蛋白酶抑制劑硫酸阿扎那韋的合成

1、Journal of New Drugs 2018,27(15)·實(shí)驗(yàn)研究·HIV 蛋白酶抑制劑硫酸的1 ，皮昌橋1璟1 ，劉舉2 ，周鵬1 ，周凱1( 1，沈陽 110027;遼寧大學(xué)藥學(xué)院，沈陽 110036)東北制藥2摘要 目的: 對(duì)硫酸的工藝進(jìn)行研究。方法: 以( 2S，3S) -3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羥基-4-苯基丁烷為起始原料，經(jīng) SN2 取代堿性游離、縮合和離子交換反應(yīng)制得硫酸內(nèi)重排、N-Boc 保護(hù)、環(huán)合、環(huán)氧環(huán)開環(huán)胺解、脫 Boc并經(jīng)。結(jié)果: 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1 H NM、13 C NM 和 MS 譜確證，總收率為61 2% ( 以起始原料計(jì))

2、 ，HPLC 測定純度達(dá)99 8% 。結(jié)論: 該工藝所用原料易得、操作簡便、收率較高、成品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。; HIV 蛋白酶抑制劑;文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A文章編號(hào) 1003 3734( 2018) 15 1798 05硫酸號(hào)914 5Synthesis of HIV protease inhibitors atazanavir sulfateBAI Yue-fei1 ，PI Chang-qiao1 ，WU Xiao-jing1 ，LIU Ju2 ，ZHOU Peng1 ，ZHOU Kai1( 1 Northeast Pharmaceutical Group Co ，Shenyang 11002

3、7，China; 2 College of Pharmacy，Liaoning University，Shenyang 110036，China)Abstract Objective: To study the synthetic technology of atazanavir sulfate Methods: Tert-butyl ( 2S， 3S) -4-chloro-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-ylcarbamate was used as the starting material and treated by SN2 reaction，intramolecu

4、lar rearrangement， Boc-protection， cyclization， epoxidering aminolysis， followedby deprotection，salifying，neutralization，condensation，and ion exchange resin reaction to get the target product esults: The structure of atazanavir sulfate with an overall yield of 61 2% by starting material meter was co

5、nfirmed by 1 H-NM，13 C-NM and MS，and the purity was 99 8% estimated by HPLC: This synthetic process is availableraw materials，easy operation，high yield，and has good quality production In industrial productionKey words atazanavir sulfate; HIV protease inhibitor; synthesis，it has feasibility of硫酸，化學(xué)名(

6、 3S，8S，9S，12S) -3，多聚蛋白的特定過程，從而阻斷成熟體的12-雙( 1，1-二甲基乙炔) -8-羥基-4，11-雙氧基-9- ( 苯甲基) -6-4-( 2-嘧啶) 苯基甲基-2，5，6， 10，13-五硝基復(fù)合癸二酸二甲酯硫酸鹽( 1 1 ) ，是形成。其臨可單獨(dú)使用或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄治療，尤其適用于服用現(xiàn)有抗逆轉(zhuǎn)錄未見療效的患者。該化合物和原料上市晶型 A 均在中國申請(qǐng)了專利保護(hù)，分別于 2017 年到期和 2018 年到期，因此對(duì)其原料藥進(jìn)行工藝開發(fā)具有較高的市場價(jià)值1 2。一種氮雜肽類 HIV 蛋白酶抑制劑，由諾華公司研制，于 2003 年 6 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市。本

7、品選擇性抑制 HIV-1細(xì)胞中Gag 和 Gag-Pol目前，硫酸路線是以( 2，的工業(yè)基金項(xiàng)目 遼寧百千萬工程資助項(xiàng)目( 20152) ; 遼寧省博3S) -1，2-環(huán)氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷和 2-4-( 2-吡啶基) 芐基-肼羧酸叔丁酯為原料，首先合士啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目( 201501139 ) ; 沈陽市科學(xué)技術(shù)計(jì)劃資助項(xiàng)目( F16 179 9 00)成母核結(jié)構(gòu)，然后脫 Boc 保護(hù)基酸鹽、堿性游作者簡介及維生素系列，男，博士，高級(jí)工程師，主要從事抗 HIV離、在縮合劑催化下，與 N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸進(jìn): ( 024) 25807525:的研究。游離堿單體，最后與稀行

