食品中化學(xué)物風(fēng)險(xiǎn)評估的原則和方法

1、本報(bào)告包含的是國際專家工作組的集體觀點(diǎn)，并不代表聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署（UNEP）、國際勞工組織（ILO ）或世界衛(wèi)生組織（WHO）的決策或政策。This report contains the collective views of an intern ati onal group of experts and does n ot n ecessarily represe nt the decisions or the stated policy of the United Nations Environment Programme, the International Labour Orga n

2、i zati on or the World Health Orga ni zati on.環(huán)境健康基準(zhǔn)240En viro nmental Health Criteria 240食品中化學(xué)物風(fēng)險(xiǎn)評估的原則和方法PRINCIPLES AND METHODS FOR THE RISKASSESSMENT OF CHEMICALS IN FOOD本專著為聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FAO）和世界衛(wèi)生組織（WHO ）聯(lián)合出版物，由聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃 署（UNEP ）、國際勞工組織（ILO ）和世界衛(wèi)生組織（WHO）支持，符合政府間化學(xué)品良好 管理規(guī)劃組織（IOMC ）的框架內(nèi)容。A joint publicatio

3、n of the Food and Agriculture Organization of the United Nations and the World Health Orga ni zati on Published un der the joint spon sorship of the Un ited Nati ons En vir onment Programme, the International Labour Organization and the World Health Organization, and produced within the framework of

4、 the In ter-Orga nizatio n Programme for the Sound Man ageme nt of Chemicals.?世界衛(wèi)生組織（WHO） 2009世界衛(wèi)生組織（WHO）已授權(quán)中國疾病預(yù)防控制中心營養(yǎng)與食品安全所（北京）翻譯并出版本專著的中 文版。該機(jī)構(gòu)是中文版的唯一授權(quán)單位。? World Health Orga ni zation 2009World Health Orga ni zatio n has gran ted tran slati on and publicati on rights for an editi on in Chin ese

5、 to Chin ese Cen ter for Disease Con trol and Preve nti on. In stitute of Nutritio n and Food Safety, Beijing , which is solely resp on sible for the Chin ese editi on.Food and Agriculture Organization of the United NationsEHC 240食品中化學(xué)物的風(fēng)險(xiǎn)評估原則和方法總結(jié)FAO/WHO 食品添加劑聯(lián)合專家委員會(JECFA)和AO/WHO 農(nóng)藥殘留聯(lián)席會議 (JMPR) 在

6、開展化學(xué)物風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)都遵循相同的基本原則和方 法，這些原則和方法已經(jīng)在兩個(gè)委員會的報(bào)告中公布。上一世紀(jì)八十年 代，JECFA和JMPR曾建議對當(dāng)時(shí)采用的那些評估程序的有效性進(jìn)行評 價(jià)，國際化學(xué)品安全規(guī)劃署 (IPCS) 針對該建議組織編寫了環(huán)境衛(wèi)生基準(zhǔn) (EHCs) 專著食品添加劑和污染物的安全性評估原則(EHC 70) 和食品中農(nóng)藥殘留毒理學(xué)評估原則 (EHC 104) 。這些專著以及隨后的評 估報(bào)告中提出的原則已經(jīng)成為 JECFA 和 JMPR 開展評估工作的依據(jù)。雖然 EHC 70 和 EHC 104 中所提出的很多指南目前仍然在沿用，但 是從編寫這兩本專著到現(xiàn)在，食品中化學(xué)物質(zhì)的分析手

7、段、毒理學(xué)、膳食 暴露評估和風(fēng)險(xiǎn)評估方法方面都取得了重大進(jìn)展。因此，和AWHO啟動了一個(gè)項(xiàng)目，旨在對 JECFA 和 JMPR 開展食品添加劑、食品污染 物、天然毒素和農(nóng)藥、獸藥殘留開展風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)所采用的原則和方法進(jìn)行 更新、協(xié)調(diào)和統(tǒng)一。本專著就是該項(xiàng)目的成果。本專著的目的有兩個(gè)：一是為 JECFA 和 JMPR 開展食品中化學(xué)物風(fēng)險(xiǎn)評估提供指導(dǎo)，以確保兩個(gè)委員會能夠繼續(xù)對科學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行透明和高質(zhì) 量的專家評估；二是為 JECFA 和 JMPR 評估結(jié)果的使用者（如風(fēng)險(xiǎn)管理 者）以及成員國和當(dāng)局的其他風(fēng)險(xiǎn)評估機(jī)構(gòu)提供信息。本專著覆蓋了 JECFA 和 JMPR 在食品中化學(xué)物風(fēng)險(xiǎn)評估過程中所考

8、慮的一些關(guān)鍵問題，現(xiàn)總結(jié)如下。風(fēng)險(xiǎn)評估及其在風(fēng)險(xiǎn)分析中的作用風(fēng)險(xiǎn)分析包括風(fēng)險(xiǎn)評估、風(fēng)險(xiǎn)管理和風(fēng)險(xiǎn)交流三部分。其中風(fēng)險(xiǎn)評估 是風(fēng)險(xiǎn)分析的核心，為制定風(fēng)險(xiǎn)管理措施提供科學(xué)依據(jù)，這些措施是用來 保護(hù)人體健康的。風(fēng)險(xiǎn)評估考慮所有可用的相關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)，并在現(xiàn)有知識 的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)任何不確定因素。風(fēng)險(xiǎn)評估由危害識別、危害特征描述（包 括劑量 - 反應(yīng)評估）、暴露評估和風(fēng)險(xiǎn)特征描述四個(gè)步驟組成。它是一個(gè) 概念性框架，針對食品中化學(xué)物的安全性，提供一個(gè)固定程序的信息審查 和評價(jià)機(jī)制，這些信息與評估食品中化學(xué)物暴露對健康的可能影響有關(guān)。對食品中或食品表面存在的化學(xué)物開展風(fēng)險(xiǎn)評估是 JECFA 和 JMPR 的中心工

9、作。各國政府和國際食品法典委員會（CAC）在風(fēng)險(xiǎn)管理中均以這兩個(gè)委員會的建議為基礎(chǔ)采取食品安全控制措施。JECFJMPR開展評估時(shí)以科學(xué)的原則為基礎(chǔ)，并確保在作出風(fēng)險(xiǎn)評估決定時(shí)保持必要的致性。而作為風(fēng)險(xiǎn)管理者的 CAC 及其下屬的涉及食品中各種化學(xué)物的 委員會負(fù)責(zé)在制定食品中農(nóng)藥殘留、獸藥殘留、污染物和添加劑的最大限 量以及采取其他相關(guān)措施時(shí)作出最終決策。為了保證風(fēng)險(xiǎn)評估在科學(xué)上的獨(dú)立性，理想的做法是將風(fēng)險(xiǎn)評估的職 能活動與風(fēng)險(xiǎn)管理活動分開，但公認(rèn)的做法是風(fēng)險(xiǎn)管理者在確定風(fēng)險(xiǎn)分析 的范圍過程中，尤其是在問題形成的過程中，應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)評估者進(jìn)行交流 和相互配合。因此，風(fēng)險(xiǎn)評估與風(fēng)險(xiǎn)管理的關(guān)系是互動

10、的、經(jīng)常反復(fù)的過 程?；瘜W(xué)特征、分析方法和質(zhì)量規(guī)格的制定本部分介紹風(fēng)險(xiǎn)評估所需的化學(xué)信息。這些信息也是對食品中化學(xué)物 進(jìn)行監(jiān)測和控制的基礎(chǔ)。JECFA 和 JMPR 對所提出的分析方法的國際適用性進(jìn)行評議。分析 方法對于確定污染物的形態(tài)、測定藥代動力學(xué)、毒代動力學(xué)和殘留消除試 驗(yàn)中的化學(xué)品及其代謝物濃度、對食品中污染物和農(nóng) / 獸藥殘留進(jìn)行可靠 檢測都是十分必要的。本專著介紹了適宜分析方法的主要特點(diǎn)以及這類方 法的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。食品添加劑的質(zhì)量規(guī)格JECFA 在進(jìn)行食品添加劑的安全性評估時(shí)，必須要制定出添加劑在性質(zhì)和純度方面的質(zhì)量規(guī)格JECF對添加劑的評估依賴于對性質(zhì)、純度和物理形態(tài)都十分明確的化

