化學(xué)原料藥變更

1、主要內(nèi)容 一前言二變更分類及控制三變更的流程四原料藥的變更研究五變更研究的資料六小結(jié)一、前言二、變更分類二、變更分類 根據(jù)藥品管理相關(guān)法規(guī)的要求以及對產(chǎn)品質(zhì)量根據(jù)藥品管理相關(guān)法規(guī)的要求以及對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品的驗(yàn)證狀態(tài)的影響程度可分為三類：或?qū)Ξa(chǎn)品的驗(yàn)證狀態(tài)的影響程度可分為三類：I I類：類： 為次要變更為次要變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量 可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。IIII類：類： 中度變更中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變 更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可

2、控制不產(chǎn) 生影響。生影響。IIIIII類：較大變更類：較大變更，需要通過系列的研究工作證明對，需要通過系列的研究工作證明對 產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生 負(fù)面影響。負(fù)面影響。這類變這類變更由企更由企業(yè)自已業(yè)自已控制控制不需要不需要經(jīng)藥品經(jīng)藥品監(jiān)督管監(jiān)督管理部門理部門備案或備案或批準(zhǔn)批準(zhǔn)1 1、文件的變更、文件的變更2 2、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更3 3、關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更、關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更4 4、實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的互換、實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的互換5 5、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換

3、6 6、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變7 7、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)）（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)）8 8、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變9 9、以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料、以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料如打包帶供應(yīng)商的改變等如打包帶供應(yīng)商的改變等I I類變更類變更IIII類變更類變更 這類變更企業(yè)要根據(jù)這類變更企業(yè)要根據(jù)藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法和其他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案。和其他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案。如：關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣如：關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷

4、類包裝材料樣式的變更等式的變更等IIIIII類變更類變更 這類變更必須按照法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理這類變更必須按照法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。部門批準(zhǔn)。 原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更 制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更 直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi) 的變更的變更( (如生產(chǎn)場地的變更如生產(chǎn)場地的變更) ) 新增藥品規(guī)格等變更。新增藥品規(guī)格等變更。重要！變更類變更具體情況符合前提條件按類變更進(jìn)行研究類變更變更前后產(chǎn)品等同類變更是是是否否否3 3任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)?/p>

5、任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的潛在影響：產(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的潛在影響：變更控制的基本要求變更控制的基本要求變變更更分分類類變更的性質(zhì)變更的性質(zhì)變更變更的范圍的范圍對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度對產(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)潛在影響的程度對產(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)潛在影響的程度要求：判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢要求：判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢 驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。依據(jù)依據(jù)4 4申請部門提申請部門提出變更申請出變更申請質(zhì)量管理部門及受變更質(zhì)量管理部門及受變更影響的部門評估、審核影響的部門評估、審核質(zhì)量管理部制訂變更實(shí)質(zhì)量管理部制訂變更實(shí)施的計(jì)劃，明確實(shí)施的施

6、的計(jì)劃，明確實(shí)施的職責(zé)分工職責(zé)分工受權(quán)人批準(zhǔn)受權(quán)人批準(zhǔn)各部門負(fù)責(zé)根據(jù)受權(quán)人各部門負(fù)責(zé)根據(jù)受權(quán)人批準(zhǔn)的實(shí)施計(jì)劃和時(shí)限批準(zhǔn)的實(shí)施計(jì)劃和時(shí)限執(zhí)行相關(guān)的任務(wù)執(zhí)行相關(guān)的任務(wù)質(zhì)量管理部門負(fù)質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)監(jiān)督實(shí)施情況責(zé)監(jiān)督實(shí)施情況變更實(shí)施應(yīng)有相變更實(shí)施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄應(yīng)的完整記錄變更控制的基本要求變更控制的基本要求5 5變更不能正式實(shí)施的情況：對于需要在藥品監(jiān)變更不能正式實(shí)施的情況：對于需要在藥品監(jiān) 督管理部門進(jìn)行備案或批準(zhǔn)的變更，在未得到督管理部門進(jìn)行備案或批準(zhǔn)的變更，在未得到 批準(zhǔn)前。批準(zhǔn)前。6 6變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修 訂，并記錄第一次實(shí)施

