中醫(yī)藥對胃粘膜細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展(一)

1、中醫(yī)藥對胃粘膜細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展(一)    【關(guān)鍵詞】 中醫(yī)藥； 胃粘膜保護(hù)； 胃粘膜細(xì)胞因子隨著國內(nèi)外學(xué)者對細(xì)胞因子的廣泛研究，發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子與胃粘膜損傷的發(fā)生、發(fā)展，胃粘膜保護(hù)、潰瘍愈合及潰瘍的愈合質(zhì)量密切相關(guān)，可能是胃粘膜損傷和修復(fù)機(jī)制的新的解釋，遺憾的是目前臨床上尚無針對這些細(xì)胞因子的特異性藥物應(yīng)用。中醫(yī)藥是一個偉大寶庫，經(jīng)臨床驗證中醫(yī)藥在胃粘膜保護(hù)方面取得了很好的療效，現(xiàn)將其對胃粘膜細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)制綜述如下。1 防御因素的細(xì)胞因子1.1 堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF) bFGF是一種分子量520 kD的單鏈多聚肽，存在于正常的胃

2、粘膜，其作為一種重要的促有絲分裂原，可直接作用于組織修復(fù)細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞)周期，使細(xì)胞G1期比例下降，S期和G2期+M期比例增加，使細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換時間縮短，加速細(xì)胞分裂和增殖。不僅對成纖維細(xì)胞具有生長刺激作用，而且也是一種強(qiáng)烈的促血管生成劑，具有強(qiáng)烈的促血管再生作用，對消化性潰瘍的修復(fù)起著重要的作用。Satoh1等研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胃潰瘍愈合過程中存在內(nèi)源性bFGF增加，外源性bFGF能促進(jìn)實驗性胃和十二指腸愈合。林源等2觀察健胃愈瘍顆粒對實驗性胃潰瘍大鼠胃組織bFGF表達(dá)的影響，證實造模后7 d模型組大鼠胃潰瘍組織bFGFmRNA及蛋白表達(dá)增高，是其促進(jìn)潰瘍愈合，減少潰瘍復(fù)發(fā)的分子基礎(chǔ)之一。1

3、.2 生長抑素(SS) SS是一含l4個氨基酸的多肽，是胃酸分泌的抑制性調(diào)節(jié)因子。當(dāng)胃中H+增加，D細(xì)胞分泌SS增加，可以通過旁分泌途徑抑制G細(xì)胞分泌GAS，也能作用于壁細(xì)胞上的SS受體抑制胃酸分泌。SS作用機(jī)制為與特異性受體結(jié)合,激活鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP增高而cAMP減少，從而抑制細(xì)胞的分泌功能；SS能封閉Ca2+通道，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量減少而抑制細(xì)胞功能，促使K+外移，造成細(xì)胞膜超極化狀態(tài)，降低興奮性。歐陽宏等3探討脾胃濕熱證患者的血生長抑素水平，證實生長抑素可能與脾胃濕熱證有關(guān)。謝慧臣4通過大鼠經(jīng)去氧膽酸鈉等建立慢性萎縮性胃炎(CAG)模型，研究發(fā)現(xiàn)胃炎沖劑可使CAG大鼠胃粘膜SS

4、明顯升高，對CAG模型大鼠粘膜有良好的保護(hù)作用，并能改善和逆轉(zhuǎn)實驗性萎縮性胃炎大鼠胃粘膜的萎縮程度。1.3 表皮生長因子(EGF) EGF是一含53個氨基酸的多肽,與胃腸粘膜的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)粘膜DNA、RNA合成，誘導(dǎo)有絲分裂，從而促進(jìn)粘膜上皮的更新和修復(fù)。EGF調(diào)節(jié)胃腸粘膜細(xì)胞的增殖和生長，并能夠刺激磷脂的合成而增加細(xì)胞膜的疏水性,促進(jìn)碳酸氫鹽的分泌。NSAID藥物抑制磷脂的合成損傷胃粘膜，長期服用后胃粘膜發(fā)生耐受，與EGF表達(dá)增加有關(guān)。粘膜細(xì)胞受損傷后，EGF及其受體表達(dá)均增強(qiáng)。鄭學(xué)剛等5通過行氣活血療法觀察大鼠再生粘膜厚度及EGF的含量，證明胃痛寧能夠增加胃潰瘍處再生粘膜厚度，提高

5、EGF含量，促進(jìn)潰瘍愈合優(yōu)于西咪替丁。1.4 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) VEGF由2個分子量為1722 kD的相同亞基通過二硫鍵形成的同源二聚體堿性糖蛋白，可特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有維持血管正常狀態(tài)和完整性、提高血管通透性、促進(jìn)血管生成的作用。VEGF在胃粘膜保護(hù)和慢性潰瘍愈合中起雙重作用，既通過增加微血管通透性稀釋胃內(nèi)有害物質(zhì)保護(hù)胃粘膜，又通過刺激腺體和血管再生促進(jìn)潰瘍愈合。孟捷等6探討消痞顆粒對實驗性CAG伴非典型增生(Dys)促血管生成因子VEGF的影響。證實消痞顆粒治療CAG伴Dys可能通過抑制促血管生成相關(guān)因子，減少微血管形成起作用。1.5 Midkine因子 MK為Mi

