瘤原發(fā)滲出淋巴瘤(PEL)n 伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤(BL)n 介于介于DLBCL和和BL之間的的之間的的B細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴瘤瘤,不能分類

5、不能分類n 介于介于DLBCL和經(jīng)典和經(jīng)典HD之間的之間的B細(xì)胞淋細(xì)胞淋巴瘤巴瘤,不能分類不能分類 我國常見的我國常見的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤n彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL) n濾泡淋巴瘤 (FL)nMALT淋巴瘤 (MALT)n結(jié)內(nèi)及脾邊緣區(qū)淋巴瘤 (NMZL/SMZL)n套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL)n小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病 (SLL/CLL)n是西方最常見的白血病，占所有白血病的30%；中位年齡65歲；男女比例為2:1；n來源：成熟B細(xì)胞n典型的免疫表型： sIg(dim)(輕鏈限制性)、 CD19+、 CD20(dim)、 CD79a+、 CD10-、CD

6、5+、CD23+、 FMC7-、CD43+、CD11c+(dim)+、cyclin D1-n不典型免疫表型：CD5-或CD23-，F(xiàn)MC7+，sIg(strang)nCD38+、ZAP-70+預(yù)后較差慢淋慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)CLL/SLL積分系統(tǒng)積分系統(tǒng)MarkerScore points10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositiveSmIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongB-CLL：4-5分；非分；非B-CLL：0-2分分CLL典型免疫表型：典型免疫表型

7、：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b 慢淋慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)慢性淋巴細(xì)胞白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)B-CLL/SLLCLL/SLL遺傳學(xué)異常遺傳學(xué)異常n80%的患者伴有遺傳學(xué)異常Del(13q14):up to 50% Trisomy 12:20%Del(11q22-23): 20%IgH易位:10-20%Del(17p13):10%Del(6q23):5%濾泡淋巴瘤濾泡淋巴瘤(FL)n中位年齡59歲，

8、 20歲以下的人罕見n男女比例為1:1.7n來源：生發(fā)中心細(xì)胞n典型的免疫表型： sIg+(IgM 50-60%, IgG 40%)、CD19+、CD20+、 79a+、CD10+、bcl-2+(80%)、 bcl-6+、CD23-、CD43-、CD5-、 cyclin D1-Normal reactive lymph nodeFollicular LymphomaWhy its called “Follicular”Bcl-2 是是FL與濾泡反應(yīng)與濾泡反應(yīng)性增生鑒別的重要標(biāo)記性增生鑒別的重要標(biāo)記FL分級分級n1級: 0-5個中心母細(xì)胞/ HPFn2級: 6-15個中心母細(xì)胞/ HPFn3級:

9、 15個中心母細(xì)胞/ HPF3A: 可見中心細(xì)胞3B: 中心母細(xì)胞形成實性片狀Grade IIIGrade IGrade IICentrocytesMixedCentroblastsFollicular Lymphoma Grading15 centroblasts/HPF6-15 centroblasts/HPF0-5 centroblasts/HPF“Small cleaved follicle cells”“l(fā)arge blastic follicle cells”FL分級分級n腫瘤學(xué)家希望分級簡化或廢除分級n考慮FL1-3A不再分級，作為一個獨立疾病n考慮FL3B為DLBCL“濾泡性”

10、變異型新分類的進展新分類的進展nFL1+FL2=FL1，屬低度惡性； nFL3A =FL2，屬中度惡性；nFL3B =FL3，屬高度惡性。 FL遺傳學(xué)異常遺傳學(xué)異常n易位涉及bcl-2的 t(14:18)(q32;q21)占80%(Bcl-2/IgH)n有少數(shù)患者涉及bcl-6基因的易位np53基因突變與向DLBCL轉(zhuǎn)化有關(guān)邊緣區(qū)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 (MZL) 胃部MALT淋巴瘤n結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤MALT淋巴瘤 非胃部MALT淋巴瘤n淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(NMZL)n脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL) 結(jié)外邊緣區(qū)結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤-MALTn 中位年齡61歲；女性男性(1.2:1

11、)n 與慢性感染、自身免疫性疾病有關(guān)n 胃腸道50%, 肺14%,頭頸14%,眼附屬器12%,皮膚11%,甲狀腺4%,乳腺4% n 典型的免疫表型： sIgM(輕鏈限制性)+、CD19+、 CD20+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43、 CD11c、CD21+和CD35+ (marginal zone相關(guān)抗原)MALT淋巴瘤遺傳學(xué)異常淋巴瘤遺傳學(xué)異常n30-60%的MALT淋巴瘤患者具有+3異常nt(11;18)(q21;q21)占25-50%脾邊緣區(qū)淋巴瘤脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)n在淋巴腫瘤中的比例kappa)、 CD19+、CD20+、CD5+、 CD43+、CD