7、變更的時(shí)間或產(chǎn)品批次。訂，并記錄第一次實(shí)施變更的時(shí)間或產(chǎn)品批次。7 7實(shí)施變更前，要對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。實(shí)施變更前，要對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。8 8質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。變更控制的基本要求變更控制的基本要求變更變更流程流程三、（一）變更備案流程（一）變更備案流程1 1、對藥品質(zhì)量無影響的、對藥品質(zhì)量無影響的I I類變更類變更 變更的變更的發(fā)起人發(fā)起人提出變提出變更申請更申請 經(jīng)部門經(jīng)部門負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后批準(zhǔn)后實(shí)施實(shí)施 完成變更后由部門負(fù)責(zé)人組織完成變更后由部門負(fù)責(zé)人組織相關(guān)人員包括使用部門負(fù)責(zé)人相關(guān)人員包括使用部門負(fù)責(zé)人進(jìn)行效果評價(jià)進(jìn)行效

8、果評價(jià) 提出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)啟用的意見，提出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)啟用的意見，交質(zhì)量管理部備案交質(zhì)量管理部備案 質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人進(jìn)行備案質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人進(jìn)行備案 確認(rèn)確認(rèn) 注：注：1 1、此變更不需要受權(quán)人批準(zhǔn)。、此變更不需要受權(quán)人批準(zhǔn)。 2 2、變更備案表（、變更備案表（1 1） 2 2IIII、IIIIII類變更類變更 取得藥品監(jiān)督管取得藥品監(jiān)督管理部門的備案件理部門的備案件或批件后或批件后 經(jīng)受權(quán)人批經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)后實(shí)施變準(zhǔn)后實(shí)施變更更 記錄相關(guān)信息記錄相關(guān)信息后報(bào)質(zhì)量管理后報(bào)質(zhì)量管理部備案部備案 附：變更備案表（附：變更備案表（2 2） （二）變更批準(zhǔn)流程（二）變更批準(zhǔn)流程向藥品監(jiān)督管理部門向藥品監(jiān)督

9、管理部門備案或由藥品監(jiān)督管備案或由藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。理部門批準(zhǔn)。 由質(zhì)由質(zhì)量受量受權(quán)人權(quán)人批準(zhǔn)批準(zhǔn) 對藥品質(zhì)量有影響對藥品質(zhì)量有影響的的類變更類變更IIII、IIIIII類變更類變更不需要藥品監(jiān)督管不需要藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)理部門備案或批準(zhǔn)四、原料藥的變更研究原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的研究內(nèi)容（一）（1）明確原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（2）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析：根據(jù)變更程度的大小及變更對原料藥CQAs的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，明確風(fēng)險(xiǎn)控制策略和需進(jìn)行的相關(guān)研究內(nèi)容；（3）如變更涉及起始原料，應(yīng)認(rèn)證起始原料選擇的合理性；（4）如變更涉及工藝步驟的變更，應(yīng)研究確認(rèn)變更后的生產(chǎn)工藝各步驟、尤其是變更步驟的所涉及

10、的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進(jìn)行調(diào)整；（5）研究確定相關(guān)的控制策略是否需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，以實(shí)現(xiàn)變更所引起的風(fēng)險(xiǎn)的有效控制。原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的研究內(nèi)容（二）（6）綜合評估變更能否實(shí)施，并經(jīng)工藝驗(yàn)證得以確認(rèn)（7）結(jié)構(gòu)確證方面，根據(jù)變更具體情況確定研究內(nèi)容，研究變更是否引起原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化、CQAs的變化（雜質(zhì)譜、晶型、粒度、粉粒學(xué)等方面的變化）；（8）針對變更可能對質(zhì)量產(chǎn)生的影響進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量研究，驗(yàn)證方法學(xué)是否適用，質(zhì)控限度是否需要調(diào)整；（9）研究確定變更是否引起原料藥穩(wěn)定性的變化。目前申報(bào)量比較大的重要變更目前申報(bào)量比較大的重要變更：變更整個(gè)工藝路線縮短合成路線變更反應(yīng)條件和參數(shù)，變更某

11、步或幾步反應(yīng)以上幾類變更均屬類變更動植物提取動植物提取化學(xué)合成化學(xué)合成NNONH2OOHOHOPOONaoH2CH2CNCH3CH3H3COHONCH3H3CO微生物發(fā)酵微生物發(fā)酵化學(xué)合成化學(xué)合成重要變更之一 變更整個(gè)工藝路線CH2COOHCl+NH2ClClClClHNCH2COOKClClHNCH2COONaOCl2OClClClClPh-NH2N-PhClClClClDMFClClNH-PhClCH2COClClClN-PhOClAlCl3ClClNONaOHClClHNCH2COONa工藝路線A工藝路線B原工藝路線變更后工藝路線 風(fēng)險(xiǎn)分析：該類變更的風(fēng)險(xiǎn)較高；工藝控制與質(zhì)量控制（如雜質(zhì)

