乳腺癌干細(xì)胞與基因分型

1、綜述=文章編號(hào)>1007-9424(201003-0302-04乳腺癌干細(xì)胞與基因分型韓明利*,吳誠(chéng)義*=摘要>目的總結(jié)乳腺癌干細(xì)胞與基因分型的研究進(jìn)展,并分析二者之間的相關(guān)性。方法分析近年來(lái)有關(guān)乳腺癌干細(xì)胞與基因分型研究的文獻(xiàn)報(bào)道。結(jié)果乳腺癌干細(xì)胞與基因分型的相關(guān)性研究支持了乳腺癌的腫瘤干細(xì)胞起源學(xué)說(shuō),解釋了乳腺癌基因分型的復(fù)雜性及其異質(zhì)性。結(jié)論乳腺癌干細(xì)胞和基因分型的相關(guān)性研究能為從細(xì)胞分子水平研究乳腺癌的形成機(jī)理和生物學(xué)特性找到新的途徑,有望為乳腺癌的診斷和治療提供新的策略與手段。=關(guān)鍵詞>乳腺癌;異質(zhì)性;基因分型;腫瘤干細(xì)胞=中圖分類(lèi)號(hào)>R737.9=文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼

2、>ABr east Cancer Stem Cells a nd Genotyping H AN M i ng2li*,WU C heng2y i*.*Depa rtment of E ndocr ine Sur ger y, The F irst Af f ilia ted H ospita l of Chongqing Medica l Univer sity,Chong qing400016,ChinaCor r esponding Author:WU C heng2yi,E2ma il:kitty246437=Abstract>Objectiv e To summar iz

3、e t he advancement of br east cancer stem cells and genotyping and analyze the correlation between the two.Methods R elevant liter at ur es about br east cancer stem cells and genot yping, which wer e published recently were collected and r eviewed.Results Cancer stem cell origin t heory was support

4、ed by researches of corr elation between br east cancer stem cells and genotyping,which also explained the complexity of intrinsic subtypes and heterogeneity of breast cancer.Conclusions A new way can be detected to study the forma2 tion mechanism and biological character istics of breast cancer at

5、the cellular and molecular level by r esear ches of cor2 r elation between br east cancer stem cells and genotyping,which are expected to provide new str ategies and tools for diagnosis and tr eatment of br east cancer.=Key wor ds>Breast cancer;H eterogeneity;Genotyping;Cancer stem cell乳腺癌是一類(lèi)高度異質(zhì)

6、性的腫瘤,除了在病理組織形態(tài)、分化級(jí)別以及激素受體表達(dá)方面可分為不同亞型之外,根據(jù)基因表達(dá)差異也可分為不同基因亞型;此外,腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為,單個(gè)腫瘤內(nèi)也存在不同特性細(xì)胞的亞群,這就使得乳腺癌的個(gè)體化治療更加復(fù)雜化1,2。現(xiàn)就乳腺癌干細(xì)胞與基因分型的研究進(jìn)展作一綜述。1乳腺癌干細(xì)胞1.1乳腺癌干細(xì)胞理論的形成與內(nèi)涵目前,眾多研究支持了實(shí)體腫瘤的腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō):一小部分具有自我更新能力、能產(chǎn)生多種祖細(xì)胞的干細(xì)胞最終分化為腫瘤內(nèi)所有的細(xì)胞類(lèi)型3。2003年Al2H ajj等4最先在乳腺癌中證實(shí)了乳腺癌干細(xì)胞的存在,并且表明乳腺癌干細(xì)胞具有自我更新、無(wú)限增殖和多向分化的特性;他們?cè)?例癌性胸水和1例

7、原發(fā)病灶中分離出了Lin-ESA+ CD44+CD24-/low表型乳腺癌細(xì)胞,此表型細(xì)胞只需200個(gè)=作者單位>*重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌外科(重慶400016=通訊作者>吳誠(chéng)義,E2mail:kitty246437=作者簡(jiǎn)介>韓明利(1981年-,男,河南省商丘市人,碩士,主要從事乳腺癌基礎(chǔ)及臨床方面的研究,E2mail:hanmingli00111230 。就可以在非肥胖型糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID鼠體內(nèi)經(jīng)56個(gè)月形成直徑約1cm大小的腫瘤,而10000個(gè)其他表型的細(xì)胞也不能或極少產(chǎn)生腫瘤;其產(chǎn)生的子代腫瘤具有與原發(fā)腫瘤相似的病理組織學(xué)特征,并有1

