乙基纖維素在藥物制劑中的應(yīng)用

1、乙基纖維素在藥物制劑中的應(yīng)用作者：姬靜郭圣榮方曉玲摘要：乙基纖維素(EC)是應(yīng)用廣泛的水不溶性纖維素衍生物。EC作為藥物輔料，可用作藥物骨架、包衣材料、載體、粘合劑、囊材等。本文就其制備、性質(zhì)及在藥物制劑中的主要應(yīng)用作一簡(jiǎn)要概述。關(guān)鍵詞：EC；骨架；包衣材料；緩(慢)控(制)釋放中圖分類號(hào)：TQ460.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1001-8255(2000)02-089-04Application of Ethylcellulose in PharmaceuticsJI Jing,GUO Sheng-Rong,FANG Xiao-Ling(Dept.of Pharmaceutics,Shang

2、hai Medical University,Shanghai 200032)ABSTRACT:Ethylcellulose (EC) is one of the widely used drug excipients,which can be used as drug matrix,coating,carrier,adhesive,encapsulating material and so on.This paper reviews the preparation,propeHTy and applicatiion of EC in pharmaceutics.Key Words:EC;ma

3、trix;coating;sustained or controlled release纖維素是在自然界分布最廣也是最重要的多糖之一，是D-葡萄糖單體間脫水、以-1，4-葡萄糖苷鍵的形式連接起來(lái)的長(zhǎng)鏈天然高聚物。在纖維素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，鏈中的每個(gè)葡萄糖單元均含有3個(gè)具有化學(xué)反應(yīng)活性的羥基。通過(guò)與羥基的化學(xué)反應(yīng)可制備一系列具有不同羥基取代基的纖維素衍生物，如甲基纖維素、乙基纖維素(EC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素、醋酸纖維素和鄰苯二甲酸醋酸纖維素等。由于它們易于制備、來(lái)源廣、價(jià)格便宜、具有各種不同的優(yōu)異性能，纖維素衍生物已成為應(yīng)用最廣的藥用高分子輔料。纖維素衍生物的性能取決于羥基取代基

4、的種類和取代程度。取代程度一般用取代基所占的重量百分?jǐn)?shù)或者用被取代的羥基個(gè)數(shù)取代度(degree of substitution,DS)來(lái)表示，如平均每個(gè)葡萄糖單元中有2個(gè)羥基被取代，取代度就為2。EC是纖維素的乙基醚，是乙氧基置換羥基的纖維素衍生物，呈白色易流動(dòng)的顆粒或粉末，藥用規(guī)格EC的取代度為2.252.60，乙氧基含量為44.0%51.0%。下面對(duì)EC的制備、性質(zhì)及其在藥物制劑中的應(yīng)用作一簡(jiǎn)述。1制備它是由木漿或木棉經(jīng)堿處理，再使堿性纖維素與氯乙烷進(jìn)行乙基化制得，或是纖維素與乙醇在脫水劑存在下反應(yīng)而成。2性質(zhì)2.1溶解性EC不溶于水、胃腸液、甘油和丙二醇，但能溶于乙醇、丙酮、異丙醇、苯

5、、氯仿、二氯甲烷、氯乙烷、四氯化碳等多種有機(jī)溶媒。EC的溶解性質(zhì)與其取代度有關(guān)。當(dāng)濃度一定時(shí)，將EC配成最低粘度溶液所需的乙醇的量與取代度成反比。例如DS為2.172.35的EC可溶解在甲苯-乙醇6040 (w/w)，DS為2.352.62的EC則在甲苯-乙醇8020 (w/w)中溶解度最大1。當(dāng)芳香烴類作為溶劑單獨(dú)使用時(shí)，EC溶液粘度較高，只能將其配成低濃度才可實(shí)際應(yīng)用。而以乙醇或甲醇為溶劑的EC溶液盡管粘度較低，但所成膜的機(jī)械性能很差而不能使用。如采用芳香烴與乙醇或甲醇的混合溶劑制備EC溶液，其粘度低于單獨(dú)使用其中任何一種溶劑，且所成膜的強(qiáng)度很好。表1列出了部分有機(jī)溶劑為溶媒得到的EC溶液

