阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎xx例臨床觀察

1、阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎xx例臨床觀察     【關(guān)鍵詞】 肝炎 乙型 慢性 拉米夫定 耐藥性 阿德福韋酯【摘要】目的 觀察阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的療效。方法 53例拉米夫定耐藥的hbeag陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者按21的比例分為阿德福韋酯組37例和拉米夫定組16例。完成24周和48周治療時(shí)檢測(cè)患者血清hbvdna水平、乙型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物及血生化(肝功能)變化。結(jié)果 治療24周時(shí)，阿德福韋酯組血清hbvdnadna3 討論拉米夫定投放臨床用于治療慢性乙起型肝炎以來(lái)，慢性乙型肝炎的治療取得了巨大進(jìn)展。從治療的有效

2、性和可行性而言，已取得根本性的突破，通過(guò)長(zhǎng)期抑制hbv復(fù)制，使血清alt恢復(fù)正常，改善肝臟炎癥活動(dòng)，延緩肝纖維化的進(jìn)展3，以達(dá)到預(yù)防或降低終末期肝病即肝硬化失代償和原發(fā)性肝癌的發(fā)生4，這一治療的根本目標(biāo)是通過(guò)“長(zhǎng)期"抗病毒治療來(lái)實(shí)現(xiàn)。隨著長(zhǎng)期抗病毒治療的實(shí)施，易發(fā)生病毒變異和臨床耐藥性。據(jù)統(tǒng)計(jì)拉米夫定治療1a后發(fā)生臨生床耐藥的比例為30%，5a后發(fā)生臨床耐藥的幾率達(dá)70%或更高。阿德福韋酯是新一代核苷酸類(lèi)似物，口服后在體內(nèi)迅速完全代謝為母體藥物阿德福韋(pmea)而發(fā)揮抗乙型肝炎病毒(hbv)作用。pmea與拉米夫定區(qū)別在于pmea本身含有磷酸基因，因此pmea在多種細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的活

3、性，且是強(qiáng)效的病毒抑制劑，所以pmea與拉米夫定比較，有更強(qiáng)的抗hbv效力。多項(xiàng)研究報(bào)道證實(shí)，阿德福韋酯對(duì)于拉米夫定耐藥病毒株有顯著抑制作用5。如benhamou等6觀察了阿德福韋酯治療合并hiv1感染拉米夫定耐藥的hbv感染者的有效性和安全性，結(jié)果顯示35例拉米夫定耐藥患者給予阿德福韋酯10 mg/d 48周后，患者h(yuǎn)bvdna血清濃度與基線相比，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都顯著下降(p<0.0001)。綜合臨床試驗(yàn)結(jié)果，阿德福韋不僅對(duì)野生株有顯著抑制作用，而且對(duì)于拉米夫定耐藥的突變株也具有顯著的抑制作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿德福韋酯治療37例拉米夫定耐藥者24周時(shí)，21例血清病毒hbvdna顯著下降，

4、應(yīng)答率達(dá)56.8%;23例生化指標(biāo)明顯下降，應(yīng)答率為62.1%。治療48周時(shí)，有26例病毒應(yīng)答，應(yīng)答率達(dá)70.3%，有28例生化指標(biāo)下降，生化應(yīng)答率75.7%。盡管48周后仍有少數(shù)病例未發(fā)生病毒學(xué)或生化學(xué)答率，但其病毒量和(或)生化指標(biāo)已明顯下降，且未見(jiàn)肝炎活動(dòng)加劇或嚴(yán)重肝病。拉米夫定組無(wú)論是病毒學(xué)應(yīng)答率或生化學(xué)應(yīng)答率均明顯低于阿德福韋組，但拉米夫定組治療24周時(shí)，仍有18.7%病毒應(yīng)答及31.2%生化應(yīng)答率;治療48周時(shí)，病毒應(yīng)答仍有增加趨勢(shì)，但生化應(yīng)答已開(kāi)始下滑，其中有1例發(fā)生重型肝炎，說(shuō)明拉米夫定耐藥后繼續(xù)使用仍對(duì)野生株有一定的抑制作用，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生肝炎活動(dòng)加劇或嚴(yán)重肝病的

5、風(fēng)險(xiǎn)增大。因此，如果證實(shí)病毒耐藥后應(yīng)盡早換藥。有報(bào)道阿德福韋酯30 mg/d治療48周可使肌酐升高，而本臨床觀察阿德福韋酯10 mg/d治療時(shí)，對(duì)患者每月查尿常規(guī)及腎臟功能未發(fā)現(xiàn)明顯異常，由此可見(jiàn)，阿德福韋酯10mg/d的劑量是安全的。1 資料與方法1.1 病例與分組53例為本院門(mén)診或住院患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2000年修訂的病毒性肝炎防治方案中病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)2;(2)年齡2044歲;(3) hbsag(+)、hbeag(+)、hbvdna>105copies/ml;(4)應(yīng)用拉米夫定治療半年以上;(5)在拉米夫定治療期間血清hbvdna水平曾出現(xiàn)過(guò)轉(zhuǎn)陰或下降后又升高2 log1