8、%5%的子代腫瘤細(xì)胞表達(dá)Lin-ESA+CD44+CD24-/low且具有同樣的致瘤能力;此表型細(xì)胞只占乳腺癌細(xì)胞的2%,但卻是乳腺癌的起始細(xì)胞。這說(shuō)明Lin-ESA+CD44+CD24-/low表型細(xì)胞亞群在乳腺癌中起著干細(xì)胞的作用,從而證實(shí)乳腺癌中存在乳腺癌干細(xì)胞。迄今,具有CD44+/CD24-表型的乳腺癌細(xì)胞已經(jīng)被公認(rèn)為乳腺癌干細(xì)胞427。2007年Ginestier等8發(fā)現(xiàn)ALDH1+表型細(xì)胞也具有乳腺癌干細(xì)胞的特征:在577例乳腺癌組織標(biāo)本中,19%30%的腫瘤組織表達(dá)ALDH1;用ALDH1+表型細(xì)胞進(jìn)行成瘤實(shí)驗(yàn),只用500個(gè)ALDH1+表型細(xì)胞就能形成腫瘤,而即使用了50000

9、個(gè)ALDH1-表型細(xì)胞也不會(huì)形成腫瘤;并發(fā)現(xiàn)ALDH1+ CD44+CD24-Lin-表型細(xì)胞具有最高的致瘤能力。說(shuō)明ALDH1+表型細(xì)胞具有很高的致瘤能力,也被認(rèn)為是乳腺癌干細(xì)胞。P atrawala等9在ER+乳腺癌的MCF27細(xì)胞系中分離出的側(cè)群細(xì)胞較非側(cè)群細(xì)胞具有更強(qiáng)的致瘤能力,且側(cè)群細(xì)胞亞群可傳代并能生成非側(cè)群細(xì)胞,顯示其具有自我更新和多向分化的能力,提示側(cè)群細(xì)胞也具有乳腺癌干細(xì)胞特性,但其與乳腺癌干細(xì)胞的具體關(guān)系尚不明確。1.2乳腺癌干細(xì)胞的臨床意義1.2.1乳腺癌干細(xì)胞與臨床治療耐受乳腺癌干細(xì)胞屬于慢分裂細(xì)胞,對(duì)化療和放療具有天然耐受性。Liu等10分析了Lin-ESA+CD44

10、+CD24-/low表型的乳腺癌干細(xì)胞亞群與正常乳腺上皮細(xì)胞的基因譜差異,發(fā)現(xiàn)了與乳腺癌生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、代謝、凋亡等相關(guān)的186個(gè)基因,稱(chēng)之為/侵襲性基因信號(hào)(invasiveness gene signatur e,IGS0;他們將284例已給予化療的患者分為IGS陰性組(60例和IGS陽(yáng)性組(224例,前者13%發(fā)生了轉(zhuǎn)移,10年無(wú)轉(zhuǎn)移率為81%;后者41%發(fā)生了轉(zhuǎn)移,10年無(wú)轉(zhuǎn)移率為57%;將185例未給予化療的患者同樣分為IGS陰性組(42例和IGS陽(yáng)性組(143例,前者10年復(fù)發(fā)率為12%,后者10年復(fù)發(fā)率為43%。此結(jié)果表明,與乳腺癌干細(xì)胞有關(guān)的IGS狀態(tài)對(duì)于判定乳腺癌患者能否從

11、化療中受益具有指導(dǎo)意義。Phillips 等11發(fā)現(xiàn),MCF27細(xì)胞系在干細(xì)胞條件下形成的乳腺微球體(MCF27S與MCF27相比,經(jīng)過(guò)放射性照射后前者形成的克隆更容易存活,C H2AX、反應(yīng)性氧族(ROS的表達(dá)水平也提示前者更不容易發(fā)生DNA損傷,提示乳腺癌干細(xì)胞對(duì)放療也具有耐受性。1.2.2乳腺癌干細(xì)胞與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后乳腺癌干細(xì)胞高度耐藥、高侵襲性,是復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要因素。Sheri2 dan等6發(fā)現(xiàn),CD44+CD24-/low表型乳腺癌干細(xì)胞比例高的細(xì)胞株促侵襲相關(guān)基因表達(dá)水平更高,體外侵襲試驗(yàn)也提示其侵襲能力更強(qiáng)。Liu等10發(fā)現(xiàn),IGS與乳腺癌患者的無(wú)轉(zhuǎn)移生存率和總體生存率有