11、學(xué)物或者產(chǎn)品所進(jìn)行的試驗(yàn)。只有當(dāng)產(chǎn)品的 成分與質(zhì)量狀況與獲取評估數(shù)據(jù)所用物質(zhì)的成分與質(zhì)量狀況無明顯差異 時(shí)，其安全性評估方可有效。農(nóng)藥FAO/WHO農(nóng)藥質(zhì)量規(guī)格聯(lián)席會議（JMPS）制定農(nóng)藥工業(yè)品和制劑的質(zhì)量規(guī)格。 JMPR在風(fēng)險(xiǎn)評估過程中考慮 JMPS制定的質(zhì)量規(guī)格。 JMPR 負(fù)責(zé)對殘留分析方法進(jìn)行評價(jià)，審核該方法是否適用于有關(guān)分析物 和樣品類型。 JMPR還報(bào)告一些其他方面的信息，如監(jiān)督實(shí)施最大殘留限 量的合適方法、一些特定化合物是否可用多殘留方法進(jìn)行分析等。獸藥殘留必須確保對 JECFA 評價(jià)的所有獸藥的特征進(jìn)行詳盡描述，包括其理 化性質(zhì)、主要雜質(zhì)成分的種類和含量等詳細(xì)資料。此外，還應(yīng)該

12、描述獸藥 的生產(chǎn)過程，并對終產(chǎn)品的一致性和質(zhì)量進(jìn)行闡述。應(yīng)該確定由每種被批準(zhǔn)使用方式所引起的獸藥殘留及分布，并對可食 組織或動物源性食品中的獸藥殘留消除進(jìn)行研究。應(yīng)該確定一個(gè)殘留標(biāo)志 物，該標(biāo)志物通常是持續(xù)時(shí)間最長且濃度最高的一種藥物形式（化合物原 型或其代謝物），并明確這種殘留標(biāo)志物與獸藥總殘留之間的關(guān)系污染物描述污染物特征所需的資料應(yīng)該包括該污染物在食品中的濃度以及由 盡可能多國家提供的總膳食數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)應(yīng)以全球環(huán)境監(jiān)測規(guī)劃 / 食品部分 （GEMS/Food）的格式提交，以便于數(shù)據(jù)的審核和質(zhì)量控制。提交數(shù)據(jù) 時(shí)應(yīng)同時(shí)提交獲得這些數(shù)據(jù)所用的采樣計(jì)劃和分析方法等詳細(xì)信息。 消費(fèi)量大的物質(zhì)應(yīng)該對

13、諸如大宗添加劑等高消費(fèi)物質(zhì)進(jìn)行全面的化學(xué)分析，以發(fā)現(xiàn)其 中可能存在的雜質(zhì)，并提供營養(yǎng)方面的信息，尤其是當(dāng)這類物質(zhì)代替?zhèn)鹘y(tǒng) 食品時(shí)更應(yīng)如此。在攝入高消費(fèi)物質(zhì)的同時(shí)，一些有害雜質(zhì)（如重金屬） 的暴露量可能增加，因此應(yīng)開展專項(xiàng)工作來鑒定和定量分析這些雜質(zhì)。危害識別和危害特征描述：毒理學(xué)和人體試驗(yàn)試驗(yàn)方法的選擇和范圍毒理學(xué)試驗(yàn)大致可分為兩類：1）利用來自實(shí)驗(yàn)動物或人體的器官、細(xì)胞或組織進(jìn)行培養(yǎng)的體外試驗(yàn)；和，2）利用實(shí)驗(yàn)動物或人體進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)。上述試驗(yàn)有許多目的，包括發(fā)現(xiàn)潛在的不良作用（危害識別）， 確定產(chǎn)生不良作用所必須的暴露條件以及評估劑量- 反應(yīng)關(guān)系（危害特征描述）。JECFA和JMPF在其風(fēng)

14、險(xiǎn)評估過程中對上述兩類試驗(yàn)數(shù)據(jù)均使目前普遍認(rèn)為，對動物試驗(yàn)要盡可能切實(shí)可行地采用3R原則（減少、優(yōu)化和替代），由此導(dǎo)致替代試驗(yàn)的發(fā)展以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)化。食品 化學(xué)物安全性試驗(yàn)中使用的手段與科學(xué)合理的方法同等重要的。因此，盡 管體外試驗(yàn)和硅片技術(shù)進(jìn)展較快，但目前對于大多數(shù)關(guān)注的終點(diǎn)而言，用 這些方法來替代動物試驗(yàn)的時(shí)機(jī)尚不成熟。盡管沒有一種動物種屬能夠完 全代表人類，但有證據(jù)表明，只要對動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)的解釋合理，動物試驗(yàn) 通常是評價(jià)食品中化學(xué)物質(zhì)潛在毒性的一種有效手段。一些國際上公認(rèn)的組織，例如經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD，提供了毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的最低標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則。對食品中物質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評估所 涉及

15、的所有試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的正確性進(jìn)行評估，并應(yīng)按照良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）的準(zhǔn)則去做。該專著同時(shí)討論了尚未被OEC臥可的試驗(yàn)方案的最新研究進(jìn)展。在試驗(yàn)初期進(jìn)行的物質(zhì)吸收、分布、代謝和排泄（ADME研究，對于幫助選擇合適的實(shí)驗(yàn)動物種屬和毒理學(xué)試驗(yàn)劑量是很重要的。如果可 能，受試動物和人在 ADM方面的任何定性或定量差異，將會給風(fēng)險(xiǎn)特征 描述提供重要的信息。所需的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目取決于待評估物質(zhì)的性質(zhì)和使用情況。為了獲得對某一特定物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)論，并不一定需要進(jìn)行專著中討論的所有 試驗(yàn)。專著中還討論了多階段試驗(yàn)方法，包括開展篩選試驗(yàn)或進(jìn)行少數(shù)標(biāo) 準(zhǔn)毒性研究，以滿足進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估或必要的深入研究的需求。/

16、 促進(jìn)模為了評價(jià)物質(zhì)的系統(tǒng)毒性，通常進(jìn)行短期和長期毒性試驗(yàn)，以明確毒 性靶器官，同時(shí)可能提示是否需要進(jìn)行其他的或更特異的毒性試驗(yàn)（例如 神經(jīng)毒性或免疫毒性）。要檢測受試物對一系列毒性觀察終點(diǎn)（包括行 為、功能、生物化學(xué)和病理學(xué)）的效應(yīng)。通常情況下，試驗(yàn)使用兩個(gè)種 屬、兩個(gè)性別的動物，嚙齒類和非嚙齒類動物各一種或兩種嚙齒類動物， 以最大限度地發(fā)現(xiàn)可能的影響（危害識別）。長期試驗(yàn)通常包括兩種嚙齒 類動物的致癌試驗(yàn)。在個(gè)案分析的基礎(chǔ)上可以用替代試驗(yàn)來替代一種嚙齒 類動物的試驗(yàn)；致癌試驗(yàn)的替代方法有多種，包括腫瘤的啟動 型、新生小鼠模型和轉(zhuǎn)基因小鼠模型等。這些替代試驗(yàn)的腫瘤生成反應(yīng)得 到增強(qiáng)，因此可以

