治療心力衰竭的藥物 (2)

1、關(guān)于治療心力衰竭的關(guān)于治療心力衰竭的藥物藥物 (2)第一頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片慢性心功能不全慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF） 各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。 適當(dāng)靜脈回流下，心排出量適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對(duì)絕對(duì)/ /相對(duì)相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體、組減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)；織所需的一種病理狀態(tài)； 一種一種超負(fù)荷心臟病超負(fù)荷心臟病, , 心肌心肌收縮收縮/ /舒張功能下降舒張功能下降，最終致體，最終致體/ /肺循環(huán)肺循環(huán)淤血，稱為淤血，稱為CHFCHF。第二頁(yè)，共64頁(yè)幻

2、燈片vCHF血流動(dòng)力學(xué)變化： 泵血功能不全動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足、靜脈系統(tǒng)淤血 肺循環(huán)和體循環(huán)淤血。v功能變化：n收縮性降低、輸出量下降；收縮性降低、輸出量下降；n興奮交感神經(jīng)，心率加快；興奮交感神經(jīng)，心率加快；n心腔殘血增多，室壁張力增加；心腔殘血增多，室壁張力增加；n 心肌耗氧量增加。心肌耗氧量增加。v結(jié)構(gòu)變化： 心肌細(xì)胞凋亡；心肌肥厚，心肌重構(gòu)。CHF時(shí)心臟的變化第三頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片4心臟重構(gòu)心臟重構(gòu) （Cardiac remodeling） 定義定義: : 在心臟損傷或在血液動(dòng)力學(xué)的應(yīng)在心臟損傷或在血液動(dòng)力學(xué)的應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，由于分子和基因表達(dá)的變化激反應(yīng)時(shí)，由于分子和基因表達(dá)的變化，導(dǎo)致心臟

3、的大小、形狀和功能發(fā)生變，導(dǎo)致心臟的大小、形狀和功能發(fā)生變化?；?。顯微鏡：顯微鏡：心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)纖維化和由于組織壞死或凋亡而發(fā)生的心肌細(xì)胞減由于組織壞死或凋亡而發(fā)生的心肌細(xì)胞減少。少。宏觀：宏觀：心室體積增大和心室形態(tài)的變化心室體積增大和心室形態(tài)的變化。 第四頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 心功障礙心功障礙 （收縮功能（收縮功能，舒張功能，舒張功能 ） 輸出量輸出量 血管收縮血管收縮 神經(jīng)激素神經(jīng)激素 心肌心肌1R （RAS、CA） 阻抗阻抗 水鈉潴留水鈉潴留 心縮力心縮力 后負(fù)荷后負(fù)荷 順應(yīng)性順應(yīng)性 血容量血容量 血管肥厚、重構(gòu)血管肥厚、重構(gòu) 心肌肥大、重構(gòu)心肌肥大、重構(gòu)

4、靜脈淤血靜脈淤血 前負(fù)荷前負(fù)荷 CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)第五頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片心肌病變心臟前、后負(fù)荷交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力心輸出量血管收縮后負(fù)荷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量前負(fù)荷心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力心率、耗氧量心臟肥大、變形心室重構(gòu) 靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴(kuò)血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑） (ACEI，AT1拮抗藥)（受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)第六頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量神經(jīng)激素心肌1受體RAACA心縮力順應(yīng)性 心肌肥大、重構(gòu) 鈉水潴留血

5、容量靜脈淤血血管收縮阻抗順應(yīng)性后負(fù)荷血管肥厚、重構(gòu) 前負(fù)荷抗RAA系統(tǒng)藥改善舒張功能藥正性肌力藥受體阻斷藥利尿藥減前負(fù)荷藥減后負(fù)荷藥恢復(fù)心血管病理形態(tài)的藥 CHFCHF的病理生理過(guò)程及可能治療的環(huán)節(jié)的病理生理過(guò)程及可能治療的環(huán)節(jié)長(zhǎng)期病情心率第七頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片8 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 v -受體下調(diào)受體下調(diào)正常正常 CHF心肌細(xì)胞膜心肌細(xì)胞膜: 1受體為受體為70-80 50（反應(yīng)性（反應(yīng)性 部部 分與分與G蛋白脫偶聯(lián)）蛋白脫偶聯(lián)） 2、 為為20-30 50 第八頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片CHFCHF藥物治療的演變藥物治療的演變 心臟模式（洋地黃，心臟模式（洋地黃，2020世紀(jì)世紀(jì)