8、成酰胺反應(yīng)得到baiyuefei20041225 163 com。1798中國新藥雜志 2018 年第 27 卷第 15 期Journal of New Drugs 2018,27(15)硫酸得到硫酸。其中，獲得游3S) -1，2-環(huán)氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷( 5) 的離堿單體的步驟對(duì)整個(gè)工藝成本影響較大3。難度大，是硫酸的關(guān)鍵。的結(jié)構(gòu)可以看出，它是由 3 個(gè)含有 2 個(gè)手性中心，一個(gè)來源于天然從硫酸該手性結(jié)構(gòu)片段( 5，6，9) ，涉及 2 個(gè)手性化合物( 5，9)和一個(gè)非手性化合物( 6 ) ，其中手性化合物( 2，的苯丙氨酸，另一個(gè)需要還原劑將前手性酮還原為手性醇，見圖 1。

9、圖 1硫酸的路線( 2，3S) -1，2-環(huán)氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基化合物進(jìn)行不對(duì)稱還原，而得到的手性純度丁烷路線如下: 雷新勝等4以廉價(jià)的 L-苯較差，手性異構(gòu)體雜質(zhì)會(huì)參與后繼反應(yīng)，最終帶入至成品的質(zhì)量。Xu 等5以( ( 2S，3S) -3，丙氨酸化合物為起始原料，在堿性條件下進(jìn)行氨基Boc 保護(hù)、與氯甲酸乙酯偶合、與重氮甲烷經(jīng) Arndt- Eistert 反應(yīng)、酸化、還原、環(huán)合反應(yīng)得到關(guān)鍵手性中間體。該法起始原料易得，無需昂貴的反應(yīng)試劑，但 重氮甲烷屬于易爆類試劑，反應(yīng)的溫度要求較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)本路線還需硼氫化鈉對(duì)羰基成品4-二羥基-1-苯基-2) 氨基甲酸叔酯為原

10、料，經(jīng)選擇性伯醇硅醚化保護(hù)反應(yīng)、在氟化銨/ 乙酸體系下去除伯醇保護(hù)基得到( 2S，3S) -3-( 叔丁氧羰基) 氨基-1-羥基-4-苯基-2-甲磺酸酯，在叔丁醇鉀/ 異丙醇體系下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到手性中1799中國新藥雜志 2018 年第 27 卷第 15 期Journal of New Drugs 2018,27(15)間體。該法反應(yīng)路線較短，個(gè)別試劑屬于易制毒類且較昂貴，最關(guān)鍵的是起始原料并無市售品，需要Aquaty-Xevo TQ( 美國 Waters 公司) 。方法反應(yīng)才能得到。Li 等6以( 2S，3S) -4-氯-多3-羥基-1-苯基-2氨基甲酸叔( 4S，5) -4-芐基-5-氯

11、甲基-2-噁唑烷酮( 3) 的在 0 10 下向配有溫度計(jì)的 1 L 三口瓶中加入 45 0 g( 150 3 mmol) ( 2S，3S) -3-叔丁氧羰基氨酯為起始原1料核取代內(nèi)重排、N-Boc 保護(hù)、環(huán)合反應(yīng)得到手性。該法巧妙地運(yùn)用了內(nèi)重排機(jī)制，直接得到了環(huán)合物，縮短了反應(yīng)步驟，個(gè)別試劑較昂貴且反應(yīng)收率有待提高?；?1-氯-2-羥基-4-苯基丁烷( 2 ) 和 280二氯甲mL烷，攪拌下緩慢滴入 13 9 mL( 192 4 mmol) 二氯亞等7基-2) 氨基甲酸叔了以 S-( 4-氯-3-氧代-1-苯基丁酯為原料采用 KED-196 生砜和 50 mL 二氯甲烷的混合液，滴，再將反應(yīng)