17、縮短試驗(yàn)周期。試驗(yàn)應(yīng)該以最能反映人類暴露模式的方法進(jìn)行。劑量選擇應(yīng)該考慮預(yù) 期的人類暴露情況、暴露頻率以及持續(xù)時(shí)間。對食品中存在的物質(zhì)，動物 試驗(yàn)中的給藥方式通常是摻入飼料中、灌胃或飲水。理想情況下，設(shè)計(jì)的 劑量水平應(yīng)該是最高劑量組出現(xiàn)毒性效應(yīng)而無死亡或嚴(yán)重?fù)p傷，而最低劑 量組則無不良反應(yīng)，并呈現(xiàn)出隨著劑量的增加而毒性效應(yīng)加強(qiáng)的趨勢。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)足以確定危害特征描述的參考點(diǎn)或分離點(diǎn)（point of departureI1，后者POD），例如未觀察到不良作用水平（NOAEL）或基準(zhǔn)劑量（BMD是出現(xiàn)較輕的但可測量的不良反應(yīng)的劑量。對所有試驗(yàn)設(shè)計(jì)中均應(yīng)仔細(xì)考慮劑量組間隔、試驗(yàn)分組、受試物最大 劑量

18、、各試驗(yàn)組包含的雌雄動物數(shù)、對照組的選擇、受試物給予方案、確 認(rèn)給予劑量與設(shè)定劑量的一致性和受試物的真實(shí)攝入量（例如，飼料的適 口性、飼料的損耗）。除了系統(tǒng)毒性試驗(yàn)，應(yīng)該利用一系列適當(dāng)?shù)捏w外試驗(yàn)來評價(jià)受試物的 潛在遺傳毒性。如果必要，也可以進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。為了綜合評價(jià)受試物的 潛在遺傳毒性，需要獲得誘導(dǎo)基因突變能力、染色體結(jié)構(gòu)畸變以及非整倍 體突變等信息。通常選擇經(jīng)過驗(yàn)證的少數(shù)體外試驗(yàn)來檢驗(yàn)不同的遺傳終 點(diǎn)，經(jīng)常使用的成組遺傳毒性試驗(yàn)包括細(xì)菌的基因突變試驗(yàn)（例如，沙門 氏菌 / 微粒體實(shí)驗(yàn)）、一個(gè)或兩個(gè)哺乳動物細(xì)胞試驗(yàn)來檢測點(diǎn)突變或染色 體損傷（染色體斷裂 / 染色體分離異常）。1）由于形通常還

19、需要確定受試物對兩種性別的生殖毒性，以及對出生前和出生 后子代的發(fā)育毒性。生殖毒性和發(fā)育毒性試驗(yàn)的目的是評估： 態(tài)學(xué)、生物化學(xué)、遺傳或生理學(xué)受到干擾而出現(xiàn)的可能影響，表現(xiàn)為親代9#或子代的生育率或繁殖力降低；2）子代的生長發(fā)育是否正常。然而，生10殖和發(fā)育毒性試驗(yàn)不一定能發(fā)現(xiàn)化學(xué)物干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)而引起的所有效 應(yīng)。在此專著發(fā)表之際，一套評價(jià)化學(xué)物干擾雄激素、雌激素和甲狀腺信 號系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)仍在建立之中。同樣要考慮急性毒性試驗(yàn)的必要性。某些物質(zhì)（例如某些金屬、真菌毒素、獸藥殘留、農(nóng)藥殘留）短期內(nèi)攝入后能引起急性毒性。JECFA在其評估中引入了急性毒性評估，必要時(shí)，應(yīng)評估敏感個(gè)體產(chǎn)生急性效應(yīng)的可

20、能性。同樣， JMPR認(rèn)為有必要對其評估的所有農(nóng)藥設(shè)定急性參考劑量 （ARfD）。為了更準(zhǔn)確的獲取 ARfD，JMPR寸單次給藥動物試驗(yàn)制定了 指導(dǎo)原則，這個(gè)導(dǎo)則是OECDE在制定的試驗(yàn)指南的基礎(chǔ)。受試物對營養(yǎng)狀況、神經(jīng)毒性（包括成人和發(fā)育期兒童的神經(jīng)行為效 應(yīng)）以及免疫毒性的影響評價(jià)還需要其他試驗(yàn)數(shù)據(jù)。從上面所述標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn) 結(jié)果可見，有必要進(jìn)行其他試驗(yàn)。對毒性機(jī)制或作用模式的個(gè)別研究可為 評估提供更多的有效數(shù)據(jù)。試驗(yàn)結(jié)果的解釋對試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果的嚴(yán)格評價(jià)、試驗(yàn)結(jié)果的解釋等是風(fēng)險(xiǎn)評估中最重 要的步驟。試驗(yàn)組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果通常要與同時(shí)進(jìn)行的對照組結(jié)果進(jìn)行比較。 試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)與歷史對照數(shù)據(jù)比較，尤其對于致癌

21、試驗(yàn)和發(fā)育毒性試驗(yàn)的結(jié) 果，這對理解某一特定試驗(yàn)結(jié)果的意義也是十分必要的。對許多毒理學(xué)試驗(yàn)終點(diǎn)評估，有必要采用證據(jù)權(quán)重方法，對所有可利 用的研究數(shù)據(jù)中相同或功能相關(guān)的體液、細(xì)胞、組織或器官獲得的試驗(yàn)數(shù) 據(jù)進(jìn)行研究。不同研究中的相似結(jié)果以及劑量-反應(yīng)關(guān)系證據(jù)增加了危害特征描述的權(quán)重。判定一種化合物是否具有遺傳毒性應(yīng)該基于對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的綜合評估結(jié) 果。除非有特別關(guān)注的原因（例如高水平的或持續(xù)的人群暴露，結(jié)構(gòu)因素 等），否則若體外成套遺傳毒性試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性，通常判定受試物無 遺傳毒性。相反，若一個(gè)或多個(gè)體外遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果為陽性，則通常需 進(jìn)行后續(xù)的體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)?？梢詫⑦z傳毒性試驗(yàn)結(jié)果與嚙齒類

22、動物的 致癌試驗(yàn)結(jié)果一起考慮，因?yàn)閱为?dú)的短期遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果并不能可靠地 預(yù)測受試物是否對嚙齒類動物具有致癌性。陽性的遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果確實(shí) 能夠提供致癌物作用模式的信息，并影響后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)特征描述所采用方法的 選擇。對嚙齒類動物致癌試驗(yàn)陽性結(jié)果的解釋需要慎重，要考慮作用模 式、不同種屬動物間腫瘤的本底發(fā)生率、對照組與受試物組腫瘤發(fā)生率的 差異以及從高劑量到低劑量的外推等。IPCS建立了 一套用動物實(shí)驗(yàn)評估化學(xué)物致癌作用模式的概念框架，隨后將要擴(kuò)展到解決動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)與人 類相關(guān)性的問題上。與人類相關(guān)的致癌機(jī)制包括脫氧核糖核酸反應(yīng)性或遺 傳毒性。某些機(jī)制如o2u微球蛋白誘導(dǎo)的大鼠腎病和過氧化物酶體增殖

23、等 被認(rèn)為與人類致癌性無關(guān)。在解釋生殖毒性和發(fā)育毒性結(jié)果時(shí)，尋找反應(yīng)模式的生物學(xué)相關(guān)性、 不同反應(yīng)終點(diǎn)之間的關(guān)系、毒理學(xué)結(jié)果與其它研究結(jié)果之間的相關(guān)性是非常重要的。由于標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求最高劑量組出現(xiàn)輕微的母體毒性，這樣就很難評估發(fā)育毒性是受試物對胚胎或胎兒的直接作用，還是受試物改變了母體內(nèi)環(huán)境間接所致。盡管后一種現(xiàn)象有許多案例，但如果沒有其它試驗(yàn)結(jié)果和評價(jià)的支持，不要根據(jù)發(fā)育毒性與母體毒性之間的關(guān)聯(lián)推斷出 兩者的因果關(guān)系，這一點(diǎn)十分重要。食物過敏和其他的食物超敏反應(yīng)食物過敏是敏感個(gè)體接觸一種食物致敏原后出現(xiàn)的非期望或無法控制 的免疫反應(yīng)。這是由于敏感個(gè)體將某些膳食蛋白誤認(rèn)為是“ 異物” ，從