6、2020年代）年代）心腎模式（洋地黃心腎模式（洋地黃+ +利尿藥，利尿藥，4040 6060年代）年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心心循環(huán)模式（強(qiáng)心+ +利尿利尿+ +擴(kuò)血管藥，擴(kuò)血管藥，70807080年代）年代） 神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （ 受體阻斷藥，受體阻斷藥，ACEACE抑制藥，抑制藥，ATAT1 1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，拮抗藥，醛固酮拮抗藥，9090年代）年代） 現(xiàn)代治療目標(biāo)：現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量 第九頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片心衰：二百年來(lái)走過(guò)心衰：二百年來(lái)

7、走過(guò)5 5個(gè)第一個(gè)第一 第一個(gè)用于心衰治療的藥物：洋地黃類（第一個(gè)用于心衰治療的藥物：洋地黃類（17851785年）年） 第一個(gè)能顯著改善心衰癥狀的藥物：利尿劑（第一個(gè)能顯著改善心衰癥狀的藥物：利尿劑（5050年代）年代） 第一個(gè)能改善心衰預(yù)后的藥物：第一個(gè)能改善心衰預(yù)后的藥物：ACEIACEI（8181年）年） 第一個(gè)呈現(xiàn)第一個(gè)呈現(xiàn)“反傳統(tǒng)反傳統(tǒng)”效果的藥物效果的藥物 受體阻斷藥（受體阻斷藥（8080年代）年代） 第一個(gè)得到充分肯定的聯(lián)合用藥是第一個(gè)得到充分肯定的聯(lián)合用藥是ACEIACEI與與 受體阻斷藥受體阻斷藥第十頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片治療治療CHFCHF藥物的分類藥物的分類 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷

8、類：地高辛地高辛 利尿藥：利尿藥：噻嗪類，螺內(nèi)酯（噻嗪類，螺內(nèi)酯（抗醛固酮藥抗醛固酮藥) ) 血管擴(kuò)張藥：血管擴(kuò)張藥：硝普鈉等硝普鈉等 ACEIACEI抑制藥和抑制藥和AT1AT1受體拮抗藥：受體拮抗藥：卡托普利、氯沙坦等卡托普利、氯沙坦等 受體阻斷藥：受體阻斷藥：卡維地洛等卡維地洛等其他治療其他治療CHFCHF藥藥 磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制劑：抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)氨力農(nóng)、米力農(nóng) 鈣增敏劑鈣增敏劑：匹莫苯：匹莫苯 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥：氨氯地平：氨氯地平 受體激動(dòng)藥：受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺多巴酚丁胺 第十一頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥- -卡托普利、依

9、那普利、卡托普利、依那普利、西拉普利、貝那普利等西拉普利、貝那普利等 血管緊張素血管緊張素II II受體拮抗藥受體拮抗藥- -氯沙坦、纈沙坦、厄貝氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦沙坦 醛固酮拮抗藥醛固酮拮抗藥- -螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯腎素腎素- -血管緊張素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)抑制藥醛固酮系統(tǒng)抑制藥P220第十二頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 激肽系統(tǒng) (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)血漿 組織 血管緊張素原(肝) 激肽原 腎素(腎) 激肽釋放酶 血管緊張素(血漿) 緩激肽(BK) 心,血管的糜酶 ACE

10、(肺/血漿) ACE 血管緊張素(Ang) 腎,心,腦,血管分泌 失活 B2-R PLC(+)血管緊 多數(shù) AT1-R 少數(shù) AT2-R張素 長(zhǎng)期 NOS+ 胞內(nèi)鈣 IP3 醛固酮 心+ NA 心血管 細(xì)胞凋亡 NO PLA2 血管+, 增生 水鈉儲(chǔ)留 血管擴(kuò)張 PGI2 血壓 血壓 ,抗心,血管增生 交感張力腎內(nèi)壓力Na+ 負(fù)反饋胞內(nèi)cAMPACEIAT1-R阻斷劑螺內(nèi)酯第十三頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片效應(yīng)AT1受體ACEAng原AngAng 腎素糜酶醛固酮促生長(zhǎng)促心肌肥厚ACEI醛固酮受體螺內(nèi)酯AT1受體拮抗藥緩激肽失活肽NOPGI2 ACE RAAS 激肽系統(tǒng)作用于RAS系統(tǒng)藥物主要作用抗血管增