6、及成膜的性質(zhì)1。表1EC的粘度和膜的性質(zhì)(EC15 g溶于溶劑100 ml中)溶劑溶液的性質(zhì)(25°C)膜的性質(zhì)粘度 (cPa*s)比重(g/cm3)屈服點(diǎn)試驗(yàn)(kg/cm2)延伸率(%)正丁醇19000.8484256乙酸丁酯5900.9014307乙醇5600.850-a-a乙酸乙酯3600.92444091，2-二氯乙烷4701.2384205丁酮3200.845428b7b甲苯19300.89044012甲苯-乙醇8020(w/w)2600.8874407table=98%trtda 太脆而不能測(cè)定；b 薄膜呈桔皮皺紋低分子量的脂族酯或酮均可制備相對(duì)低粘度的EC溶液，并且膜具

7、有良好的強(qiáng)度和延展性。但在大多數(shù)情況下，將它們與少量低分子量的醇混合，可得到粘度更低的溶液便于使用。2.2力學(xué)性質(zhì)所有聚合物的力學(xué)性質(zhì)都與分子量有關(guān)，分子量較低時(shí)，膜的強(qiáng)度隨分子量增大而提高，但當(dāng)分子量增大至一定程度時(shí)，強(qiáng)度就不再隨之變化。理論上，在此變化曲線上，該拐點(diǎn)應(yīng)出現(xiàn)在聚合度為200250處，對(duì)應(yīng)的纖維素衍生物的分子量為45×104。但是對(duì)于市場(chǎng)上的部分成膜聚合物，該拐點(diǎn)出現(xiàn)在分子量為78×104處，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道該差異是由于在分子量的分布中存在分子量非常低的組分(<5×103)。這將導(dǎo)致以重量為基礎(chǔ)的聚合物濃度的不均勻，從而對(duì)聚合物的機(jī)械性能產(chǎn)生有害的

8、影響1。2.3玻璃化溫度(Tg)Tg是高分子由玻璃態(tài)變?yōu)楦邚棏B(tài)的轉(zhuǎn)變溫度，是聚合物的一項(xiàng)十分重要的工藝指標(biāo)。例如，包衣干燥溫度的設(shè)定要考慮到聚合物的Tg。羥丙纖維素、HPMC的Tg分別為120和180°C。而EC的Tg一般為140°C，且與取代度有關(guān)，取代度為2.55的EC，Tg最低。EC單獨(dú)成膜時(shí)雖然具有良好的抗張強(qiáng)度和彈性，但缺乏柔性，而且它單獨(dú)使用時(shí)，在很高的溫度下才能軟化和流動(dòng)，不適于模壓操作或?qū)崴苄杂休^高要求的操作。因此常常在EC中加入增塑劑或軟化劑以獲得合適的柔性，降低軟化點(diǎn)，改善熱塑性。EC與多種增塑劑如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯等都有

9、良好的相容性。包衣液中加入增塑劑，小分子可溶性成分插入聚合物鏈之間，削弱大分子鏈間的相互作用力，破壞大分子鏈間形成的交聯(lián)結(jié)點(diǎn)，從而使聚合物骨架延展和軟化，降低EC的玻璃化轉(zhuǎn)化溫度，增加了分子鏈的柔性和韌性，起到輔助成膜、增強(qiáng)包衣層機(jī)械性能的作用。包衣膜的質(zhì)量取決于所添加的增塑劑的種類和用量、聚合物與增塑劑的比例。藥物的釋放隨增塑劑用量的增加而下降，這是因?yàn)樵鏊軇┯昧康脑黾佑欣诹Ｗ娱g的融合成膜，形成更加致密完整的衣膜，國(guó)外有很多報(bào)道都證明了這個(gè)結(jié)果2，3。2.4穩(wěn)定性EC耐堿、鹽溶液，但不耐酸，具有熱塑性，對(duì)熱不穩(wěn)定，在陽(yáng)光下易發(fā)生氧化降解，故宜在732°C避光保存于干燥處。EC不易