24、而 導(dǎo)致機(jī)體的免疫反應(yīng)增強(qiáng)所致。過敏通過致敏過程而呈現(xiàn)。在致敏階段， 暴露于食物致敏原可刺激針對特異性抗原的免疫球蛋白E的產(chǎn)生。食物過敏性風(fēng)險(xiǎn)評估是一個(gè)相對較新的學(xué)科，盡管有多種評估方法，但目前就如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估仍沒有達(dá)成共識。例如，目前就引起致敏過程的閾劑量尚未達(dá)成共識。閾劑量是指引起致敏反應(yīng)的抗原劑量，低于此劑 量不會引起致敏反應(yīng)。本專著介紹了使用判斷樹方法來預(yù)測新型食品蛋白 質(zhì)（如轉(zhuǎn)基因食品中的蛋白質(zhì)）的潛在致敏性。人體試驗(yàn)的一般原則來自人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù)對于食品添加劑、污染物、農(nóng)藥殘留和獸藥殘留 的危害識別、危害特征描述以及風(fēng)險(xiǎn)評估十分重要。數(shù)據(jù)可能來自人類志 愿者受控試驗(yàn)、監(jiān)測研究、不同

25、暴露水平的人群流行病學(xué)研究（例如生態(tài) 學(xué)研究、病例 -對照研究、隊(duì)列研究、分析或干預(yù)研究），以及在特定人 群進(jìn)行的試驗(yàn)或流行病學(xué)研究、臨床報(bào)告（例如中毒）、個(gè)案調(diào)查等。終 點(diǎn)包括安全或耐受檢測、食物 / 食物成分的營養(yǎng)或功效、受試物的代謝或 毒代動力學(xué)、作用模式、動物試驗(yàn)中確認(rèn)的潛在效應(yīng)標(biāo)志物、意外暴露污 染物引起的不良健康效應(yīng)等。符合倫理、專業(yè)以及合法是任何人體試驗(yàn)都應(yīng)考慮的關(guān)鍵問題，這能 夠決定人體試驗(yàn)是否必需、試驗(yàn)程序能否準(zhǔn)確執(zhí)行。受試對象的數(shù)量必須 滿足試驗(yàn)?zāi)康?，需要考慮何時(shí)使用人體組織進(jìn)行體內(nèi)或體外試驗(yàn)。利用人 體細(xì)胞、組織或含有或表達(dá)人體酶、受體和其他亞細(xì)胞因子的其他制品所 進(jìn)行的

26、體外試驗(yàn)與人體試驗(yàn)有根本的區(qū)別，因?yàn)榍罢邲]有考慮到吸收、分 布、整體代謝和排泄。然而，體外試驗(yàn)的一個(gè)優(yōu)勢就是允許在受控的條件 下進(jìn)行代謝研究，而這在臨床上是不可行的。這些技術(shù)對探討化學(xué)物在機(jī) 體內(nèi)的代謝途徑以及反應(yīng)機(jī)制有重要價(jià)值，值得作為暴露或效應(yīng)標(biāo)志物進(jìn) 行探討。胃腸道因素，包括對腸道菌群的影響在腸道菌群對食物中化學(xué)物的作用以及化學(xué)物對腸道菌群的影響方 面，應(yīng)考慮食物中的化學(xué)物可能會和胃腸道內(nèi)的微生物菌群發(fā)生相互作 用。研究腸道菌群對物質(zhì)代謝影響的體內(nèi)試驗(yàn)方法有： 1）化學(xué)物胃腸外 給藥，與經(jīng)口給藥相比，會導(dǎo)致微生物對吸收較差極性化合物的代謝下 降； 2）通過使用抗生素減少腸道細(xì)菌的動物試驗(yàn)

27、；3）無菌動物實(shí)驗(yàn)和悉生（gnotobiotic）動物試驗(yàn)（給無菌動物接種已知的細(xì)菌菌種）。包括宿主種 屬、飲食、給藥方法和代謝的適應(yīng)性等許多因素可以通過宿主微生物菌叢 而影響外源性化學(xué)物的代謝活性。此外，已有各種體外和體內(nèi)試驗(yàn)方法用 于檢測化學(xué)物誘導(dǎo)腸道菌群產(chǎn)生耐藥性的潛力，耐藥性的發(fā)生是因攝入化 學(xué)物或具有抗菌作用的殘留物所致。劑量 -反應(yīng)評估劑量 -反應(yīng)評估是風(fēng)險(xiǎn)評估中危害特征描述的一個(gè)重要組成部分。劑 量-反應(yīng)評估用于形成風(fēng)險(xiǎn)評估意見，推導(dǎo)健康指導(dǎo)值。劑量 -反應(yīng)評估的方法一般采取以下兩種形式之一：1）提供定量或定性風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的分析； 2）建立健康指導(dǎo)值的分析，例如每日允許攝入量（ADI

28、）或每日可耐受攝入量（TDI ），即沒有明顯健康風(fēng)險(xiǎn)” 的人體 暴露水平。前一種方法通常用于污染物的評估。后一種方法更常適用于諸 如食品添加劑和食品中農(nóng)藥殘留和獸藥殘留等暴露可控情況下的風(fēng)險(xiǎn)評估。 EHC 239 “化學(xué)物風(fēng)險(xiǎn)評估劑量- 反應(yīng)模型的建立原則”一文中討論了應(yīng)用動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行劑量 - 反應(yīng)評估的方法。風(fēng)險(xiǎn)評估的首要內(nèi)容之一是確定是否存在因果關(guān)系。如果這種因果關(guān) 系的存在有足夠的可信度，那么劑量 -反應(yīng)數(shù)據(jù)是必要的。劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)可能來自于實(shí)驗(yàn)動物或人體實(shí)驗(yàn)，這通常為危害特征描述提供了基礎(chǔ)。在 每種情況下，對產(chǎn)生效應(yīng)的數(shù)據(jù)的解釋通常需要明確不產(chǎn)生任何效應(yīng)的暴 露水平，以及效應(yīng)發(fā)生率

29、、效應(yīng)屬性或嚴(yán)重程度的增加與暴露劑量增加之 間的關(guān)系。建立劑量 -反應(yīng)模型分六個(gè)基本步驟。前四個(gè)步驟（數(shù)據(jù)選擇、模型 選擇、統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)和參數(shù)估計(jì)）涉及到劑量 -反應(yīng)中數(shù)據(jù)的分析。在分析 中，以一定方式對觀察到的劑量 - 反應(yīng)數(shù)據(jù)建模，該方式可以預(yù)測某一特 定劑量可能引起的反應(yīng)幅度，這種反應(yīng)幅度在觀察到的劑量 -反應(yīng)范圍之 內(nèi)或之外，或者可以預(yù)測引起一定反應(yīng)幅度所需的物質(zhì)劑量。最后兩個(gè)步 驟涉及到分析結(jié)果的實(shí)施與評價(jià)。外推法是所有風(fēng)險(xiǎn)評估的必要組成部分。在JECFA和JMPR所評估的大多數(shù)案例中，劑量 -反應(yīng)評估所使用的數(shù)據(jù)來自動物試驗(yàn)，而這些試驗(yàn) 使用的劑量大大超過了人類可能的暴露量。此類劑量-