11、殖抗生長(zhǎng)第十四頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片血管緊張素血管緊張素II II的生理作用的生理作用作用于血管平滑肌的作用于血管平滑肌的AT1AT1受體，受體，收縮血管收縮血管； 興奮腎上腺髓質(zhì)的興奮腎上腺髓質(zhì)的AT1AT1受體，促受體，促兒茶酚胺釋放兒茶酚胺釋放； 激活腎上腺皮質(zhì)的激活腎上腺皮質(zhì)的AT1AT1受體，促受體，促醛固酮釋放醛固酮釋放； 興奮交感神經(jīng)末梢前膜的興奮交感神經(jīng)末梢前膜的AT1AT1受體，促受體，促NANA釋放釋放； 生長(zhǎng)激素樣作用生長(zhǎng)激素樣作用, ,促進(jìn)促進(jìn)心肌肥大，血管增生，重構(gòu)心肌肥大，血管增生，重構(gòu)第十五頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片【化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類】1、ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系 ACEI

12、與ACE的Zn2+結(jié)合，抑制其活性 巰基（-SH）：如卡托普利 羧基（-COOH）：如依那普利、貝那普利、雷米普利等 磷酸基（POO-）：如福辛普利含羧基的ACEI作用強(qiáng)、持久。2、活性藥與前藥：與Zn2+結(jié)合的必須是-SH 、POO-、-COOH，有些藥（依那普利、福辛普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能起效。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）第十六頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 應(yīng)用 醛固酮減少 血管擴(kuò)張 NA減少 阻止心血管病理性重構(gòu) 血管擴(kuò)張 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作用 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用 胰島素增敏作用高血壓CHF及心肌梗死糖尿病性腎病及其它腎病血壓 緩激肽 堆積減少Ang

13、 生成 心、血管保護(hù)作用 【藥理作用】 第十七頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片v降壓的一線藥v對(duì)伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。v輕中度高血壓（單用），合用利尿藥增效，比單 純加量更有效。v重癥/頑固性高血壓，合用利尿藥 /-受體阻斷劑。v長(zhǎng)期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無(wú)耐受 性，停藥不反跳。高血壓第十八頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片v阻斷心衰患者RAAS亢進(jìn)的惡性循環(huán)，在降低病死率， 提高生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強(qiáng)心藥好，為近 代治療心衰的一大進(jìn)步。v有抗心肌缺血及心肌保護(hù)作用，能降低心肌梗死并發(fā) 心衰的病死率，能改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。充血性心衰及心肌梗死第十九頁(yè)

14、，共64頁(yè)幻燈片血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥抑制藥【抗抗CHFCHF的作用機(jī)制的作用機(jī)制】 抑制抑制AngAng轉(zhuǎn)化酶的活性轉(zhuǎn)化酶的活性：lAngIIAngII生成生成l降低兒茶酚胺、交感神經(jīng)活性，恢復(fù)下調(diào)降低兒茶酚胺、交感神經(jīng)活性，恢復(fù)下調(diào) 1 1l緩激肽（可促緩激肽（可促NONO及及PGIPGI2 2產(chǎn)生）降解產(chǎn)生）降解l醛固酮生成醛固酮生成 改善血流動(dòng)力學(xué)改善血流動(dòng)力學(xué)：全身血管阻力，全身血管阻力，COCO，室壁張力，室壁張力，腎血流等。腎血流等。 抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)第二十頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片v舒張腎出球小動(dòng)脈+緩激肽作用，使囊內(nèi)壓降低 v對(duì)