12、關(guān)(P<0.001,并且IGS是獨(dú)立的預(yù)后因素,IGS陽(yáng)性組的乳腺癌患者預(yù)后較差。Abraham 等12卻發(fā)現(xiàn),CD44+CD24-/low表型乳腺癌干細(xì)胞與患者的無(wú)事件生存率和總體生存率無(wú)明顯相關(guān)性,但可能與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。上述研究結(jié)果之間的差異可能是由于研究者采用的方法不同所致,有待于我們進(jìn)一步證實(shí)。Ginestier 等8發(fā)現(xiàn),ALDH1+乳腺癌患者的總體生存率較低,發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性是ALDH1-乳腺癌患者的1.76倍,表明ALDH1+乳腺癌患者預(yù)后較差。Mor imoto等13發(fā)現(xiàn), ALDH1+與ALDH1-腫瘤的無(wú)復(fù)發(fā)生存率的變化趨勢(shì)較一致(P=0.056,表明ALDH1

13、+表型乳腺癌干細(xì)胞可能有預(yù)后意義。2乳腺癌的基因分型2.1基因分型理論的形成和內(nèi)涵2000年P(guān)erou等14對(duì)65例乳腺癌標(biāo)本和17株乳腺癌細(xì)胞株進(jìn)行了含有8012個(gè)人類(lèi)基因的cDNA微陣列分析,發(fā)現(xiàn)同一乳腺癌的基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定,不同乳腺癌之間基因表達(dá)則存在著較大差別;化療前、后及腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的基因表達(dá)則無(wú)明顯差異?；诖爽F(xiàn)象,他們根據(jù)基因表達(dá)的聚類(lèi)分析將乳腺癌分為ER+及ER-2組:ER+組又被稱(chēng)為luminal型,并被進(jìn)一步分為luminal A型和luminal B型;ER-組被分為3型:H ER2過(guò)表達(dá)型、basal2like型和nor mal breast2like型。5種

14、基因亞型分別具有各自特征7,14 (表1。luminal型具有正常乳腺腔上皮細(xì)胞基因表型,lu2 minal A型免疫表型為ER+和(或PR+、H ER2-,ER高表達(dá),低分級(jí),低增殖,預(yù)后好;luminal B型免疫表型為ER+和(或P R+、H ER2+,ER中低水平表達(dá),預(yù)后較好;HER2過(guò)表達(dá)型免疫表型為ER-、P R-、H ER2+,基底上皮細(xì)胞基因高表達(dá),腔上皮細(xì)胞基因低表達(dá),預(yù)后較差;basal2like型免疫表型為ER-、PR-、H ER2-,增殖基因高表達(dá),預(yù)后最表1乳腺癌基因分型和各基因亞型的特征及其與乳腺癌干細(xì)胞的關(guān)系Table1Characteristic of br

15、east can cer genotyping and each subtype and its relationship with breast cancer s tem cells項(xiàng)目Item lum inal A型lum inal A typeluminal B型luminal B typebasal2like型basal2like typeH ER2過(guò)表達(dá)型HER2overexpression typen orm al br east2like型n orm al br east2like type分子標(biāo)記M olecule marker 高表達(dá)ERH igh ER ex pres si

16、on中低表達(dá)E RLow to moderate ER CK5/6H ER2+脂肪細(xì)胞基因標(biāo)記物Adip os e gene m ark erPR+PR+EGFR+H ER3+脂蛋白脂酶Lip op rotein lipaseGAT A3HER2+肌鈣蛋白21T roponin21Grb7整聯(lián)蛋白A7Integrin A7XB P1Ki67+Grol基因Grol gen ep53突變71%p53m utation71%p53突變33%p53mutation33%FOXA1p53突變40%p53mu tation40%細(xì)胞因子家族Cytokine familyp53突變13%p53mutatio

17、n13%p53突變82%p53mutation82%5年生存率52year sur vival rate0.950.500.100.300.50 SAT B1表達(dá)SAT B1ex pres sion-+-B CSC表型B CSC p henotype 無(wú)/側(cè)群細(xì)胞?No/Side p opu lation?極少CD44+CD24-Few CD44+CD24-CD44+CD24-ALDH1ALDH1無(wú)No治療Therapy 內(nèi)分泌治療Endocrine therapy內(nèi)分泌治療Endocrin e th erapy化療Ch emotherapy赫賽汀H erceptin?化療Chem oth e