30、 反應(yīng)分析涉及到兩個(gè)外推問題： 1）從實(shí)驗(yàn)動物外推到人類；和，2）允許機(jī)體反應(yīng)存在個(gè)體差異。本專著中所討論的外推時(shí)所采用方法各不相同，從使用不確定系數(shù) 到更加復(fù)雜的模型方案，但都建立在人類與實(shí)驗(yàn)動物的毒代動力學(xué)和毒效 動力學(xué)的差異以及人群個(gè)體差異的基礎(chǔ)上。推導(dǎo)健康指導(dǎo)值建立健康指導(dǎo)值可提供風(fēng)險(xiǎn)評估產(chǎn)生的定量信息，從而使風(fēng)險(xiǎn)管理者 能作出有關(guān)人群健康保護(hù)的決定。健康指導(dǎo)值來自于在最相關(guān)物種中進(jìn)行 的最相關(guān)終點(diǎn)的劑量反應(yīng)評估。第一種方法是確定NOAE或有時(shí)是觀察到不良作用的最低水平（LOAEL）作為POD,這種方法仍然是JECFA和JMPR獲得健康指導(dǎo)值以保護(hù)有閾值的效應(yīng)的最常用方法。JECFA和

31、JMPR使用的其它方法有：用基準(zhǔn)劑量單側(cè)可信限的下限（BMDL作為POD或計(jì)算暴露限值（MOE來獲得健康指導(dǎo)值。劑量-反應(yīng)評估偶爾被用來確定導(dǎo)致反應(yīng)輕微增加（如,發(fā)病例數(shù)在本底基礎(chǔ)上增加百萬分之 一）的劑量。ADI食品添加劑及食品中的農(nóng)藥殘留和獸藥殘留的健康指導(dǎo)值被稱為（可接受的每日攝入量）。在評估的時(shí)候，JECFA和JMPR依據(jù)評估時(shí)所有可利用的資料來制定ADIs。JECFA通常以最敏感物種的最低相關(guān)NOAEL為基礎(chǔ)來建立 ADIs。ADI以每公斤體重?cái)z入的量（如，毫克）來表示，其范圍從 0到一個(gè)上限。 ADIs 通常以含 1位有效數(shù)字的數(shù)值表示。根據(jù)需要，JECFA和JMPF會基于評估時(shí)所

32、獲得的所有數(shù)據(jù)制定ARfD。ARfD 通常以體重表示，意指在24小時(shí)或更短時(shí)間內(nèi)從食品和/ 或飲用水中攝入某種物質(zhì)的量，此量不會對人體產(chǎn)生明顯的健康風(fēng)險(xiǎn)。對于食品中通常不可避免的污染物，JECFA使用術(shù)語可耐受的”來描述健康指導(dǎo)值，意味著允許污染物與衛(wèi)生、有營養(yǎng)的食物一起被攝入。制 定可耐受的攝入量的原則和ADIs相同：無論是 NOAE或BMDT法都可以作為POD來建立污染物健康指導(dǎo)值。食品污染物包括重金屬、環(huán)境污染物 如二噁英和真菌毒素、食品添加劑中的雜質(zhì)、食品加工過程中使用的溶 劑、食品加工過程（如加熱）中產(chǎn)生的其它物質(zhì)、食品接觸材料中物質(zhì)的 遷移、因使用動物飼料添加劑產(chǎn)生的殘留或獸藥制劑

33、的非活性成分等。指 導(dǎo)值可以表示為 TDI （可耐受的每天攝入量）、暫定每日最大可耐受的攝 入量（PMTDI）、暫定每周可耐受的攝入量（PTWI）或暫定每月可耐受的攝入量（PTMI）。當(dāng)人群暴露量接近JECFA關(guān)注的水平、而又缺乏可靠的數(shù)據(jù)支持時(shí)，就使用“ 暫定”一詞，這體現(xiàn)了評估的暫時(shí)性。已知在 體內(nèi)不會蓄積的食品污染物可建立PMTDIs，可能會在體內(nèi)蓄積一段時(shí)間的污染物， JECFA則使用PTWI和PTMI。通過NOAE方法獲得健康指導(dǎo)值的關(guān)鍵步驟是選擇適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)和確設(shè)定定NOAEL在計(jì)算健康指導(dǎo)值時(shí)為了提供一個(gè)保守的安全邊界,NOAE是采用了安全系數(shù)或不確定系數(shù)，這是因?yàn)槎拘再Y料從實(shí)驗(yàn)動

34、物外推到人類以及人類個(gè)體之間的差異均存在固有的不確定性。術(shù)語“ 安全 系數(shù)”和“不確定系數(shù)”往往交替使用，過去經(jīng)常使用“ 安全系數(shù)”，但 現(xiàn)在傾向于使用“ 不確定系數(shù)”。在可能的情況下，可以引入化學(xué)特異性 調(diào)節(jié)因子的概念，利用種屬或人群在毒代動力學(xué)或毒效動力學(xué)方面的差異 或變異的特定數(shù)據(jù)，推導(dǎo)出來源于數(shù)據(jù)的不確定系數(shù)，而不是使用默認(rèn)系 數(shù)。BMDT法可作為NOAE方法的替代。該方法確定了風(fēng)險(xiǎn)評估中一個(gè)產(chǎn)生可以測量的低效應(yīng)的暴露水平，或確定作為風(fēng)險(xiǎn)評估POD勺反應(yīng)水平。BMDT法有許多優(yōu)點(diǎn)，包括統(tǒng)計(jì)分析中使用所有的劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)， 這使信息的不確定性得到了量化。諸如樣本量較小或組內(nèi)個(gè)體變異大等數(shù)

35、 據(jù)的高度不確定性，可通過較低的健康指導(dǎo)值而反映出來。在某些情況下，JECFA和JMPR認(rèn)為賦予ADI 一定的數(shù)值是不恰當(dāng)?shù)?，如添加劑的估?jì)攝入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于任何以常規(guī)方法確定的數(shù)值。在這種 情況下，就會使用術(shù)語“ 未規(guī)定” ADI(ADI “not specified ”)。也可能存在下述情形：由于某種物質(zhì)在某一方面獲得的數(shù)據(jù)有限，或JECFA、JMPF以前已經(jīng)確定了該化學(xué)物的ADI，而新的數(shù)據(jù)對其安全性產(chǎn)生了質(zhì)疑。當(dāng)委員會確信該物質(zhì)在相對較短時(shí)間內(nèi)使用是安全的，需 要獲得更多的安全性資料進(jìn)行評價(jià)，但不能確定終生使用該物質(zhì)是否安全 時(shí)，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)尚未提交適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)來證明其安全性之前，往往先建

36、 立一個(gè)“暫時(shí)的” ADI。當(dāng)遵循良好農(nóng)業(yè)生產(chǎn)規(guī)范來使用獸藥和農(nóng)藥時(shí)，ADI可用來確認(rèn)建議的MRLS的安全性。建立獸藥或農(nóng)藥殘留的ADI需要考慮原型藥和其主要代謝產(chǎn)物的毒性，其ADI是建立在最受關(guān)注化合物的毒理學(xué)終點(diǎn)基礎(chǔ)上的。如果某獸藥在低于產(chǎn)生毒理學(xué)效應(yīng)暴露量的水平影響人體的腸道菌群，則應(yīng)該基于這個(gè)終點(diǎn)建立ADI。國際獸藥產(chǎn)品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)合作會（VICH）制定了一個(gè)國際協(xié)調(diào)統(tǒng)一的判斷樹方法指南，該判斷樹方法用于確定是否需要建立微生物性的ADI。前三個(gè)步驟要考慮：1 ）藥物殘留和/ 或其代謝產(chǎn)物對人體腸道菌群的代表性菌株是否具有抗菌活性；2）殘留物是否可以進(jìn)入結(jié)腸；3）進(jìn)入結(jié)腸的殘留物是否