15、糖尿病腎病有改善；v對(duì)由高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等引起的腎 功能障礙有一定療效，能減輕蛋白尿v對(duì)腎動(dòng)脈阻塞/腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎病，用后 會(huì)加重腎功能損傷。糖尿病腎病及其它腎病第二十一頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 首劑低血壓（3%）：PO吸收快，F(xiàn)高，宜小量開(kāi)始。 腎功能損傷：對(duì)腎動(dòng)脈阻塞/腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎病， 用后會(huì)加重腎功能損傷，由于影響Ang對(duì)出 球小動(dòng)脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導(dǎo)致 濾過(guò)率與腎功能降低 。 咳嗽（5-20%）：無(wú)痰干咳，是被迫停藥的主要原因，可 能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚有關(guān)，吸入色甘酸 二鈉可緩解， 依那普利,賴諾普利卡托普利福辛普利。 血管神經(jīng)性水腫：用藥1月內(nèi)

16、出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻 部與緩激肽增多有關(guān)。 5.低血糖：特別是卡托普利增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。醛固酮 高血鉀：有個(gè)體差異，在腎功能障礙及同時(shí)服保鉀利尿減少 劑者更多見(jiàn)。 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性ACEI可經(jīng)乳汁分泌。 含巰基的卡托普利導(dǎo)致味覺(jué)障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等 Ang減少緩激肽增多【不良反應(yīng)】輕微第二十二頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片v1981年，施貴寶公司，第一個(gè)用于臨床的ACEIvPo吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用。v含-SH，起效快，藥后1 h達(dá)峰值，降壓效果與RAAS的狀 態(tài)有關(guān)，腎素水平高的/低鹽飲食/服利尿藥者，降壓持續(xù) 8-12 h；v可清除自由基，

17、保護(hù)缺血心?。籿可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批 準(zhǔn)唯一用于此病的ACEI）v毒性小，耐受性好。卡托普利(captopril)第二十三頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片v直接阻斷AngII 與受體的結(jié)合。n拮抗拮抗ACEACE及糜酶旁路產(chǎn)生的及糜酶旁路產(chǎn)生的AngIIAngII，阻斷作用更完全，阻斷作用更完全n拮抗拮抗AngIIAngII的促生長(zhǎng)作用的促生長(zhǎng)作用n激活激活A(yù)TAT2 2受體，進(jìn)而激活緩激肽受體，進(jìn)而激活緩激肽-NO -NO 途徑，舒張血管，途徑，舒張血管， 降血壓降血壓v用途似ACEI。v不產(chǎn)生咳嗽，無(wú)胰島素增敏作用。血管緊張素受體（AT1受體）拮抗藥第二十四頁(yè)，共64頁(yè)幻

18、燈片v高度選擇性阻斷AT1受體，對(duì)腎血流影響同ACEI，對(duì)高血 壓、糖尿病合并腎功不全者有保護(hù)作用；v促進(jìn)尿酸排泄，對(duì)合用利尿藥者有利；v長(zhǎng)期用能逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管增生；v可用于高血壓、CHF；v不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無(wú)胰島素增敏作用，對(duì)血脂 及血糖影響小。氯沙坦(losartan)第二十五頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片v AT1受體拮抗藥不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽增多（不引起 咳嗽，無(wú)胰島素增敏作用）。v 在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受體拮抗藥。v 拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全。 v兩藥合用療效相加，不良反應(yīng)未見(jiàn)增加，有一定 使用前景。AT1受體拮抗藥與ACE

19、I比較及合用問(wèn)題第二十六頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片Na+Cl-K+Na+Cl-HCO3-Na+K+碳酸酐酶抑制劑Eg:乙酰唑胺高效:袢利尿藥Eg:呋塞米中效：噻嗪類Eg:氫氯噻嗪弱效：保鉀利尿藥Eg:螺內(nèi)酯利尿藥利尿藥(Diuretics)(Diuretics) P229第二十七頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片利尿藥利尿藥(Diuretics)(Diuretics) v治療CHF機(jī)制：一線藥物n 排排NaNa+ +、H H2 2O O 血容量血容量 前負(fù)荷前負(fù)荷改善心功能改善心功能n 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 后負(fù)荷后負(fù)荷v臨床應(yīng)用n 輕度輕度CHFCHF：噻嗪類：噻嗪類 n 中、重度中、重度CHFCHF：袢利尿藥或噻嗪類