12、體系升至 45 回流，TLC 檢測( 正庚烷 乙酸乙酯 = 4 1) 反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液降至 0 5 ，加入約200 g 碎冰猝滅反應(yīng)，分層，濃縮有機(jī)相得到淺黃色油狀固體( 3) ，本步反應(yīng)按照 100% 收率折算，不必提純直接投下一步反應(yīng)。1H-NM( CDCl ，400 MHz)3物酶催化進(jìn)行羰基還原，選擇性高達(dá) 100% ，且無其他副產(chǎn)物生成，為高效該手性奠定了堅(jiān)的反應(yīng)中，實(shí)的基礎(chǔ)。在游離堿單體縮合劑的選用對(duì)整個(gè) 路線影響較大，文獻(xiàn)8 10的路線中使用了 3-( 二乙氧基磷酰氧基) -1，2，3-苯并三嗪-4-酮( DEPBT) 、2-( 2-吡啶酮-1-基) -1，1，3，3-四甲基脲

13、四氟硼酸鹽( TPTU) ，或多種縮合劑聯(lián)合使用如: 以 1-( 3-二甲氨基丙基) -3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽( EDCI) 、1-羥基苯并三唑( HOBt) 和 N，N'-二異丙基乙胺( DIPEA) 、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺 ( DCC) 或 N，N'-二異丙基碳二亞胺( DIC) 、HOBt 和 ( ppm) :2 85 ( dd，J = 6 8，13 7 Hz，1H) ，2 95( dd，J = 7 2，13 7 Hz，1H) ，3 39 ( dd，J = 4 3，12 0 Hz，1H) ，3 51 ( dd，J = 6 1，11 5 Hz，1H) ，4 0

14、1( dd，J = 6 9，12 0 Hz，1H) ，4 45 ( dd，J = 4. 8，10 0 Hz，1H) ，6 53 ( s，1H) ，7 11 7 32( m，5H) 。ESI-MS m / z: 226 06M + H+ 。( 4S，5) -4-芐基-5-氯甲基-3-叔丁氧羰基-2-噁唑2DIPEA 為縮合劑，但這些縮合劑價(jià)格昂貴、安烷酮( 4) 的在 25 30 下將 14 8 g( 140 0 mmol) 碳酸鈉和 200 mL 純化水混合物，攪拌下加入至上述淺黃色環(huán)保方面的問題，且后處理操作繁瑣。在反應(yīng)中，文獻(xiàn)4 10的方法平均收率在 89%94% ，對(duì)游離堿單體的質(zhì)量要求

15、很高，一般油狀固體( 3 ) 中，再加入 240乙酸乙酯，滴加mL要求其單一雜質(zhì)不得超過 0 1% ，含量檢測要在98. 5% 以上。本研究在參考文獻(xiàn)6，10的基礎(chǔ)上，對(duì)16. 4 g( 75 2 mol) 二碳酸二叔丁酯，攪拌過夜。TLC ( 正庚烷 乙酸乙酯 = 1 1) 檢測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降至 10 ，滴加 6 02 mol·L 1 鹽酸調(diào) pH 值至 4 5，靜置分層，用乙酸乙酯( 100 mL × 2) 洗滌水相，合并有機(jī)相，減壓濃縮得到油狀液體，加入 240 mL 正己烷加熱回流至，自然降至室溫，過濾，干燥，得到類白色粉末狀固體( 4 ) 41 0 g，收率

16、 83 2% ( 以 2的路線進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化，最終硫酸路線見圖 1。材料1試劑( 2S，3S) -3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羥基-4-苯計(jì)) 。ESI-MSm / z: 348 09M + Na+ 。Mp: 90 92 。1 H-NM ( CDCl ，400 MHz)( ppm) : 1 613基丁烷( 2) ( 沈陽金久奇化工) ; 2-4-( 2-吡啶基) 芐基-肼羧酸叔丁酯( 6) 和 N-甲氧羰基-L-叔( s，9H) ，2 87( dd，J = 9 6，13 6 Hz，1H) ，3. 29 3. 37( m，2H) ，3 51 ( dd，J = 5 6，12 0 Hz，1H)