37、仍具有抗菌活性。如果前三個(gè)步驟的答案均為“否”，那么沒有必要建立微生物性的ADI。然而，如果存在這樣的殘留物，那么需要考慮兩個(gè)公共衛(wèi)生關(guān)注的終點(diǎn)： 1）定植屏障的破壞； 2）耐藥性細(xì)菌菌群的增加。如果幾種擬用作食品添加劑、農(nóng)藥 / 獸藥的物質(zhì)或者污染物具有相似的毒性效應(yīng)或共同的毒性代謝產(chǎn)物，那么將這幾種物質(zhì)作為一組物質(zhì)建立 一個(gè)健康指導(dǎo)值可能是比較適當(dāng)?shù)模@有利于限制這些物質(zhì)的總攝入量。 要確保上述方法可行，這些物質(zhì)必須有相似的作用模式和相似的毒性作 用。最好是建立覆蓋整個(gè)人群的健康指導(dǎo)值。這些指導(dǎo)值通常是建立在最 敏感的關(guān)鍵健康指標(biāo)的基礎(chǔ)上，可以保護(hù)最敏感的亞人群。然而，目前已 經(jīng)認(rèn)識到，最

38、敏感的關(guān)鍵健康指標(biāo)可能并不總是和一些亞人群相關(guān)。舉例 來說，確保任何健康指導(dǎo)值要足以保護(hù)子宮內(nèi)受各種潛在影響的胚胎或胎 兒，這一點(diǎn)是非常重要的。因此，在某些情況下，發(fā)育毒性或針對亞人群 的觀察終點(diǎn)可以確定一個(gè)物質(zhì)的健康指導(dǎo)值，使其不表現(xiàn)出其它毒性，這 時(shí)，就應(yīng)提出建議，建立針對其它人群的第二個(gè)（或較高的）健康指導(dǎo) 值。食品中化學(xué)物的膳食暴露評估在進(jìn)行化學(xué)物的膳食暴露評估時(shí)，利用食物消費(fèi)數(shù)據(jù)與食物中化學(xué)物 含量數(shù)據(jù)，可得到膳食暴露量的估計(jì)值。再將該估計(jì)值與相關(guān)的健康指導(dǎo) 值或毒理學(xué)上的 POD （ NOAEL BMDL比較來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)特征描述。評 估可分為急性暴露評估或慢性暴露評估。膳食暴露評估應(yīng)

39、當(dāng)覆蓋一般人群 和重點(diǎn)人群。重點(diǎn)人群是指那些對化學(xué)物造成的危害更敏感的人群或與一 般人群的暴露水平有顯著差別的人群，如嬰兒、兒童、孕婦、老年人和素食者。原則上，膳食中所有被確定要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的化學(xué)物都需要進(jìn)行膳食 暴露評估。污染物、農(nóng)藥和獸藥殘留、食品添加劑（包括香料）、加工助 劑及食品中的其它化學(xué)物均可采用類似的方法進(jìn)行評估。推薦采用分級評 估的方法。首先采用資源需求最少的篩選方法，可在短時(shí)間內(nèi)將食品中那 些沒有安全問題的化學(xué)物從眾多的化學(xué)物中篩選出來。篩選出的化學(xué)物不 需要再進(jìn)行精確的評估。在接下來進(jìn)行的精確膳食暴露評估方案設(shè)計(jì)時(shí)， 應(yīng)當(dāng)保證潛在的高暴露情況不會被低估。食品中化學(xué)物的含量數(shù)

40、據(jù)來源包括：建議的最大水平（ML）或最大殘留限量（MRL、建議的最大使用限量、監(jiān)測數(shù)據(jù)、總膳食研究（TDS）、GEMS/Food數(shù)據(jù)庫、獸藥殘留消除試驗(yàn)、農(nóng)藥監(jiān)管試驗(yàn)中的最高和平均殘留水平以及科學(xué)文獻(xiàn)。最精確的數(shù)據(jù)是測量即食狀態(tài)食物得 到的數(shù)據(jù)。獲取食物中的化學(xué)物含量需要有效的采樣計(jì)劃和分析方法。通 過調(diào)查獲取數(shù)據(jù)時(shí)有兩類主要的食物分析方法：1）對混合食物樣品進(jìn)行分析；2）對單一食物樣品進(jìn)行分析。食物消費(fèi)資料可以從食物平衡表中得到。食物平衡表包含有大多數(shù)國 家的用于人類消費(fèi)的食物數(shù)量，這一數(shù)據(jù)是從各國食物生產(chǎn)、損失或使用情況的國家統(tǒng)計(jì)資料中導(dǎo)出GEMS/Food的膳食分類是 WH基于FAO的食

41、物平衡表建立的，并以人均食物消費(fèi)量來表示。這一膳食分類替代了WH之前使用的5個(gè)區(qū)域膳食模式。食物消費(fèi)數(shù)據(jù)的格式應(yīng)與膳食暴露評估中使用的含量數(shù)據(jù)相匹配?；?于人群的方法收集到的數(shù)據(jù)通常以生的或半加工的農(nóng)產(chǎn)品形式進(jìn)行編排和 報(bào)告，并且代表了國內(nèi)每年商品的消費(fèi)總量。來自個(gè)體食物消費(fèi)量調(diào)查的 數(shù)據(jù)通常不會以原始數(shù)據(jù)（即個(gè)體水平數(shù)據(jù)）的方式公開，風(fēng)險(xiǎn)評估者只 能依賴于發(fā)表的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。加工食品的消費(fèi)數(shù)據(jù)或精加工作物的比例 可應(yīng)用市場份額校正，該方法主要用于被評估的物質(zhì)系故意添加入食品的 情況。膳食暴露評估方法有兩種，一種是單一的點(diǎn)估計(jì)，另一種對消費(fèi)者暴 露的全分布進(jìn)行描述。點(diǎn)估計(jì)包括的方法有：1）篩選

42、法； 2）依靠對消費(fèi)量粗略估計(jì)的暴露評估方法，如理論最大添加每日攝入量（TAMDI）及其它模型膳食； 3）以實(shí)際食物消費(fèi)數(shù)據(jù)和食品中化學(xué)物含量數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)更 為精確的暴露評估方法，如總膳食研究、個(gè)體食物選擇性研究和雙份飯研 究。膳食暴露的確定性評估或點(diǎn)評估只是一個(gè)單一數(shù)值，它可對一些消費(fèi) 者暴露參數(shù)進(jìn)行描述（如人群的平均暴露）。對消費(fèi)者暴露的全分布進(jìn)行 描述則是數(shù)據(jù)需要量最大的一種評估方法，它要求數(shù)據(jù)能反映出食物的實(shí)際消費(fèi)量范圍和食物中化學(xué)物的濃度范圍的特征。膳食暴露估計(jì)所要求達(dá) 到的精確程度部分地依賴于物質(zhì)的性質(zhì)和毒性特征。budget）和篩選法通過對食物消費(fèi)量和化學(xué)物含量的保守性推測來對高消

43、費(fèi)人群 的膳食暴露量進(jìn)行高估，因?yàn)檫@些方法的目標(biāo)不是評估真實(shí)的膳食暴露水 平，而是篩選需要進(jìn)行更全面評估的化學(xué)物。篩選方法包括消費(fèi)量 （ poundage data ）法（用于食品添加劑，包括香料）、預(yù)算法（ method ）（ 已被用于某些食品添加劑的每日最大膳食理論暴露量的評估 模型膳食法（根據(jù)已有的食物消費(fèi)量數(shù)據(jù)構(gòu)建的代表目標(biāo)人群的典型膳食 模式）。點(diǎn)評估模型也適用于分級評估方法的第二步。所選擇模型的保守程度 可大、可小，這要視使用目的和可用信息的情況而定?？筛鶕?jù)公開的食物 消費(fèi)量調(diào)查數(shù)據(jù)建立高消費(fèi)人群的模式膳食，因此可作為預(yù)算方法的替代 或作為篩選過程的附加步驟。高消費(fèi)人群的食物消費(fèi)量