20、藥與保鉀利尿藥合用：袢利尿藥或噻嗪類藥與保鉀利尿藥合用n 急性或嚴(yán)重急性或嚴(yán)重CHFCHF：袢利尿藥：袢利尿藥/ /保鉀利尿藥保鉀利尿藥第二十八頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 - -受體阻斷藥受體阻斷藥【作用機(jī)制作用機(jī)制】v拮抗交感神經(jīng)活性拮抗交感神經(jīng)活性 兒茶酚胺減少兒茶酚胺減少 上調(diào)上調(diào) 受體受體 改善改善 受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性v減少腎素釋放，抑制減少腎素釋放，抑制RAASRAASv抗心律失常與抗心肌缺血的作用抗心律失常與抗心肌缺血的作用v長(zhǎng)期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率。長(zhǎng)期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率。v可選用的可選用的 受體拮抗藥：拉貝洛爾（受體拮抗藥：拉貝洛爾（labeta

21、lollabetalol）、卡維洛爾）、卡維洛爾（carvedilolcarvedilol）、比索洛爾（）、比索洛爾（bisoprololbisoprolol）第二十九頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 -Blocker【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】以以NYHANYHA心功能分類心功能分類-級(jí)的患者為對(duì)象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)級(jí)的患者為對(duì)象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為合適張型心肌病者尤為合適用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin+ACEI+digoxin治療的非臥床治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。的、穩(wěn)定的心衰患者。注意：注意：應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-53-5周內(nèi)）心功能惡

22、化（周內(nèi)）心功能惡化（BPBP ， HRHR ，COCO ），），須小量給藥須小量給藥，逐漸增量逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。內(nèi)）。 不能突停。不能突停。-受體阻斷藥第三十頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類(cardiac glycosides) (cardiac glycosides) 具有強(qiáng)心作用的苷類化合物具有強(qiáng)心作用的苷類化合物 來(lái)源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋來(lái)源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類藥物。又稱洋地黃類藥物。 臨床常用的有：臨床常用的有： 長(zhǎng)效：洋地黃毒苷長(zhǎng)效：洋地黃毒苷

23、 中效：地高辛中效：地高辛 短效：毛花苷丙和毒毛花苷短效：毛花苷丙和毒毛花苷K K第三十一頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片甾核Steroid 不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactone ring三分子洋地黃毒糖(苷元的作用強(qiáng)度和時(shí)間）地高辛化學(xué)結(jié)構(gòu) 苷元aglycone(正性肌力)（C3 、C14) OH；C17具構(gòu)型。否則苷元失去強(qiáng)心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD第三十二頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 長(zhǎng)效 中效 短效 藥物 洋地黃毒苷 地高辛 毒-K Po吸收率% 90-100 50-90 3-30 蛋白結(jié)合率% 97 25 少 肝腸循環(huán)% 26 7 少 消除方式 肝代謝 腎排泄 腎排泄 t

24、1/2 5-7 d 33-36 h 21 h常用強(qiáng)心苷體內(nèi)過(guò)程比較第三十三頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片第三十四頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片【藥理作用藥理作用】l對(duì)心臟的作用對(duì)心臟的作用對(duì)心肌收縮力作用對(duì)心肌收縮力作用對(duì)心率影響對(duì)心率影響對(duì)心肌耗氧量影響對(duì)心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響心肌電生理特性影響對(duì)對(duì)ECGECG影響影響l對(duì)神經(jīng)對(duì)神經(jīng)- -內(nèi)分泌作用內(nèi)分泌作用l對(duì)血管及腎臟的作用對(duì)血管及腎臟的作用地高辛(digoxin)第三十五頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 正性肌力：特點(diǎn)：v心肌纖維縮短速度，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)；v增強(qiáng)衰竭心肌收縮力， CO；v不心肌耗氧量。對(duì)心臟的作用對(duì)正常心臟不增加CO，因?yàn)槭湛s血管，外周阻力 ，CO