6、0 copies/ml，伴alt>正常值2倍，實(shí)驗(yàn)室證實(shí)ymdd變異。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)感染甲、丙、丁或戊型肝炎，酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、人類(lèi)免疫缺陷病毒、疑有肝癌、肝硬化患者、用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑或半年內(nèi)用過(guò)干擾素者等。53例中男45例，女8例，血清hbvdna水平(6.15±1.12) log10 copies/ml,alt(80.2109)u/l,按21的比例分為阿德福韋酯組及拉米夫定組兩組，其中阿德福韋酯組37例，男32例，女5例，平均年齡(33±11)歲;拉米夫定組16例，男13例，女3例，年齡(31±10)。兩組的年齡、性別、臨床證斷、生化

7、及病毒學(xué)指標(biāo)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)，具可比性。1.2 治療方法阿德福韋酯組給予阿德福韋酯10 mg每天1次, 療程48周，其中開(kāi)始12周(3個(gè)月)聯(lián)合拉米夫定0.1g每天1次，12周后停用拉米夫定，繼續(xù)用阿德福韋酯治療;拉米夫定組給予拉米夫定0.1g每天1次，連用48周。1.3 觀察指標(biāo)主要療效判斷指標(biāo)：治療24周及48周時(shí)hbvdna水平的下降值。次要療效判斷指標(biāo)：(1)治療24周和48周時(shí)病毒應(yīng)答率，即與基線相比血清hbvdna水平下降大于2 log10或hbvdna定量小于104copies/ml的受試者比例;(2)治療24周和48周時(shí)血清生物化學(xué)應(yīng)答率，即血清alt復(fù)

8、常的受試者比例;(3)治療24周和48周時(shí)hbeag陰轉(zhuǎn)率及血清轉(zhuǎn)換率。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。2 結(jié)果2.1 治療前后血清hbvdna水平變化阿德福韋酯組血清hbvdna水平在治療24周后即已明顯下降，降幅為(2.15±1.36) log10copies/ml，48周治療結(jié)束時(shí)進(jìn)一步降低,降幅均值達(dá)(2.53±1.14) log10copies/ml。拉米夫定組24周時(shí)hbvdna水平輕度下降，降幅為(1.01±0.72) log10copies/ml,48周時(shí)降幅均值為(1.16±0.63) log10copies/

9、ml，治療24周及48周時(shí)hbvdna水平下降幅度兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.01)。2.2 兩組治療后病毒應(yīng)答情況的比較阿德福韋酯組在治療24、48周時(shí)的病毒應(yīng)答率均明顯高于拉米夫定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，見(jiàn)表1。表1 兩組治療后病度應(yīng)答情況的比較(略)2.3 兩組治療后血清生物學(xué)應(yīng)答情況的比較2.3 兩組治療后hbeag陰轉(zhuǎn)及血清轉(zhuǎn)換情況的比較阿德福韋酯組在治療24、48周時(shí)hbeag陰轉(zhuǎn)及血清轉(zhuǎn)換與拉米夫定組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)，見(jiàn)表3。 表3 兩組治療后hbeag陰轉(zhuǎn)及血清轉(zhuǎn)換情況的比較(略)慢性乙型肝炎治療的主要目標(biāo)是清除或永久

10、性抑制乙肝病毒, 由此降低致病作用與感染性，從而終止或減少肝臟的壞死和再生。核苷類(lèi)似物抗病毒藥物的出現(xiàn)給乙肝患者帶來(lái)福音，但隨著該抗病毒藥物的不斷使用，耐藥病例相繼出現(xiàn)，這給臨床治療帶來(lái)困難。自我院1999年應(yīng)用拉米夫定治療慢性乙型肝炎以來(lái)，對(duì)拉米夫定耐藥的病例不斷增多。根據(jù)阿德福韋酯對(duì)hbv有較強(qiáng)的抑制作用，不僅對(duì)野生株有良好的抑制作用，同時(shí)對(duì)發(fā)生ymdd異變的耐藥病毒亦有良好的作用1，故此我院對(duì)拉米夫定耐藥患者換用阿德福韋酯10 mg/d治療，取得一定的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1hadziyannis s j,papatheodoridis g v. adefovir dipivoxil in the treatment of chronic hepatitis b virus infection j. expert rev anti infect ther, 2004, 2(4):475483.2中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案j.傳染病信息，2000，13(4)：141150.3schalm s w, heathcote j, cianciara j, et al. lamivudine and alpha interferon treatment of patients wit