44、和膳食暴露水平也 可由分布數(shù)據(jù)得出。在進(jìn)行膳食暴露評估時(shí)要考慮消費(fèi)者重復(fù)購買或消費(fèi) 同一種食品的傾向（即消費(fèi)忠實(shí)性）、化學(xué)物在食品中的含量范圍，以便 在暴露評估時(shí)可覆蓋消費(fèi)者的各種消費(fèi)行為情形。對于那些需要采用比篩選法和點(diǎn)估計(jì)法更為精確的評估方法的物質(zhì)， 可以對暴露變異性進(jìn)行概率分析。建立膳食暴露評估概率模型的方法包括簡單的經(jīng)驗(yàn)分布估計(jì)、由數(shù)據(jù)集（data set） 建立概率模型、分層采樣、隨機(jī)采樣（蒙特卡洛模擬法）和拉丁超正方體模型。對于一項(xiàng)概率暴露評估，當(dāng)前可用的食物消費(fèi)量分布數(shù)據(jù)都來自于短 期調(diào)查，并不能真正代表長期的消費(fèi)量。目前用于估計(jì)長期消費(fèi)量的方法 包括：將食物頻率數(shù)據(jù)與消費(fèi)量信息

45、結(jié)合的方法、使用消費(fèi)天數(shù)間的相互 關(guān)系來估計(jì)目標(biāo)物質(zhì)“ 平時(shí)”攝入量的統(tǒng)計(jì)模型。除食品外，人體也可能會通過食物外的其它途徑接觸同種化學(xué)物，也 可能會同時(shí)暴露于具有相同作用（毒性）機(jī)理的不同化學(xué)物或藥物。單一 化合物通過多種途徑（經(jīng)口、皮膚、呼吸道）和多種媒介（食品、飲水、 居住環(huán)境）產(chǎn)生的聯(lián)合暴露稱作集合暴露（ aggregate exposure ）。具有 相同毒性機(jī)制的多農(nóng)藥殘留造成的共同暴露風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)考慮，這種情形的暴 露稱為累積暴露（ cumulative exposure）。集合暴露估計(jì)的指導(dǎo)手冊已經(jīng)出版。風(fēng)險(xiǎn)特征描述風(fēng)險(xiǎn)特征描述是風(fēng)險(xiǎn)評估過程的第四步，是將危害特征描述和暴露評 估的信

46、息進(jìn)行整合后，向風(fēng)險(xiǎn)管理者提供科學(xué)建議。過去，曾使用許多不 同方法進(jìn)行毒性效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)特征描述，這些毒性效應(yīng)有些被認(rèn)為有觀察到的副作用閾值，有些則沒有閾值。JECFA和JMPR寸有閾值效應(yīng)的物質(zhì)設(shè)定健康指導(dǎo)值。這類物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)特征描述是將估計(jì)的或計(jì)算出的人體暴露 值與健康指導(dǎo)值進(jìn)行比較。當(dāng)暴露值超過健康指導(dǎo)值時(shí)，這些數(shù)值本身不會給風(fēng)險(xiǎn)管理者提供高 暴露可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度的信息。首先應(yīng)該認(rèn)識到的是，健康指導(dǎo)值 本身已經(jīng)考慮了安全系數(shù)或不確定系數(shù)，因此少量或偶爾的膳食暴露超過 根據(jù)亞慢性或慢性研究得到的健康指導(dǎo)值，并不意味著一定會對人體健康 產(chǎn)生副作用。對于數(shù)據(jù)不足以建立一種物質(zhì)的健康指導(dǎo)值或作用

47、方式不存在閾值的 情況，JECFA和JMPF會對在動物身上產(chǎn)生毒性效應(yīng)的劑量與估計(jì)人類膳 食暴露劑量之間的 M0進(jìn)行評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)特征描述應(yīng)考慮到不確定性和變異性，并對之進(jìn)行描述。不確定 性是指風(fēng)險(xiǎn)評估者對于所使用數(shù)據(jù)和模型了解的局限性。變異性反映了暴 露或反應(yīng)固有的生物異質(zhì)性。因此，盡管不確定性和變異性都可以用概率 分布進(jìn)行特征描述，但它們的概念不同。不確定性可以隨著已有信息質(zhì)量 和數(shù)量的提升而降低。變異性的模型化使用的是描述性統(tǒng)計(jì)分析，得到的 是一個(gè)針對人群而不是個(gè)體的模型。例如，對于人群膳食暴露變異性的特 征描述，可通過獲得更多的信息來改善，但是無法消除。風(fēng)險(xiǎn)特征描述應(yīng) 包括對于暴露和健康效

48、應(yīng)不確定性的描述性評價(jià)?？刹捎妹舾行苑治鲞@一 定量技術(shù)來發(fā)現(xiàn)那些對不確定性影響程度最大的輸入性因素（如濃度或食 物消費(fèi)數(shù)據(jù)）。目前，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的混合物所引起的聯(lián)合暴露風(fēng)險(xiǎn)越來越引起 關(guān)注。有四種類型的聯(lián)合效應(yīng)或相互作用：劑量相加作用、反應(yīng)相加作 用、協(xié)同作用和拮抗作用。JECFA和JMPR已經(jīng)對某些以混合物形式生產(chǎn)和測試的食品添加劑、農(nóng)藥和獸藥以及某些共存的污染物混合物進(jìn)行了評價(jià)。對于以混合物形式存在的農(nóng)藥和獸藥，JMPF和JECFA分別根據(jù)受試混合物的資料建立農(nóng)藥殘留和獸藥殘留的ADI值。在某些情況下，會使用一個(gè)類別ADI值。對于某些可在體內(nèi)代謝為具有相同毒性代謝產(chǎn)物的食品添加劑以及具

49、有密切關(guān)系的污染物混合物，JECFA也使用類別ADI值。毒性當(dāng)量因子法（TEF）是考慮到劑量相加作用的一種方法，它將混合物中 每種成分與指示化合物的毒性相比，來計(jì)算其暴露量（如，二噁英及二噁 英類化合物）。對于有遺傳毒性和致癌性的物質(zhì)，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為沒有閾值劑量并且在任何暴露水平都有不同程度的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對于這類物質(zhì)，JECFA并未設(shè)定其健康指導(dǎo)值。但是對于那些可通過有閾值的非遺傳毒性機(jī)制誘導(dǎo)實(shí) 驗(yàn)動物發(fā)生癌癥的化學(xué)物，可為其設(shè)定健康指導(dǎo)值。對于既有遺傳毒性又有致癌性的物質(zhì)，通常認(rèn)為不適合作為食品添加劑、農(nóng)藥或獸藥。JECFA仔細(xì)研究了一些既有遺傳毒性又有致癌性的污染 物，同時(shí)也討論了一些制定向

50、風(fēng)險(xiǎn)管理者提出建議的可能手段，以更好地提供這些物質(zhì)在人體不同攝入水平下可能需要給予的健康關(guān)注度信息。對一種既有遺傳毒性又有致癌性的化合物的暴露（攝入）評估與其它類型的 污染物并無不同。風(fēng)險(xiǎn)特征描述可采取不同的形式：1）計(jì)算在引起較低但確定的腫瘤發(fā)生率（通常來自動物實(shí)驗(yàn)）的劑量與人體估計(jì)暴露量之間的MOE 2）用超出動物實(shí)驗(yàn)觀測劑量范圍的劑量-反應(yīng)分析來計(jì)算理論上與人體估計(jì)暴露值相關(guān)的腫瘤發(fā)生率或與預(yù)定的腫瘤發(fā)生率（如一生中癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加百萬分之一）有關(guān)的暴露量；3）由POD （如BMDL進(jìn)行的線性低劑量外推。目前 M0和由PODS行的線性低劑量外推是最實(shí)用和有效的。JECFA已經(jīng)決定，對于既有遺