25、（-）第三十六頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 心室功能曲線 第三十七頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片哇巴因：毒毛旋花子苷G，毒性大，不用于臨床，實(shí)驗(yàn)室造心律失常模型時(shí)使用第三十八頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片K+3Na+2K+Na+3Na+Ca2+Ca2+Ca2+SRCardiac glycosides強(qiáng)心苷類藥增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的機(jī)制Na+Ca2+K+第三十九頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片K+Na +Ca+Na+Na+ Ca+ Cell membrance Extro-cellular Intra-cellular正性肌力的機(jī)制第四十頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交換交換Cell內(nèi)內(nèi)Na

26、+短暫短暫 Cell內(nèi)內(nèi)Na+ 超負(fù)荷，超負(fù)荷， 失失K+ 影響影響Na+-Ca2+交換機(jī)制交換機(jī)制 Ca2+超負(fù)荷超負(fù)荷 異位節(jié)律點(diǎn)異位節(jié)律點(diǎn) 自律性自律性 Na+外流外流，Ca2+內(nèi)流內(nèi)流 遲后除極遲后除極 Na+ 內(nèi)流內(nèi)流，Ca2+外流外流 胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放 Cell內(nèi)內(nèi) Ca2+ 心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治療量中毒量強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制第四十一頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片對(duì)心臟的作用對(duì)心臟的作用 負(fù)性頻率負(fù)性頻率l 特點(diǎn)：特點(diǎn)：只減慢只減慢CHFCHF心臟心臟竇性頻率竇性頻率l 機(jī)制：機(jī)制： COCO反射性興奮迷走反射性興奮迷走N N，抑制竇房結(jié)；，抑制竇房結(jié)； 增加心肌對(duì)迷

27、走神經(jīng)的敏感性增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性l 意義：意義：負(fù)性頻率負(fù)性頻率心動(dòng)周期心動(dòng)周期舒張期舒張期有利于靜脈回流，心室充盈好，利于有利于靜脈回流，心室充盈好，利于COCO心肌自身供血心肌自身供血心肌充分休息心肌充分休息第四十二頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片對(duì)心臟的作用對(duì)心臟的作用CHFCHF心臟耗氧量：心臟耗氧量：v對(duì)對(duì)CHFCHF心臟心臟收縮力收縮力耗氧量耗氧量; ; vCOCO心室內(nèi)殘余血量心室內(nèi)殘余血量心室容積心室容積室壁張力室壁張力耗氧量耗氧量; ; v負(fù)性頻率負(fù)性頻率耗氧量耗氧量 ；總耗氧量心衰耗氧量強(qiáng)心苷耗氧量心率 心肌收縮力 室壁張力 影響心肌耗氧量的因素第四十三頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片對(duì)心肌電

28、生理特性的影響對(duì)心肌電生理特性的影響治療量治療量v 竇房結(jié)自律性竇房結(jié)自律性v 房室傳導(dǎo)房室傳導(dǎo)v 心房、心室的心房、心室的APDAPD和和ERPERPv K K+ +外流外流 ，心房肌，心房肌RPRP加大，傳導(dǎo)速度加大，傳導(dǎo)速度v 浦氏纖維自律性浦氏纖維自律性（與抑制（與抑制NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶有關(guān)）酶有關(guān)）高濃度高濃度過(guò)度抑制過(guò)度抑制NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)K K+ +最大舒張電位值減小最大舒張電位值減小自律性自律性；細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+ 后除極后除極心律失常（室性早搏，室性心動(dòng)過(guò)速）心律失常（室性早搏，室性心動(dòng)過(guò)速）對(duì)

29、心臟的作用與迷走神經(jīng)活性有關(guān)第四十四頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 強(qiáng)心苷興奮迷走神經(jīng) 心房細(xì)胞 K 外流 心肌細(xì)胞靜息電位加大 0相除極速率 心房傳導(dǎo)加快 復(fù)極加速 APD ERP 竇房結(jié)細(xì)胞 K 外流治療房撲時(shí)轉(zhuǎn)為房顫的基礎(chǔ)竇房結(jié)自律性房室傳導(dǎo) 房室結(jié)細(xì)胞浦肯野細(xì)胞抑制Na-K-ATP酶 K最大舒張電位 自律性為強(qiáng)心苷中毒時(shí)室性心動(dòng)過(guò)速或室顫的基礎(chǔ)對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響第四十五頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片電生理 特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性傳導(dǎo)性ERP地高辛對(duì)心肌電生理的作用對(duì)心臟的作用第四十六頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片地高辛對(duì)心電圖的影響地高辛對(duì)心電圖的影響治療量治療量n T T波壓低波壓低，甚至倒