17、 ，4. 37 4 43 ( m，2H) ，7 17 7 19 ( m，2H) ，7 27 7 35 ( m，3H) 。亮氨酸( 9) 均由南京克萊森化工提供; 薄層色譜用硅膠 GF254 ( 青島海洋化工廠) ; 實(shí)驗(yàn)其余所用試劑均為分析純。( 2，3S) -1，2-環(huán)氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁2儀器Buchi3熔點(diǎn)測定儀(公司) ;Varian烷( 5) 的于 0 5 向配有溫度計(jì)的 0 5 L 三口瓶中加入 50 0 g( 155 0 mmol) 化合物4 和150 mL 甲醇，分批加入 9 2 g( 170 5 mmol) 固體甲醇鈉，加入完畢540Buchi公司) ;X-衍射

18、計(jì) ( 德國Bruker P4BrukerINOVA 400 核磁共振儀( 美國 Varian 公司) ; Agilent質(zhì)譜儀( 美國公司) ;1100 ESI-MSAgilentWaters1800中國新藥雜志 2018 年第 27 卷第 15 期Journal of New Drugs 2018,27(15)后，室溫?cái)?拌h。減壓蒸除甲醇，殘 余物溶于叔亮氨酸( 9) 、59 8 g( 144 mmol) HCTU 和 23 0 mL三乙胺置于 500 mL 的茄形瓶中，加入 170 mL 乙酸乙酯攪拌過夜。TLC 檢測反應(yīng)畢，將反應(yīng)液依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 5% 檸檬酸、5% 碳酸氫鈉和純化

19、水各150 mL 洗滌，棄去水層，真空濃縮有機(jī)相，得到油狀4270 mL 乙酸乙酯中，純化水萃取有機(jī)相，靜置分層， 合并有機(jī)相，于 10 0 下滴入 270 mL 石油醚，析晶并過濾干燥得類白色粉末狀固體( 5 ) 38 1g，125 127 。1 H-NM ( CDCl ，31 37 ( s，9H) ，2 56 ( s，1H) ，收率 93 5% ，Mp:400 MHz) ( ppm) :游離堿單體 ( 11 ) 粗品g，純 度51 62 68 ( dd，J = 4 4，4 4 Hz，1H) ，2 82 2 98 ( m， 3H) ，4. 10 ( s，br，1H) ，4 52 ( s，br

20、，1H) ，7 19 7 29 ( m，5H) 。ESI-MS m / z: 286 1M + Na+ 。97. 61% ，Mp: 198 200 ，以8計(jì)收率為90 4% 。1 H-NM( CDCl ，400 MHz)3 ( ppm) :8 58( d，J = 0 8 Hz，1H) ，7 88 7 89 ( m，4H) ，7. 50 ( d，J = 8 4 Hz，1H) ，7 36 7 31 ( m，1H) ，7. 22 7. 16 ( m，4H) ，7 14 7 10 ( m，1H) ，4 13 ( t，J =7 2 Hz，1H) ，3 98 ( s，2H) ，3 82 ( s，1H) ，

21、3 73 ( d，J = 9 6 Hz，1H) ，3 67 ( s，1H) ，3 62 ( s， 3H) ，3 59 ( s，3H) ，2 95 2 81 ( m，3H) ，2 68( d，J = 12 9 Hz，1H) ，0 81 ( s，9H) ，0 72 ( s，1-4-( 吡啶-2-基) -苯基-4( S) -羥基-5( S) -2，5-4二( 叔丁氧羰基) 氨基-6-苯基-2-氮雜己烷( 7) 的向配有溫度計(jì)的 2 L 四口瓶中加入 400 mL 異丙醇，攪拌下加入 31 2 g( 118 6 mmol) 化合物 5 和39 0 g( 130 3 mmol)2-4-( 2-吡啶基)

22、芐基-肼羧705 2M + H+ 。采用溶劑揮游離堿單體加入乙酸乙酯酸叔丁酯( 6) ，用 15 mL 異丙醇洗滌加料漏斗。加熱升溫至 105 ，回流，保溫反應(yīng) 24 h。TLC( 正庚9H) 。ESI-MS m / z:發(fā)法，取 0 25 g烷 乙酸乙酯 = 3 2) 監(jiān)測反應(yīng)完畢室溫，加入3 5 mL，加熱攪拌至溶解，過濾，自然冷卻至室溫，放置 1 周，析出針狀透明晶體，取出測單晶衍射。晶胞參數(shù): a = 15 352 ( 5) ，b = 5 910 ( 5) ，c = 21 590 ( 5) ， = 90 000( 5) °， = 96 227( 5) °， = 90