51、傳毒性又有致癌性化合物的相關(guān)建議應(yīng)以估計(jì)的 M0為基礎(chǔ)提出。本專著強(qiáng)調(diào)，在給風(fēng)險(xiǎn)管理者提供建議時(shí)，應(yīng)同時(shí)指出用于計(jì)算M0數(shù)據(jù)所固有的優(yōu)缺點(diǎn)，并附有針對M0解釋的建議。農(nóng)藥和獸藥的最大殘留限量農(nóng)藥殘留和獸藥殘留的最大限量（MRL是允許存在于食物中的最大殘留含量。 MRL勺國際標(biāo)準(zhǔn)分別由國際食品法典農(nóng)藥殘留委員會（CCPR和國際食品法典獸藥殘留委員會（CCRVDF推薦，并被國際法典委員會（CAC）采納。這些推薦值源自JMPF和JECFA所提供的建議。對于 ADI、ARfD和MRL正在評議中的物質(zhì)，JECFA和JMPR寸它們的識別和特征描述有相似的要求。JMPRS過評價(jià)在良好農(nóng)業(yè)操作規(guī)范（GAP條件

52、下使用的農(nóng)藥殘留數(shù)據(jù)來估計(jì)該農(nóng)藥在食品和飼料中的最大殘留水平。JMPR各動物（家畜）和農(nóng)作物代謝試驗(yàn)作為確定食品和飼料中殘留的主要依據(jù)。不同農(nóng)作 物的建議最大殘留水平主要是根據(jù)在GAP條件下使用最大注冊劑量的農(nóng)藥進(jìn)行監(jiān)管殘留試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定的。試驗(yàn)應(yīng)考慮到實(shí)際使用中所涉及的各種情 況，包括使用方法、季節(jié)、栽培技術(shù)以及作物差異。如果加工產(chǎn)品的殘留 水平超過農(nóng)產(chǎn)品原料的殘留水平，并且這種差異大到足以需要一個(gè)比農(nóng)產(chǎn) 品原料更高的 MRL,則需要JMPF為加工產(chǎn)品估計(jì)一個(gè)MRL直。家畜的農(nóng)殘膳食負(fù)擔(dān)是由飼料的監(jiān)管殘留試驗(yàn)數(shù)據(jù)乘以基于OEC彖畜飼喂表的標(biāo)準(zhǔn)動物飼喂量而得出的。從監(jiān)管試驗(yàn)中獲得的估計(jì)最大殘留水

53、平和最大殘 留值（HRs）以及從外源性動物實(shí)驗(yàn)推導(dǎo)出的監(jiān)管試驗(yàn)殘留中值（STMRS與那些由飼料暴露獲得的值進(jìn)行比較。選擇經(jīng)比較后的較高 值作為建議的最大殘留水平、HRs和STMRs。慢性暴露的估計(jì)是以監(jiān)管試驗(yàn)的STMRs和食品加工試驗(yàn)以及長期食物消費(fèi)量為基礎(chǔ)進(jìn)行的。急性 暴露評估是以監(jiān)管試驗(yàn)中的HRs為基礎(chǔ)進(jìn)行農(nóng)殘的單日高攝入量估計(jì)。對于獸藥，JECFA通過評價(jià)一些針對目標(biāo)動物的試驗(yàn)來推薦動物源性原料產(chǎn)品的 MRL這些試驗(yàn)包括采用放射標(biāo)記的原型藥進(jìn)行殘留消除試驗(yàn)以及采用未標(biāo)記原型藥進(jìn)行的其他試驗(yàn)。從放射標(biāo)記物質(zhì)試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)被用于估計(jì)總殘留濃度的時(shí)間變化，并且確定殘留標(biāo)志物。MRL是根據(jù)殘留標(biāo)

54、志物推導(dǎo)出的。殘留標(biāo)志物可以是原型藥、主要代謝產(chǎn)物、原型藥和代謝物的混合或者是在分析過程中由藥物殘留形成的反應(yīng)產(chǎn)物。殘留標(biāo)志物不一定是一種從毒理學(xué)或微生物學(xué)角度需要關(guān)注的殘留物，但是對于監(jiān)測目的是非常有用的。使用未標(biāo)記物質(zhì)的試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)用于估計(jì)獸藥在批準(zhǔn)的操作條件下（即獸藥良好使用規(guī)范，GPVD使用時(shí)，動物源性原料產(chǎn)品中的殘留標(biāo)志物含量的時(shí)間變化。為了估計(jì)膳食暴露量，可以利用殘 留標(biāo)志物和總殘留物間的關(guān)系，將殘留標(biāo)志物的含量轉(zhuǎn)換為總殘留物含 量。通常情況下，根據(jù)可食組織和產(chǎn)品的不同用途，分別提出各自合適的MRL，例如，屠宰動物的肌肉、肝臟、腎臟及脂肪，自然比例的禽類（適當(dāng)時(shí)也可用于豬）脂肪和皮

55、膚，自然比例的魚肉和魚皮，以及奶、蛋、蜂蜜。為了保守地估計(jì)獸藥殘留每日攝入量，即EDI，目前JECFA艮據(jù)慢性攝入量的估計(jì)值提出MRL建議，該估計(jì)值是根據(jù)殘留水平中位數(shù)和理論食 物攝入量（包括 300g肌肉，100g肝臟，50g腎臟，50g脂肪，150g牛奶, 100g雞蛋以及20g蜂蜜）計(jì)算的。之前使用的理論最大每日攝入量（TMDI）本質(zhì)上是一種點(diǎn)估計(jì)，因?yàn)樗玫腗RL是代表殘留分布高百分位數(shù)上限的一個(gè)單一值。JECFA認(rèn)為，該方法不符合實(shí)際，在進(jìn)行慢性攝入量估計(jì)時(shí)應(yīng)將殘留分布中的所有濃度都考慮在內(nèi)。在數(shù)據(jù)質(zhì)量不足 以進(jìn)行殘留水平中值或攝入量的估計(jì)時(shí)，可使用TMDI作為保守的攝入量估計(jì)。

56、根據(jù)ADI和充分的殘留數(shù)據(jù)，JECFA對某些食源性動物及組織中的獸藥提出充分的 MRL隹薦值。當(dāng)有 ADI值但殘留數(shù)據(jù)不充分或缺乏分析方法 操作資料，或者 ADI值是臨時(shí)值時(shí)，JECFA會建議使用臨時(shí) MR4當(dāng)估計(jì)的殘留攝入量和 ADI之間的安全限值很大時(shí)，委員會可能會建議使用“未規(guī)定”或“不必要”的MRL。特殊物質(zhì)的評估原則許多已經(jīng)被JECFA評估的物質(zhì)，如食品生產(chǎn)用香料、加工助劑、萃取 溶劑和酶等在食物中的含量較低，采用本章節(jié)所述方法對這些物質(zhì)進(jìn)行評 估可能更為合適。其中一個(gè)方法就是毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）。TTC概念的理論基礎(chǔ)是我們對毒性的認(rèn)識，即毒性與化學(xué)結(jié)構(gòu)和暴露程度密切相關(guān)。因此，當(dāng)僅憑 很低的膳食暴露水平和化學(xué)結(jié)構(gòu)二者中的任何一項(xiàng)即可判斷某種化學(xué)物造成健康危害的可能性不大時(shí)，TTC方法可以使風(fēng)險(xiǎn)評估者做出科學(xué)建議。所以，TTC方法并不是有意取代 JECFA和JMPR已創(chuàng)建的針對有豐富可用 毒理學(xué)數(shù)據(jù)的物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估程序。JECFA所采用的TTC方法利用了人類對三種結(jié)構(gòu)類型化合物的暴露閾 值（TTC值），而在此暴露閾值以下，該類化合物對人類健康產(chǎn)生明顯風(fēng)險(xiǎn) 的可能性極低。這些TTC值是根據(jù)化合物現(xiàn)有的毒理學(xué)數(shù)據(jù)