30、置；，甚至倒置；S-TS-T段呈段呈魚鉤狀，與魚鉤狀，與AP 2AP 2相縮短有關(guān)。相縮短有關(guān)。n P-RP-R間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)，說(shuō)明房室傳導(dǎo)，說(shuō)明房室傳導(dǎo)n Q-TQ-T間期縮短間期縮短，反映浦肯野纖維，反映浦肯野纖維和心室和心室APDAPD縮短?？s短。n P-PP-P間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)，說(shuō)明心率減慢。，說(shuō)明心率減慢。中毒量：中毒量：v 可引起各種心律失?？梢鸶鞣N心律失常對(duì)心臟的作用第四十七頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用v 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用 治療量：治療量：直接直接/ /反射性抑制交感神經(jīng)活性；反射性抑制交感神經(jīng)活性； 長(zhǎng)期應(yīng)用降低循環(huán)

31、長(zhǎng)期應(yīng)用降低循環(huán)NANA，抑制交感活性，改善預(yù)后，抑制交感活性，改善預(yù)后 中毒量：中毒量：增強(qiáng)交感活性，增強(qiáng)交感活性，易引起快速型心律失常發(fā)生。易引起快速型心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用神經(jīng)內(nèi)分泌作用 可抑制可抑制RAASRAAS，減少血管緊張素，減少血管緊張素II II及醛固酮及醛固酮第四十八頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片對(duì)血管及腎臟的作用對(duì)血管及腎臟的作用 血管作用：血管作用：l正常心肌，收縮血管平滑肌正常心肌，收縮血管平滑肌外周阻力外周阻力局部血局部血流流；lCHFCHF時(shí)，強(qiáng)心苷直接時(shí)，強(qiáng)心苷直接/ /間接抑制交感其縮血管效間接抑制交感其縮血管效應(yīng)應(yīng)局部血流局部血流 腎臟作用：腎臟作用：lCHFCH

32、F時(shí)，強(qiáng)心苷時(shí)，強(qiáng)心苷COCO腎血流腎血流間接間接利尿利尿；l抑制腎小管細(xì)胞抑制腎小管細(xì)胞NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶，減少對(duì)酶，減少對(duì)NaNa+ +再吸再吸收收直接直接利尿利尿。第四十九頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】一、治療一、治療CHFCHF：各型：各型藥理學(xué)基礎(chǔ)：藥理學(xué)基礎(chǔ)：（1 1）加強(qiáng)心肌收縮性，）加強(qiáng)心肌收縮性，COCOv COCO緩解緩解CHFCHF時(shí)時(shí)A A供血不足癥狀供血不足癥狀v COCO腎血流腎血流尿量尿量水鈉潴留水鈉潴留血容量血容量緩解緩解V V淤血癥狀淤血癥狀v COCO收縮末期心室殘血量收縮末期心室殘血量心室舒張末期壓力和容積心室舒張末期壓

33、力和容積回心血量回心血量緩解全身緩解全身V V淤血癥狀淤血癥狀（2 2）心肌耗氧量，改善心臟泵血功能心肌耗氧量，改善心臟泵血功能第五十頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片強(qiáng)心苷對(duì)不同病因引起的CHF療效有差異v伴有房顫及心室率快：療效最好v繼發(fā)于高血壓，瓣膜病，先心：療效良好 v繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差v繼發(fā)于肺源性心臟病，心肌炎風(fēng)濕活動(dòng)期，效差v伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液) 幾乎無(wú)效?！九R床應(yīng)用】第五十一頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片 二、心律失常：心房纖顫：350-600次/分（f波） 強(qiáng)心苷迷走N興奮房室傳導(dǎo)心室率 心排血量心房撲動(dòng)：240-340次/分（F波） 強(qiáng)