18、rapy拉帕替尼Lapatinib赫賽汀Herceptin化療Chemotherapy差;nor ma l breast2like型與正常乳腺組織的免疫表型和基因表達(dá)相似,預(yù)后較好。值得一提的是,Kreike等15對(duì)97例乳腺癌標(biāo)本的7770個(gè)基因進(jìn)行了基因譜分析,認(rèn)為basal2like型乳腺癌仍具有異質(zhì)性,可以進(jìn)一步分為Ñ、Ò、Ó、Ô及Õ5種亞型,說(shuō)明上述目前公認(rèn)的基因分型可能并不完善。2.2基因分型的臨床意義2.2.1基因分型對(duì)藥物敏感性的意義乳腺癌的基因分型能篩選出適合內(nèi)分泌治療以及化療可能獲益的患者,約25%的早期乳腺癌患者可因此避免

19、接受不必要的化療16。luminal A型H ER2-表達(dá)者,內(nèi)分泌治療療效明顯優(yōu)于lu2 minal B型者,但對(duì)化療不敏感;luminal B型H ER2+表達(dá)者,對(duì)三苯氧胺耐藥,但對(duì)芳香化酶抑制劑敏感;H ER2過(guò)表達(dá)型激素受體陰性表達(dá)者,內(nèi)分泌治療療效差,但對(duì)含有蒽環(huán)類(lèi)的化療方案效果較好,并可以使用抗H ER2的靶向治療藥物赫賽汀(herceptin,從而可以改善患者預(yù)后17,18; basal2like型乳腺癌患者的預(yù)后較其他亞型差,但化療可以明顯改善其預(yù)后14,19;normal breast2like型對(duì)化療最不敏感。2.2.2基因分型對(duì)預(yù)后與轉(zhuǎn)移的意義各基因亞型乳腺癌具有不同的

20、預(yù)后和轉(zhuǎn)移特點(diǎn)。luminal A型預(yù)后最佳,lu2 minal B型和normal breast2like型預(yù)后較好,basal2like型和HER2過(guò)表達(dá)型存活期較短,預(yù)后較差7,20。luminal A型、luminal B型、nor mal br east2like型、H ER2過(guò)表達(dá)型和basal2 like型的5年生存率依次為95%、50%、50%、30%、10%7。值得注意的是,由于赫賽汀治療價(jià)格昂貴,限制了其部分臨床應(yīng)用,也就使H ER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌總體療效相應(yīng)降低。不同基因亞型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移模式也不同21,如luminal型易發(fā)生骨和胸膜轉(zhuǎn)移;lumina l A型

21、無(wú)肺轉(zhuǎn)移; HER2過(guò)表達(dá)型與basal2like型易發(fā)生肺、腦轉(zhuǎn)移,卻很少出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。3乳腺癌干細(xì)胞與基因分型具有不同分子標(biāo)記和不同病理表現(xiàn)的乳腺癌基因亞型的存在意味著可能存在不同類(lèi)型的乳腺癌干細(xì)胞,乳腺癌干細(xì)胞的類(lèi)型不同反過(guò)來(lái)又可以解釋不同基因亞型乳腺癌對(duì)相同治療反應(yīng)不同的原因。研究表明,ER+乳腺癌的MCF27、T472D等細(xì)胞系中CD44+CD24-表型乳腺癌干細(xì)胞的比例為0,而ER-細(xì)胞系如MDA2MB2231其比例高達(dá)85%,SUM1315則高達(dá)97%5;而且并不是所有的乳腺癌組織標(biāo)本體外培養(yǎng)都可形成微球體(mammosphere8。這就意味著不同基因亞型乳腺癌的乳腺癌干細(xì)胞群體可

22、能不一樣,從而造成了不同基因亞型乳腺癌的基因表達(dá)、侵襲、轉(zhuǎn)移、治療和預(yù)后差異(表1。具體來(lái)講,CD44+/CD24-表型乳腺癌干細(xì)胞與basal2like型乳腺癌密切相關(guān)7,22。basal2 like型乳腺癌可進(jìn)一步分為basal2like A型和basal2like B 型,basal2like B型更多表達(dá)間葉細(xì)胞樣標(biāo)志物23。研究表明,CD44+/CD24-表型乳腺癌干細(xì)胞和basal2like B型相關(guān),經(jīng)過(guò)上皮2間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT顯示癌細(xì)胞表型6,誘導(dǎo)EMT的基因能使非CD44+/CD24-乳腺癌上皮細(xì)胞表達(dá)CD44+/CD24-表型24,但只有特定的基因才能誘導(dǎo)EMT 獲得C