12、23-、 cyclin D1+、CD10-、bcl-2+、bcl-6-、FMC7+套細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)淋巴濾泡套區(qū)增寬淋巴濾泡套區(qū)增寬Mantle zoneNodularDiffuseMixedCD3CD5Cyclin D1CD20MCL遺傳學(xué)異常遺傳學(xué)異常n涉及bcl-1易位的t(11;14)(q13;q32)占40-95% ndel(13q14)、+12、del(17p13)nATM基因突變n中位年齡64歲n男性多余女性n至少40%發(fā)生在結(jié)外n大多數(shù)為原發(fā)，也可由SLL/CLL、FL、MZL轉(zhuǎn)化而來n典型的免疫表型： CD9+、CD20+、 CD79a+、 CD45+、CD5

13、-、CD3-、 cyclin D1- 彌漫性大彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)Rosenwald et al NEJM 2002分子水平研究分子水平研究DLBCL細(xì)胞起源分析細(xì)胞起源分析GCBNon-GCBDLBCL (ABC type)(GC type)CD138“l(fā)arge non-cleaved” “small cleaved”;MZLB-CLL;Somatic hypermutation of Ig genesbcl-6MUM1CD10DLBCL 遺傳學(xué)異常nDLBCL很少具有Ig基因的突變起源于GC或GC后期n遺傳學(xué)異常的異質(zhì)性易位涉及bcl-6基因(3q27)占35%易

14、位涉及bcl-2基因，如t(14;18)占30%以下Burkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)n多見于兒童，成人與免疫缺陷有關(guān)(EBV/HIV感染)n來源：濾泡中心侵襲性的B細(xì)胞n男女比例為2-3:1n典型的免疫表型： sIgM+、CD19+、 CD20+、CD79a+、CD10+、CD5-、CD23-、TdT-、bcl2-、bcl6+、Ki-67+(100%)Burkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)Burkitt淋巴瘤遺傳學(xué)淋巴瘤遺傳學(xué)n易位涉及c-myc基因與Ig基因(占100%)： t(8;14), t(2;8), t(8;22)B幼淋細(xì)胞白血病幼淋細(xì)胞白血病(PLL)n中位年齡70歲n男女比例為1.

15、6:1n外周血幼淋細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例55%n典型的免疫表型： sIg+(strong)、CD19+、CD20、CD22、CD79a、FMC7+、CD5+(2030%)、CD23+(1020%)PLL遺傳學(xué)異常遺傳學(xué)異常n復(fù)雜核型異常常見n涉及p53基因異常占50%n13q14缺失占27% 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(LPL)/華氏巨球蛋白華氏巨球蛋白血癥血癥(WM)n中位年齡63歲n53%為男性患者nWM者血清中可檢測到單克隆IgMn典型的免疫表型： sIg和cIg+(usually IgM)、IgD-、CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、

16、 CD43+/-、CD38+、 cyclinD1-LPL/WM遺傳學(xué)異常遺傳學(xué)異常n無特異性的染色體異常n侵犯骨髓者，50%具有6q-；無骨髓侵犯者，6q-少見nWM者，20%具有+4異常毛細(xì)胞白血病毛細(xì)胞白血病(HCL)n中位年齡 55歲n男女比例為 5:1n以脾腫大、全血細(xì)胞少為主要表現(xiàn)n單核細(xì)胞減少為特征性表現(xiàn)n常侵犯脾紅髓n抗酒石酸酸性磷酸酶強陽性(TRAP)n典型的免疫表型： sIg+(strong)、 CD19+、CD20+(strong)、CD22+(strong)、CD79a+、 CD5-、CD10-、CD23-、 CD11c(strong)、CD25+、CD103+、CD123+、FMC7+、annexin A1+(最特異性標(biāo)記，其他任何B細(xì)胞淋巴瘤均為陰性） HCL遺傳學(xué)異常遺傳學(xué)異常n未發(fā)現(xiàn)有特異性的遺傳學(xué)異常n5號和7號染色體數(shù)目異常CD19+淋巴細(xì)胞增多的鑒別診斷淋巴細(xì)胞增多的鑒別診斷Dighiero G, Hamblin TJ. Lancet,2008,371(March 22),1017淋巴增殖性疾病的免疫表型特征