34、心苷心房ERP撲動(dòng)變顫動(dòng)心室率；陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：（現(xiàn)已少用)【臨床應(yīng)用】房顫第五十二頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：注意與：注意與CHFCHF未控制癥狀相區(qū)別未控制癥狀相區(qū)別CNSCNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠：眩暈、頭痛、疲倦、失眠 ；視覺(jué)障礙視覺(jué)障礙（黃視、（黃視、綠視、復(fù)視等是中毒先兆，綠視、復(fù)視等是中毒先兆，停藥指征）停藥指征）心臟反應(yīng)心臟反應(yīng)：各種心律失常，：各種心律失常，危險(xiǎn)！危險(xiǎn)！l快速型心律失常：快速型心律失常：室早室早、二聯(lián)律二聯(lián)律 (33%) ,(33%) ,室性心動(dòng)過(guò)速甚室性心動(dòng)過(guò)速甚至室顫。與胞內(nèi)失至室顫。與胞內(nèi)失K

35、 K+ +有關(guān)。有關(guān)。l過(guò)緩性心律失常：過(guò)緩性心律失常：竇性心動(dòng)過(guò)緩竇性心動(dòng)過(guò)緩(60bpm)(60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。、房室傳導(dǎo)阻滯。第五十三頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片中毒診斷:臨床癥狀 + ECG + 血藥濃度監(jiān)測(cè)中毒預(yù)防:1.去除誘因，警惕先兆癥狀， 2.應(yīng)用原則(5個(gè)越)心衰時(shí)間越長(zhǎng)心衰程度越重心臟擴(kuò)大越明顯患者年齡越大強(qiáng)心苷的用量越要小【中毒診斷與預(yù)防】第五十四頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片3.注意藥物相互作用：v 奎尼?。?0%患者血藥濃度提高一倍合用時(shí) 減少地高辛用量30-50%。v 排鉀利尿藥：低血鉀加重毒性，注意補(bǔ)鉀；v 鈣阻滯劑：維拉帕米抑制地高辛經(jīng)腎小管分 泌緩慢型心律失常，減量50%；

36、第五十五頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片【中毒救治中毒救治】停藥！停藥！補(bǔ)鉀補(bǔ)鉀：快速型心律失?？焖傩托穆墒С?。與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)。與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶，減少?gòu)?qiáng)酶，減少?gòu)?qiáng)心苷與酶結(jié)合；心苷與酶結(jié)合； 苯妥英鈉苯妥英鈉：強(qiáng)心苷引起的室性心動(dòng)過(guò)速?gòu)?qiáng)心苷引起的室性心動(dòng)過(guò)速。 利多卡因利多卡因：室性心動(dòng)過(guò)速和室顫；室性心動(dòng)過(guò)速和室顫； 阿托品阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩；房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩； 地高辛抗體地高辛抗體FabFab片段片段： 極嚴(yán)重中毒。極嚴(yán)重中毒。第五十六頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片【抗抗CHFCHF機(jī)制機(jī)制】v擴(kuò)張擴(kuò)張VV回心血量回心血量心臟前負(fù)荷心臟前負(fù)荷肺楔壓肺楔壓 、左室舒、左室舒張張 末壓末壓肺淤血肺淤血；（用于肺壓明顯升高，肺淤血明顯者）（用于肺壓明顯升高，肺淤血明顯者）v擴(kuò)張小擴(kuò)張小AA外周阻力外周阻力后負(fù)荷后負(fù)荷COACOA供血供血( (用于用于 CO CO明顯減少而外周阻力升高者）明顯減少而外周阻力升高者） v硝酸甘油硝酸甘油：主要擴(kuò)：主要擴(kuò)V V。肼屈嗪肼屈嗪：主要擴(kuò)：主要擴(kuò)A A。 硝普鈉硝普鈉：擴(kuò)：擴(kuò)A A、V V。哌唑嗪哌唑嗪：擴(kuò)：擴(kuò)A A、V V。血管擴(kuò)張藥第五十七頁(yè)，共64頁(yè)幻燈片血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張藥特點(diǎn)：特點(diǎn)：v 易產(chǎn)生耐受性，作用短，長(zhǎng)期療效不佳易產(chǎn)生耐受性，作用短，長(zhǎng)期療效不佳v 不