12、譜）與原來基本無可比性。研究要求：基本等同于新申請；研究內(nèi)容參照“原料藥生產(chǎn)工藝研究的研究內(nèi)容”進(jìn)行重要變更之二縮短工藝路線（不批準(zhǔn)率最高）將原工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)或委托其他企業(yè)生產(chǎn)購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體原工藝：AStep1R3R2R1Step3Step4Step5Step2CDBEFR3R4R1R3R4R1API變更工藝：以E或F為起始原料經(jīng)12步反應(yīng)生成API風(fēng)險(xiǎn)分析：變更的風(fēng)險(xiǎn)較高變更后工藝路線過短，新起始原料的質(zhì)量波動可能對最終產(chǎn)品的CQAs產(chǎn)生直接影響；由起始原料中引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)大大增加；難以了解終產(chǎn)品中的雜質(zhì)形成，去向和去除，給雜質(zhì)譜分析帶來困難；難以進(jìn)行遺傳毒性

13、雜質(zhì)的研究和控制需要重點(diǎn)討論起始原料選擇的合理性原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括哪些影響鑒別、純度、生物活性、和穩(wěn)定性的屬性或特征。當(dāng)物理性質(zhì)對藥物制劑的生產(chǎn)或性能產(chǎn)生重要影響時(shí)，也可將其指定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。常被指定的CQAsl手性純度l各特定雜質(zhì)和非特定雜質(zhì)l晶型、粒度確定原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的意義：對于確定工藝路線和指定起始原料有重要意義；可以針對性的進(jìn)行物料控制，制定控制策略明確需要進(jìn)行的后續(xù)相關(guān)操作（純化、結(jié)晶、研磨）OHOOCOOC2H5OCH3CH3CH3OHOOCOOC2H5OCH3CH3CH3OHOClOCOOC2H5OCH3CH3CH3OHOHOOC

14、OOC2H5OCH3CH3CH3OHOOCOOC2H5OCH3CH3CH3OHOClOHOCH3CH3CH3OHPCl5THF+OF氟代反應(yīng)OHOOHOCH3CH3CH3OHF副產(chǎn)物（終產(chǎn)品中的雜質(zhì)）910111312倍他米松起始原料用于生產(chǎn)某種API并成為該API結(jié)構(gòu)的重要結(jié)構(gòu)組成部分的一種原料、中間體或API，API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購自一家或多家供應(yīng)商的產(chǎn)品，或是企業(yè)自己生產(chǎn)的物質(zhì)。起始原料選擇的基本原則通常在生產(chǎn)工藝的開始階段附近發(fā)生的物料屬性或操作條件的改變對原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。生產(chǎn)工藝早期引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)通常比生產(chǎn)工藝后期生成的雜質(zhì)有更多的機(jī)會由

15、精制操作過程中被除去。工藝路線越短，由起始物料中引入的雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)越高。從起始物料到終產(chǎn)品，一般應(yīng)有一定的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，以便了解雜質(zhì)在工藝過程中是如何形成的，工藝變更會對雜質(zhì)的形成、去向和去除產(chǎn)生影響，提議的控制策略為什么適合于原料藥的生產(chǎn)工藝。申報(bào)單位應(yīng)對起始原料的合理性進(jìn)行論證1、分析方法檢測起始原料中雜質(zhì)能力2、在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)衍生物的去向和清除3、每個(gè)其實(shí)原來的擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將如何有助于控制策略合理確定起始原料的質(zhì)控限度（起始物料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)合理即可）一二三起始原料的具體要求（對于變更后工藝路線過短或起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜）1、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)相對固定起始原料的供應(yīng)商2、嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)3、應(yīng)提

