腫瘤靶向治療基本原理及分類

1、腫瘤治療現(xiàn)狀腫瘤治療現(xiàn)狀 外科手術(shù)外科手術(shù) 放射治療放射治療 化療化療 中醫(yī)藥中醫(yī)藥 介入療法介入療法 生物療法生物療法 基因療法基因療法 關(guān)鍵詞：切除腫塊關(guān)鍵詞：切除腫塊 缺點(diǎn)：刺激腫瘤生長(zhǎng)，加速腫瘤轉(zhuǎn)移缺點(diǎn)：刺激腫瘤生長(zhǎng)，加速腫瘤轉(zhuǎn)移 關(guān)鍵詞：殺死局部腫瘤細(xì)胞關(guān)鍵詞：殺死局部腫瘤細(xì)胞 缺點(diǎn)：后遺癥較多缺點(diǎn)：后遺癥較多 關(guān)鍵詞：殺死腫瘤細(xì)胞關(guān)鍵詞：殺死腫瘤細(xì)胞 缺點(diǎn)：副作用大缺點(diǎn)：副作用大 關(guān)鍵詞：抑制腫瘤生長(zhǎng)關(guān)鍵詞：抑制腫瘤生長(zhǎng) 缺點(diǎn)：殺傷力較弱缺點(diǎn)：殺傷力較弱 關(guān)鍵詞：抑制、破壞腫瘤關(guān)鍵詞：抑制、破壞腫瘤 缺點(diǎn)：費(fèi)用昂貴缺點(diǎn)：費(fèi)用昂貴關(guān)鍵詞：癌基因和抑癌基因關(guān)鍵詞：癌基因和抑癌基因 缺點(diǎn)

2、：科研階段缺點(diǎn)：科研階段 手術(shù)或化療、生物療法聯(lián)合關(guān)鍵詞：破壞腫瘤生存環(huán)境關(guān)鍵詞：破壞腫瘤生存環(huán)境 缺點(diǎn)：費(fèi)用昂貴缺點(diǎn)：費(fèi)用昂貴 ，操作有難度，操作有難度靶向治療層次器官靶向 針對(duì)某個(gè)器官，例如某種藥物只對(duì)某個(gè)器官的腫瘤有效 細(xì)胞靶向 分子靶向 針對(duì)某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物進(jìn)入體內(nèi)后可選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而引起細(xì)胞凋亡 。如：40年代用碘131治療甲狀腺癌。針對(duì)腫瘤細(xì)胞里面的某一個(gè)蛋白家族的某部分分子，或者是指一個(gè)核苷酸的片段，或者一個(gè)基因產(chǎn)物進(jìn)行治療 分子靶向治療原理腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用

3、或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而盡量減少對(duì)正常細(xì)胞、組織或器官的功能的影響，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。 腫瘤分子靶向診療基本程序 取材手術(shù)活檢、穿刺活檢、鏡下取材、抽取積液收集體液脫落細(xì)胞等。檢測(cè),確定腫瘤靶位用藥治療分子靶點(diǎn)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物分子靶點(diǎn)檢測(cè)方法免疫組織化學(xué)(IHC)熒光原位雜交(FISH)顯色原位雜交(CISH)Southern印記雜交(Southern blot )PT-PCR，Realtime PCR等高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理想的靶向藥物傳統(tǒng)化療藥物傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)DNA,RNA或蛋白質(zhì) 特定蛋

4、白分子，核苷酸片斷選擇特異性選擇特異性差強(qiáng)治療效果治療效果差別很大效果明顯不良反應(yīng)不良反應(yīng)消化道和造血系統(tǒng)少有，但獨(dú)特反應(yīng)分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物對(duì)比靶向治療藥物分類1.腫瘤細(xì)胞表面靶標(biāo)的單克隆抗體單克隆抗體。 是通過(guò)直接激活抗體依賴的細(xì)胞毒作用，激活補(bǔ)體途徑或與細(xì)胞膜受體結(jié)合對(duì)抗膜介導(dǎo)的生長(zhǎng)控制作用。 （1）抗HER2抗體：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、美坦生T-DM1 （2）抗CD20、CD30抗體：利妥昔單抗、Adcetris （3）抗EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）抗體：西妥昔單抗、帕尼單抗 （4）抗VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）受體：貝伐單抗 （5）抗CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4

5、）抗體：Ipilimumab 晚期惡黑2.酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑。 酪氨酸激酶是促成蛋白質(zhì)酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化的一種蛋白激酶，在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖方面有重要作用。 （1）以Bcr-Abl 融合蛋白為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑（CML）：伊馬替尼（c-Kit、PDGFR）、尼羅替尼、達(dá)沙替尼。 （2）以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI，19.21外顯子突變的EGFR基因）：吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼。 （3）ALK基因重排（最常見(jiàn)的是 EML4-ALK 易位 ）可見(jiàn)于約 2%-7% 的 NSCLC， 啟動(dòng)了間變淋巴瘤激酶通路，抑制藥物：克唑替尼。 （4）多靶點(diǎn)

6、酪氨酸激酶抑制劑，阻斷VEGF/RAF/MER/ERK介導(dǎo)的多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：索拉菲尼（多吉美）、舒尼替尼，用于晚期腎癌和肝癌。3.血管生成抑制劑血管生成抑制劑。 腫瘤血管生長(zhǎng)速度可達(dá)正常血管的200倍，已知正調(diào)節(jié)因子有VEGF（血管內(nèi)皮細(xì)胞因子）、PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）、FGF（堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）、TGF（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子）等10余種。 （1）循環(huán)VEGF抑制劑：阿柏西普（Ziv-aflibercept）、貝伐單抗。 （2）多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑也可以VEGF抗血管生成。 4.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑。 惡性腫瘤由于基因調(diào)控異常，導(dǎo)致成熟分化障礙。目前研究最深入的細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑是

7、維A酸類：全反式視黃酸ATRA、9/13-順式維A酸。該類藥物可激活維A酸核受體（RAR）蛋白，使之與特定DNA序列基因調(diào)控區(qū)結(jié)合，從而調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖凋亡。 5.其他（1）雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）抑制劑，阻斷細(xì)胞周期G1向S進(jìn)展，用于治療晚期腎癌、乳腺癌。依維莫司。（2）泛素-蛋白酶體抑制劑，用于治療多發(fā)骨髓瘤等。硼替佐米。（3）BRAF突變抑制劑，達(dá)拉菲尼、維羅非尼。（4）腫瘤代謝底物靶點(diǎn)，碘131治療甲狀腺癌。 等等。Thank You！BRAF基因位于人染色體7q34, 是Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，主要通過(guò)有絲蛋白激酶通路中的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶來(lái)發(fā)揮作用，該酶將細(xì)胞表面的受體和RAS蛋白通過(guò)MEK和ERK與核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子相連接，啟動(dòng)多種因子參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)事件，如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等。BRAF在結(jié)直腸癌的高、中、低分化中表達(dá)的陽(yáng)性率差異明顯，腫瘤分化程度越低，BRAF陽(yáng)性表達(dá)率越高。最新的研究顯示，西妥昔單抗（愛(ài)必妥）治療的有效性受KRAS基因和BRAF基因狀態(tài)的影響，突變型的KRAS基因和BRAF基因無(wú)需EGFR接收信號(hào)能夠自動(dòng)活化該通路