10、吸濕，置25°C、RH80%的空氣中，平衡吸濕為3.5%，其吸濕性隨乙氧基含量的增加而下降。 3應(yīng)用3.1作為藥物骨架EC為疏水性材料，經(jīng)常單獨(dú)或與親水性輔料混合，共同作為片劑、膠囊劑、丸劑等制劑的藥物骨架，制備緩釋骨架制劑。胃腸液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過(guò)骨架中錯(cuò)綜復(fù)雜的極細(xì)孔徑，緩緩向外擴(kuò)散而釋放。在藥物的整個(gè)釋放過(guò)程中骨架幾乎不改變，而隨糞便排出。3.1.1單獨(dú)用作親水性藥物骨架Horacek4將親水性藥物可樂(lè)定、EC與惰性物質(zhì)(玉米淀粉)混合壓片，制得可樂(lè)定的骨架片。并發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)處方中EC的比例可以控制藥物釋放速度，制得骨架型緩釋制劑，藥物的釋放速度隨EC比例的增加而下降，

11、此時(shí)藥物起到類似致孔劑的作用。體外溶出試驗(yàn)表明，含有一定比例的EC的骨架片其釋藥過(guò)程具零級(jí)動(dòng)力學(xué)和控制擴(kuò)散機(jī)制。骨架體系可視作一貯藥庫(kù)，能使藥物擴(kuò)散至一定范圍，保持濃度梯度，形成穩(wěn)定的釋藥速率。3.1.2與親水性輔料或致孔劑合用作為藥物骨架通過(guò)改變EC與水溶性聚合物的比例來(lái)調(diào)節(jié)骨架內(nèi)藥物的擴(kuò)散速度，達(dá)到緩、控釋目的。例如，以EC為骨架材料，HPMC為致孔劑制備長(zhǎng)效茶堿片。由于EC在胃腸液中不溶，HPMC逐漸溶解在片劑中形成孔道，茶堿溶于滲入的胃腸液中向外擴(kuò)散。調(diào)節(jié)處方中EC及HPMC的用量，藥物的釋放隨EC比例的增加而下降5。3.1.3不同粘度的EC制得的骨架片釋放速度不同Shlieout6等

12、對(duì)3種型號(hào)的EC(7、22、50cP)制成骨架片進(jìn)行聚合物壓縮測(cè)試和藥物釋放速度測(cè)試。測(cè)定結(jié)果表明低粘度EC比高粘度EC易壓縮，當(dāng)壓成一定硬度的片劑時(shí)，低粘度EC中的藥物釋放速度較高粘度EC快。3.2作為包衣材料3.2.1EC的有機(jī)溶媒包衣液EC作為薄膜包衣材料，具有限速、保護(hù)片芯、防潮、避光、矯味和增加流動(dòng)性等作用。美國(guó)專利7收載的茶堿緩釋小丸，其包衣液為含3%EC的乙酸乙酯液。體外釋放實(shí)驗(yàn)測(cè)得10 h時(shí)釋放75%，表明該茶堿小丸具有緩釋作用。國(guó)內(nèi)也有很多制備緩釋小丸的類似報(bào)道，包衣處方通常含EC、致孔劑(PEG6000等)、增塑劑以及乙醇等有機(jī)溶媒8。3.2.2EC的水分散體包衣液有機(jī)溶媒