23、 000600 mL 水后繼續(xù)攪拌5 h。過濾，用120 mL 水洗滌，用 60 mL、0 5 的甲基叔醚洗滌，烘干，得到淺黃色固體( 7) 68 2 g，收率 92 1% ，Mp: 149 151 ，純度95 80% 。1 H-NM ( DMSO-d ，300 MHz )6( 5) °晶體學(xué)數(shù)據(jù): Spacegroup = P2 ( 1 ) ，V / 3= 31 947 3( 18) ，Z = 2，Dc / g·cm= 1 202，F(xiàn)( 000) =756，Tmin: = 0 970 0，Tmax = 0 971 9，Goodness of fit( ppm) : 8 6

24、0 ( d，1H) ，7 88 ( m，4H) ，7 50 ( d， 2H) ，7 36 ( m，1H) ，7 25 ( m，4H) ，7 18 ( m，1H) ，3 93 ( m，2H) ，3 70 ( m，2H) ，3 0 2 6( m，4H) ，1 33 ( s，9H) ，1 30 ( s，9H) 。ESI-MSm / z: 563 2M + H+ 。 2 ( I) a)on F2 = 1 012， I1= 0 062 8，w2I2( I) a)a)= 0 135 7，1 ( all data)= 0 174 8，a)w2 ( all data)= 0 182 3，見圖 2。1-4-(

25、吡啶-2-基) -苯基 -4( S) -羥基-5( S) -2，5-5二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷( 8) 的向配有溫度計(jì)的 1( 56. 9 mmol) 折純后的四口瓶中加入L32 0 g7，180 mL 二氯甲烷，25 攪拌至，降溫維持溫度 5 10 下滴加25 mL 鹽酸，滴加完畢，將反應(yīng)液加熱至 40 45 ， 保溫反應(yīng) 3 h。冷卻至室溫，分出水層，二氯甲烷層 用 40 mL 純化水萃取 1 次，合并水相。轉(zhuǎn)移至 1 L 單口瓶中，加入 240 mL 二氯甲烷，降溫至 5 ，滴加30 5 mL 三乙胺，攪拌1 h。靜止分層，水層用二氯甲烷( 45 mL × 2) 萃取，合

26、并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，得到紅棕色8 的二氯甲烷溶液，本步反應(yīng)按照 100% 收率折算，0 10 儲(chǔ)藏備用。圖 2游離堿單體的單胞圖游離堿單體( 10) 的于 40 ，將約 26 1 g ( 72 0 mmol)6( 1) 的8 的7硫酸二氯甲烷溶液、27 2 g( 144 0 mmol) N-甲氧羰基-L-將折純后 22 9 g( 32 5 mmol) 的游離1801中國新藥雜志 2018 年第 27 卷第 15 期Journal of New Drugs 2018,27(15)堿單體( 10) 溶解于 140 mL 乙醇中，室溫下攪拌至澄清，倒入含有 90 mL 已活化的 AM

27、BEJET 1200H樹脂柱中( 直徑 200 mm，流速為每秒 1 2 滴) ，進(jìn)行進(jìn)行了改進(jìn)。在確保的收率和質(zhì)量的情況下，對(duì)反應(yīng)過程中涉及的反應(yīng)條件( 物料、反應(yīng)時(shí)間及溫度等) 進(jìn)行優(yōu)化，使目標(biāo)產(chǎn)物總收率達(dá)到 61 2% 。在保證產(chǎn)物收率及質(zhì)量前提下，采用更為便宜的試劑或溶劑替代了較貴的試劑和溶劑，如解離和交換，待全部吸附到樹脂后，分別用約350 mL 乙醇和 400 mL 純化水洗滌樹脂，除去未吸附到樹脂上的黏連有機(jī)和無機(jī)雜質(zhì)。用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3% 稀硫酸( 約 5 5 L) 洗脫樹脂柱進(jìn)行解離和交換使用二氯甲烷替代了甲基叔醚、固體甲醇鈉替代了叔丁醇鉀、三乙胺替代了 N-甲基嗎啉、甲醇替(