23、D44+/CD24-表型,basal2like型細(xì)胞基因能獲得這種表型,而luminal型細(xì)胞基因則不能7;并且basal2like型和CD44+/CD24-表型乳腺癌患者預(yù)后都很差20,25。因此, CD44+/CD24-表型乳腺癌干細(xì)胞可能只和basal2like型乳腺癌相關(guān)。而ALDH1+表型乳腺癌干細(xì)胞與basal2like型以及H ER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌均相關(guān)7,8。H ER2過(guò)表達(dá)能增加ALDH1+表型乳腺癌干細(xì)胞的百分比,但這種表型乳腺癌干細(xì)胞比例增加與ER表達(dá)無(wú)關(guān)26。luminal A型和luminal B型與乳腺癌干細(xì)胞的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道,但有研究表明,具有側(cè)群細(xì)胞表型乳腺癌干

24、細(xì)胞可以從luminal A型的M CF27細(xì)胞系中分離出來(lái)27;在剔除了p53基因的小鼠實(shí)驗(yàn)中,Lin-/CD24high/CD29high亞型的癌細(xì)胞可以產(chǎn)生ER+的乳腺癌28,但在人乳腺癌中尚無(wú)同樣報(bào)道?？梢?jiàn)ER-乳腺癌是最可能直接來(lái)源于乳腺癌干細(xì)胞的亞型,其中的basal2like型可能來(lái)源于最原始的乳腺癌干細(xì)胞。以上是關(guān)于乳腺癌干細(xì)胞與基因亞型關(guān)系的主要觀點(diǎn),另外還存在多種假說(shuō)。如區(qū)域癌化(field cancerization假說(shuō)認(rèn)為干細(xì)胞經(jīng)多次突變可產(chǎn)生表型正常而遺傳變異的子細(xì)胞區(qū)域,如果該區(qū)域再經(jīng)一次必需的突變即可發(fā)生轉(zhuǎn)化,表現(xiàn)為該區(qū)域內(nèi)任何一個(gè)獲得自我更新能力的細(xì)胞均可形成腫

25、瘤29。此外,Dontu等30認(rèn)為,正常乳腺干細(xì)胞為ER-的細(xì)胞群,正常情況下產(chǎn)生ER+的祖細(xì)胞,繼續(xù)生長(zhǎng)分化為正常的乳腺上皮細(xì)胞;癌變時(shí)則可形成3種不同的乳腺癌細(xì)胞群:¹由ER-干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái),ER+細(xì)胞少于10%,分化低,內(nèi)分泌治療不敏感,預(yù)后最差;º由突變的ER-干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái),部分癌細(xì)胞可分化成ER+細(xì)胞,內(nèi)分泌治療可抑制ER+細(xì)胞的增殖,起初有效,但隨著ER-干細(xì)胞繼續(xù)增殖或有新的突變下調(diào)ER+的表達(dá),內(nèi)分泌治療逐漸失效;»由ER+祖細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái),分化好,對(duì)激素敏感,內(nèi)分泌治療敏感,預(yù)后最好。此假說(shuō)在一定程度上可以解釋ER-乳腺癌患者的療效往往不如ER+

26、患者的原因。4結(jié)語(yǔ)總之,乳腺癌干細(xì)胞是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因;乳腺癌基因分型可為乳腺癌的診斷、治療和預(yù)后提供重要依據(jù);乳腺癌干細(xì)胞和基因分型的相關(guān)研究理念以及近年在該領(lǐng)域所取得的成就解釋了乳腺癌基因分型的復(fù)雜性,也更好地解釋了乳腺癌的異質(zhì)性,跳出了單一方向研究乳腺癌的模式,為從細(xì)胞分子水平研究乳腺癌的形成機(jī)理和生物學(xué)特性找到新的途徑,有望為乳腺癌的預(yù)防、臨床診斷、預(yù)后判斷以及個(gè)體化治療提供新的策略與手段。5參考文獻(xiàn)1魏于全,吳揚(yáng).乳腺癌生物治療進(jìn)展J.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2004;11(1:325.2莫敖,吳誠(chéng)義.腫瘤干細(xì)胞與實(shí)體腫瘤J.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2007;14(

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