13、包衣液具有易于成膜的優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)帶來(lái)了安全、毒性、成本、環(huán)保等一系列問(wèn)題，而水性包衣液可以克服這些缺點(diǎn)，因此受到廣泛的研究和應(yīng)用。Surelease是一種EC水分散體的商品名，是國(guó)際上常用的緩控釋水性包衣液。Palmieri9等用Surelease對(duì)茶堿顆粒進(jìn)行流化床包衣后壓片，然后進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明茶堿從包衣顆粒中的釋放符合零級(jí)釋放模式。如果包衣層被破壞，則藥物加速釋放。Aqucoat是美國(guó)藥典收錄的EC水性包衣液。Barbel10等使用Aqucoat和癸二酸二丁酯對(duì)愈創(chuàng)木酚甘油醚小丸包衣，可制得機(jī)械性能良好的膜和零級(jí)的藥物釋放速度。Wakerly11等還研究了利用EC的水分散體與果膠

14、混合對(duì)乙酰氨基酚片包衣，溶出度實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥物釋放速度受兩者比例的影響。該釋放機(jī)制為包衣層中果膠溶解而在膜上形成孔道，藥物通過(guò)孔道釋放，EC含量越高，藥物釋放越慢。3.2.3不同粘度的EC對(duì)釋藥行為的影響通常情況下，藥物釋放速度以高粘度EC包衣的慢于以低粘度的。這是因?yàn)榫酆衔镎扯扰c分子量成正比，后者又與聚合物的分子膜層線團(tuán)密度成正比，密度增大意味著樹(shù)脂衣層膜孔變小，從而增加介質(zhì)溶液進(jìn)出膜孔的阻力，使藥物釋放速度減慢。例如：用EC對(duì)苯丙醇胺樹(shù)脂微丸包衣，產(chǎn)品測(cè)試結(jié)果表明：隨EC衣層厚度增加，釋藥速度下降，釋藥速度符合Fick擴(kuò)散定律。如以相同重量不同粘度(100、200 cPa*s)的EC進(jìn)行包衣，

15、其中200 cPa*s包衣的微丸釋藥速度明顯變慢12。在用Surelease和EC的乙醇液對(duì)乙酰氨基酚微丸包衣時(shí)發(fā)現(xiàn)：當(dāng)衣材重量增至丸重的15%時(shí)，釋藥行為已呈零級(jí)模式，且EC粘度越高，微丸釋藥接近零級(jí)模式所需的EC越少13。Dashevsky14等也報(bào)道了不同分子量的EC或它們的混合物作為茶堿微球的包衣材料對(duì)藥物釋放速度有不同的影響。3.3作為載體EC可以作為藥物載體通過(guò)乳化-溶劑揮發(fā)法、相凝聚法、溶劑法或噴霧干燥法制備微球或固體分散體。與通常固體分散體的速效和提高生物利用度的作用相反，EC具有減緩藥物溶出的作用。這是因?yàn)镋C形成水不溶性骨架后不易被水潤(rùn)濕，使藥物溶出下降，且藥物粒子均勻分散

16、在骨架結(jié)構(gòu)中，溶出介質(zhì)僅能通過(guò)骨架內(nèi)的微孔滲入，逐漸溶解藥物向外擴(kuò)散，達(dá)到緩釋作用。Nakano15等報(bào)道，以EC為載體制得的順鉑固體分散體，藥物可達(dá)零級(jí)釋放。不同粘度的EC對(duì)釋藥行為也有影響。以EC為載體用溶劑法制備的硫酸奎尼丁固體分散體具有良好的緩釋作用，且EC粘度越高緩釋作用越強(qiáng)16。Amperiadou17等利用乳化-溶劑揮發(fā)法制備EC茶堿微球，通過(guò)調(diào)節(jié)EC的比例來(lái)改變藥物的釋放速度，使其具有緩釋作用。張志榮18等利用EC制備具有肝動(dòng)脈栓塞作用的米托蒽醌微球，動(dòng)力學(xué)研究表明栓塞作用良好，而且改變EC的分子量和用量的比例可以調(diào)節(jié)微球的大小。3.4作為粘合劑EC的良好的粘附性能使以它為粘合