28、洗脫液經(jīng) TLC 檢測至無游離堿單體為代了乙醇等，使成本降低。采用 6-氯苯并三氮止) ，濃縮洗脫液至原體積的 1 /5 1 /6，于 50 加入活性炭( 0 2 g) 進(jìn)行脫色 15 min，過濾，再向熱的濾液中滴加 150 mL ，自然降至室溫，攪拌 4 唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯( HCTU) 做縮合劑，高收率得到游離堿單體( 10) 并采用單晶衍射數(shù)據(jù)進(jìn)行了表征。使用可以重復(fù)套用的離子6 h。過濾，濾餅用 20 mL洗滌，得到白色粉末AMBEJET 1200H 樹脂制得硫酸( 1 ) ，各( 1) 24 7 g，收率 94 5% ，比旋狀固體硫酸22步反應(yīng)均無需打漿或再精制

29、純化步驟，縮短度a= 45 8 ( V= 1 1，同樣測試條件下/ V了反應(yīng)時(shí)間，終產(chǎn)物純度高 (HPLC法測純度達(dá)D乙醇水藥典IP2010版硫酸比旋度為99. 8% ，單雜均小于 0 1% ) 。本路線操作簡單，無苛刻的反應(yīng)條件，設(shè)備要求低，各步收率較高，且中間體穩(wěn)定，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。 48) ，HPLC 法測純度為 99 8%色譜柱為 44 Waters Acquity UPLC BEH C18 柱( 50 mm × 2 1 mm，1 7 m) ;相為乙腈( B) ，0 1% 甲酸水溶液參 考 文 獻(xiàn)( V / V) ( A) ，梯度洗脫( 0min 27% B; 0 2 5

30、 min40% B;2 5 7 5 min 50% B; 7 5 11 5 min 70%1ALEXANDE F，GUIDO B，HANS GC， Antivirally activeB; 11 5 12 5 min 70% B;12 5 13 min 27% B;heterocyclic azahexane derivatives: WO，9740029A1P 1997 10 30JANAK S，MADHUSUDHAN P，MAK D Bisulfate salt of HIV protease inhibitor: WO，9936404A1P 1999 07 2212 5 13 min 2

31、7% B; 13 15 min 27% B) ; 流速為0 2 mL·min 1 ; 柱溫為 30 ;量 1 L; 檢測波長2文獻(xiàn)11:250 nm。mp 201 203 (mp 200 3，皮昌橋，丹，等 一種單體的新方法: 中國，104356054AP202 ) 。ESI-MS m / z: 705 2M + H+ 。1 H-NM201502 18的手性環(huán)氧化合物2016 04 064雷新勝，從 一種抗 HIV( DMSO-d ，400 MHz)( ppm) : 9 33 ( s，1H) ，的方法: 中國，105461662AP69. 0 ( d，J = 4 1 Hz，1H) ，

32、8 59 ( t，J = 8 1 Hz， 1H) ，8 41 ( d，J = 8 2 Hz，1H) ，7 90 8 13 ( m， 2H) ，8 29 ( t，J = 8. 2 Hz，1H) ，8 15 ( d，J = 8 2 Hz， 1H) ，8 71 ( d，J = 8 2 Hz，1H) ，7 61 7 64 ( m， 1H) ，7 32 ( d，J = 4 7 Hz，1H) ，7 25 7 28 ( m， 3H) ，7 09 ( d，J = 9 4 Hz，1H) ，7 04( d，J = 9 3 Hz， 1H) ，4. 20 4 23 ( m，1H) ，3 94 3 97 ( m， 2H) ，3 75 ( d，J = 9 4 Hz，1H) ，3 61 3 63 ( m， 2H) ，3 62 ( s，3H) ，3 62 ( s，3H) ，2 61 2 64 ( m，2H) ，0. 90 ( s，