16、供起始原料的生產(chǎn)工藝，根據(jù)工藝進(jìn)行雜質(zhì)分析，是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品。4、制定起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并通過相關(guān)的方法學(xué)驗(yàn)證工作，有目的的控制起始物料的相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項(xiàng)目、方法和限度。起始物料的具體要求重要變更之三變更反應(yīng)條件和反應(yīng)參數(shù)、變更某一步或幾步反應(yīng)因生產(chǎn)規(guī)模等的變化，導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格也會進(jìn)行相應(yīng)的改變，反應(yīng)條件和反應(yīng)參數(shù)需進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。因革除毒性溶劑、試劑、遺傳性雜質(zhì)等導(dǎo)致的生產(chǎn)工藝中的某一步或幾步反應(yīng)發(fā)生變更。NFOMeOOOHNFOMeOOHOHEt2BOMeNaBH4例：立體選擇性反應(yīng)設(shè)備更換，100升變?yōu)?00升，低溫反應(yīng)（-78），攪拌速度，攪拌方式等的變

17、化會否引起光學(xué)純度的變化風(fēng)險(xiǎn)分析變更的風(fēng)險(xiǎn)較高可能會對原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生重要影響需重點(diǎn)研究和驗(yàn)證變更后的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進(jìn)行調(diào)整，中間體質(zhì)控項(xiàng)目是否需要調(diào)整關(guān)鍵工藝參數(shù)定義：一種工藝參數(shù)，其變化會對關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響應(yīng)加 以檢測和控制界定1、通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析進(jìn)行界定，有較高風(fēng)險(xiǎn)水 平的工藝參數(shù)為CPPs2、對API的CQAs產(chǎn)生重要影響，且有較大控制難度的參數(shù)3、生產(chǎn)工藝的正常操作范圍與經(jīng)經(jīng)證實(shí)的可接受范圍接近的參數(shù)變更CPPs的相關(guān)要求1、對于變更整個(gè)生產(chǎn)工藝的補(bǔ)充申請，按照新申請的要求對整個(gè)生產(chǎn)工藝中各單元反應(yīng)的CPPs界定和控制研究。2、對于變更某一步反應(yīng)或縮短工藝路線的補(bǔ)充

18、申請，應(yīng)進(jìn)行該步反應(yīng)之后的個(gè)單元的CPPs界定和控制研究，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要調(diào)整。3、對于生產(chǎn)工藝放大、工藝參數(shù)調(diào)整的補(bǔ)充申請，應(yīng)驗(yàn)證原來確定的工藝參數(shù)范圍的適用性中間體控制1、應(yīng)列出變更后生產(chǎn)工藝中的重要中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供中間體的質(zhì)量控制的合理性依據(jù)。2、中間體的質(zhì)量控制范圍的合理性應(yīng)與終產(chǎn)品的CQAs的控制相關(guān)聯(lián)。3、基于終產(chǎn)品的CQAs控制的需要，來控制中間體中相關(guān)項(xiàng)目的控制限度4、變更中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請，也應(yīng)論證變更后中間體的質(zhì)量控制范圍與終產(chǎn)品的CQAs的關(guān)系生產(chǎn)工藝變更的相關(guān)變更研究一、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)符合當(dāng)前的技術(shù)要求，如國內(nèi)外該產(chǎn)品的質(zhì)控要求

19、已提高，按新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和要求進(jìn)行2、質(zhì)量對比研究：選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目與變更前的原料藥進(jìn)行質(zhì)量比較研究以證明變更后質(zhì)量未下降；重點(diǎn)關(guān)注CQAs如澄清度、顏色、有關(guān)物質(zhì)，溶劑殘留等；檢測方法的方法適用性分析，決定是否進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證；3雜質(zhì)研究A. 雜質(zhì)譜分析B.方法適用性證明檢測方法有效可行C.雜質(zhì)對比研究并對結(jié)果進(jìn)行評價(jià)a) 變更前后雜質(zhì)譜具可比性b) 原則上變更后不引起雜質(zhì)種類的增多和雜質(zhì)水平的增加、c) 高于鑒定限的新增雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量控制二、其他1. 結(jié)構(gòu)確證2. 穩(wěn)定性對比研究3. 五、變更研究的資料（一）、工藝變更研究與驗(yàn)證資料的格式和內(nèi)容 簡述處方工藝變更的理由分析工藝變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的影響針對變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的影響進(jìn)行的研究與驗(yàn)證工作進(jìn)行研究與驗(yàn)證試驗(yàn)的過程及結(jié)果結(jié)論 （二）、（二）、變更申請申報(bào)資料中存在變更申請申報(bào)資料中存在的主要問題的主要問題變更申請申報(bào)資料中存在的主要問題變更申請申報(bào)資料中存在的主要問題 變更依據(jù)不充分變更依據(jù)不充分為何要變更？為何要變更？要達(dá)到什么目的？要達(dá)到什么目的？ 對比