17、劑的藥物制劑具有較好的機(jī)械性能，不易產(chǎn)生碎片和缺角。而其疏水性也使得高粘度的EC作為粘合劑時(shí)具有明顯的阻滯釋藥的性能。Chukwu19發(fā)現(xiàn)EC用作粘合劑而增加三硅酸鎂抗酸片的耐磨性。分別以聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉作濕顆粒粘合劑，外加2.5%5%EC作為輔助粘合劑壓片，考察結(jié)果表明：不同濃度的EC壓制的片劑均得到相當(dāng)?shù)偷拇嗨槎?，耐磨性隨EC濃度增加而增加，但達(dá)到5%時(shí)脆碎度不再明顯降低，抗斷裂強(qiáng)度也不再明顯增加。Ruiz20等報(bào)道Surelease作為粘合劑利用濕法制粒壓制對(duì)乙酰氨基酚片劑，結(jié)果表明藥物從中釋放是一個(gè)控速過(guò)程。3.5作為囊材EC適合作為微囊的囊材控制水溶性藥物的釋放。制備方法可采

18、用相分離-凝聚法、油中干燥法等。將EC和藥物溶解在甲苯溶液中，在攪拌條件下逐漸滴加石油醚作為EC的非溶劑和凝聚相，即形成微囊，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥即得。湯華琴21等研究了以EC為囊材，利用油中干燥法制備頭孢拉定微囊，溶出度實(shí)驗(yàn)表明該制劑與頭孢拉定粉末相比具有明顯的緩釋作用。3.6其它EC在其它劑型中也有應(yīng)用。據(jù)報(bào)道，以EC為骨架制備特布他林或鹽酸異丙嗪的透皮制劑，發(fā)現(xiàn)這些聚合物在離體和在體時(shí)對(duì)藥物擴(kuò)散和皮膚敏感性方面均有合適的理化性質(zhì)且沒(méi)有皮膚刺激性22，23。另外，還有關(guān)于EC用作阻滯劑24、穩(wěn)定劑25的報(bào)道?？傊?，目前緩、控釋制劑是發(fā)展的熱點(diǎn)，由于EC的疏水性，所以常被用作具有緩、控釋要求的

19、劑型的輔料，并且還不斷開(kāi)發(fā)它的新用途。因此EC的應(yīng)用前景是非常廣闊的。作者簡(jiǎn)介：姬靜(1973)，女，藥劑學(xué)碩士，主要從事緩控釋制劑的研究開(kāi)發(fā)。姬靜(上海醫(yī)科大學(xué)藥劑教研室，上海200032)郭圣榮(上海醫(yī)科大學(xué)藥劑教研室，上海200032)方曉玲(上海醫(yī)科大學(xué)藥劑教研室，上海200032)參考文獻(xiàn)：1Gurvinder SR,Sunil SJ.Drug Dev Ind Pharm,1995,21(1):61.2Saettone MF,Perini G,Rodriguez,et al.Int J Pharm,1995,126(1):83.3Hutchings DE,Sakr A.J Pharm

20、 Sci,1994,83(10):1386.4US 1996:5484607.(CA 1996,124:156089a)5Aulton ME.Drug Dev Ind Pharm,1994,20(20):3069.6Shlieout G,Zessin G.Drug Dev Ind Pharm,1996,22(4):313.7US 1988:4786509.(CA 1988,11:28563v)8陸彬，王培玉，徐惠南，等.藥物新劑型與新技術(shù).北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：301.9Palmieri GF,Wehrle P.Drug Dev Ind Pharm,1997,23(11):1069.10Barbel HL,Beat K,Bernhard CL.Int J Pharm,1989,54:15.11Wakerly Z,Fell JT,Attwood D,et al.Int J Pharm,