6、dkine家族的成員之一,可促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長，并可刺激成纖維細(xì)胞的增殖，MKmRNA增加可伴隨著成纖維細(xì)胞增生。研究表明，MK可刺激纖維細(xì)胞的增殖和促進(jìn)血管的生成，在實驗性胃潰瘍的愈合期MK表達(dá)增加并伴隨著肉芽組織的形成。正常胃組織有少量MKmRNA表達(dá)，在乙酸誘導(dǎo)的胃潰瘍胃組織中，其表達(dá)顯著增加。陳文紅等7探討健胃愈瘍顆粒的療效及抗復(fù)發(fā)機(jī)制，觀察該藥對胃潰瘍組織Midkine表達(dá)的影響，結(jié)果證明健胃愈瘍顆?？稍黾覯K上增性表達(dá)，提示這可能是其促進(jìn)潰瘍愈合的物質(zhì)基礎(chǔ)。1.6 三葉因子家族(TFF) TFF三葉肽家族主要由乳癌相關(guān)肽(PS2)、解痙多肽(SP)和腸三葉因子(ITF)組成，是一

7、類較新的胃粘膜保護(hù)因子。三葉肽在胃粘膜的保護(hù)和修復(fù)中發(fā)揮重要作用。TFF2能夠增加粘液的粘滯性與彈性，加強(qiáng)粘液凝膠層，從而增強(qiáng)粘膜表層對有害物質(zhì)的抵抗；還能夠通過抑制胃酸分泌，刺激細(xì)胞的增殖來提高粘膜的修復(fù)能力。李合國等8通過應(yīng)用養(yǎng)陰益氣活血湯治療48例CAG患者，以20例正常人作對照，證實養(yǎng)陰益氣活血湯可通過調(diào)節(jié)胃粘膜TFF1表達(dá)，改善胃粘膜屏障和促進(jìn)上皮重建。1.7 前列腺素(PGs) PGs可抑制基礎(chǔ)胃酸及刺激性胃酸的分泌，促進(jìn)胃粘液、糖蛋白以及碳酸氫鹽的分泌，增加表面活性磷脂的生成，增強(qiáng)胃粘膜屏障的疏水活性，具有擴(kuò)張血管、增加粘膜血流量、改善微循環(huán)的功能。張桂蘭等9探討穴位貼敷對CAG

8、的作用。選大鼠48只分4組，3組用氨水造模后穴位貼敷及灌胃胃蘇沖劑對照，觀察大鼠PGE2變化情況。結(jié)果，穴位貼敷較對照組療效差異均有顯著意義。鄺衛(wèi)紅等10證實健脾益氣為治則的健中愈瘍片及黨參顆粒能阻止消炎痛抑制大鼠胃粘膜COX1，增加消炎痛大鼠胃粘膜PGE2的合成及大鼠胃粘膜COX2的表達(dá)。減少消炎痛大鼠胃粘膜損傷，促進(jìn)胃粘膜損傷的愈合。1.8 一氧化氮(NO) NO是一種內(nèi)源性血管舒張因子，可有效舒張血管，增加GMBF。當(dāng)粘膜受損傷時，NO通過改善胃粘膜微循環(huán)，提高局部供血、供氧能力，促進(jìn)胃粘膜上皮的更新和修復(fù)。王春生等11觀察開痞合劑對實驗性CAG大鼠NO的影響。結(jié)果證明開痞合劑可以清除氧

9、自由基，減輕或阻斷組織的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)胃粘膜，增強(qiáng)大鼠機(jī)體的抗氧化能力，減少自由基對胃粘膜上皮細(xì)胞的損傷作用和致癌致突作用，達(dá)到阻斷和逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎癌前病變的目的?？党芯?2研究健胃愈瘍顆粒治療胃潰瘍的作用機(jī)制，提出健胃愈瘍顆?？赡芡ㄟ^誘導(dǎo)和促進(jìn)胃粘膜NO的生成促進(jìn)潰瘍愈合。1.9 轉(zhuǎn)化生長因子a(TGFa) TGFa在胃粘膜主要由壁細(xì)胞、主細(xì)胞及粘膜上皮細(xì)胞合成，參與內(nèi)皮結(jié)構(gòu)重建，促進(jìn)胃上皮細(xì)胞有絲分裂、增值分化和粘液生成，抑制胃酸分泌，并以自分泌及旁分泌的方式作用于表皮生長因子受體，在受損胃粘膜修復(fù)及維持胃粘膜完整性中起重要作用。它的作用被中和性抗體抑制后可能導(dǎo)致潰瘍愈合的延遲。劉

10、建平等13觀察胃喜康煎劑對乙酸致胃潰瘍大鼠細(xì)胞TGFa等的影響。結(jié)果胃喜康低劑量組、高劑量組TGFa含量增加，胃喜康可能通過激活TGFa等而發(fā)揮抗?jié)冏饔?。易受鄉(xiāng)等14證實艾灸足三里、梁門，可通過降低胃粘膜損傷指數(shù)，增加胃粘膜TGF含量，對應(yīng)激性胃潰瘍的胃粘膜具有保護(hù)作用。1.10 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF) TGF是由390個氨基酸殘基組成的生長因子。因有2個肽鏈具有活性，其中TGF1尤其引人注意，在消化性潰瘍愈合過程中，對潰瘍部肉芽組織的形成、瘢痕的形成具有重要的意義。表現(xiàn)在TGF1是創(chuàng)傷早期重要的炎性細(xì)胞趨化因子，促進(jìn)成纖維細(xì)胞大量合成膠原蛋白，同時可促進(jìn)創(chuàng)面底部小血管的內(nèi)皮細(xì)胞的增生、分裂

11、。周勇杰等15研究健胃愈瘍顆粒劑(JWYY)對轉(zhuǎn)化生長因子表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)潰瘍愈合過程中TGF1的表達(dá)，JWYY組較正常組和模型組顯著升高，與法莫替丁(FMTD)組比較差別有顯著性。1.11 熱休克蛋白(HSPs) HSPs是一種在進(jìn)化過程中高度保守的應(yīng)激蛋白，對維持機(jī)體的自身穩(wěn)定性起重要作用。其主要功能是提高細(xì)胞對應(yīng)激因素的耐受，使細(xì)胞維持正常的生理功能，增加細(xì)胞對致死性刺激的防御和適應(yīng)能力。有報道證實大鼠胃中HSPs誘導(dǎo)和胃粘膜保護(hù)之間成正相關(guān)。唐梅文等16證實七方胃痛膠囊抗?jié)兊淖饔脵C(jī)制與提高血清NO及潰瘍邊緣粘膜組織HSP 70水平有關(guān)，增加再生粘膜的新生血管生成。常小榮等17亦證實艾

12、灸足三里和梁門穴使應(yīng)激性潰瘍大鼠胃粘膜HSP 70表達(dá)上調(diào)，提高其抗氧化損傷作用，從而促進(jìn)潰瘍的愈合。2 損傷性因素的細(xì)胞因子2.1 內(nèi)皮素(ET) ET存在三種活性異構(gòu)體，即ET1、ET2、ET3，ET1在急性胃粘膜損傷中發(fā)揮重要作用，可引起胃粘膜微循環(huán)紊亂，粘膜缺血、缺氧、氧飽和指數(shù)降低和ATP生成減少，促進(jìn)PAF等產(chǎn)生，引起大量氧自由基釋放，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。王娟18認(rèn)為四逆瀉心湯可能通過降低ET含量，改善粘膜微循環(huán)，增加胃粘膜血流(GMBF)，從而促進(jìn)潰瘍的愈合。還有學(xué)者研究證實中藥復(fù)方胃炎康明顯降低CAG大鼠血漿的ET水平，明顯改善大鼠的胃粘膜病理變化，且與藥物劑量呈一定的量效關(guān)系。

13、提示復(fù)方胃炎康具有保護(hù)和修復(fù)胃粘膜、逆轉(zhuǎn)胃腺體萎縮的作用。2.2 血小板活化因子(PAF) PAF是一活性很強(qiáng)的內(nèi)源性介質(zhì)，參與體內(nèi)多種病理生理反應(yīng)，諸如引起血小板聚集、中性粒細(xì)胞聚集、脫粒，使血管通透性增加、炎癥及胃腸粘膜損傷等，其機(jī)理主要在于：減少胃粘膜血流量；PAF是中性粒細(xì)胞的激活物；釋放白三烯。李桂等19證實胃康膠囊能降低急性胃粘膜損傷大鼠血液中PAF含量，對抗胃酸分泌增加，對消炎痛引起的大鼠胃粘膜損傷有保護(hù)作用，對胃潰瘍有預(yù)防作用。2.3 腫瘤壞死因子a(TNFa) TNFa是一種多功能細(xì)胞介素，在正常情況下，適量的TNFa對機(jī)體的保護(hù)反應(yīng)是必需的，但過量的TNFa則對機(jī)體產(chǎn)生損傷反應(yīng)。TNFa是一種促炎癥蛋白，它通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞粘附及白細(xì)胞穿出血管壁，釋放過氧化物酶，造成胃粘膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并使血流減少，胃粘膜血流的下降可造成胃粘膜損傷。唐志鵬等20認(rèn)為健中愈瘍片能夠降低乙酸誘發(fā)胃潰瘍大鼠的血清TNFa水平，可能是其治療胃潰瘍的作用機(jī)制之一。韓俊嶺等21提出清熱理氣沖劑可以減輕胃粘膜損傷，是通過調(diào)節(jié)胃粘膜TNFa的表達(dá)而達(dá)到治療膽汁反流性胃炎目的。2.4 其他炎癥因子 IL8是中性粒細(xì)胞趨化因子，是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，在活動性胃炎胃粘膜中可大量增加。由于IL8的趨化、激活作用，中性粒細(xì)胞