顱內外動脈粥樣硬化的藥物治療

1、顱內外動脈粥樣硬化的藥物治療 暨南大學附屬第一醫(yī)院 作者：徐安定徐安定 【摘要】動脈粥樣硬化腦梗死是最重要的缺血性卒中的病因。顱內外動脈粥樣硬化（AS）導致的缺血性卒中約占所有缺血性卒中的40%。目前能確實有效治療顱內外動脈AS的藥物主要包括：他汀類藥物、抗血小板藥物、鈣拮抗劑。其中他汀類藥物、抗血小板藥物是獲得當今國際腦血管病指南推薦的藥物。 動脈粥樣硬化腦梗死是最重要的缺血性卒中的病因。近年系列研究表明，顱內外動脈粥樣硬化（AS）導致的缺血性卒中約占所有缺血性卒中的40%。隨著對AS認識的不斷深入及新技術的出現，抗AS藥物的研究在近年得到了長足的發(fā)展，包括眾多在研發(fā)的藥物。但從臨床循證醫(yī)學

2、的角度出發(fā)（減少臨床終點事件，以及替代終點：逆轉頸動脈斑塊），目前能確實有效治療顱內外動脈AS的藥物主要包括：他汀類藥物、抗血小板藥物、鈣拮抗劑。近年合成抗氧化劑（普羅布考）的研究提示其良好的應用前景。其中他汀類藥物、抗血小板藥物是獲得當今國際腦血管病指南推薦的藥物。本文僅介紹上述四大類藥物的主要臨床研究證據。 1 他汀類藥物 1.1 他汀與缺血性卒中的一級預防 作為降血脂藥物中的最重要藥物，他汀類藥物預防冠心病、卒中一級預防獲得大量的充分的循證醫(yī)學證據,顯著降低包括卒中在內總血管事件。其中，LDL-C水平每降低10%，卒中危險降低約16%。對冠心病及急性冠脈綜合征患者的臨床試驗進行的薈萃分析

3、表明，與常規(guī)治療相比，強化他汀類藥物治療可進一步降低卒中危險18%。CARDS研究現實阿托伐他汀10mg可降低2型糖尿病患者發(fā)生卒中的危險高達48%。同時發(fā)現患者接受他汀類藥物的相對獲益與基線LDL- C水平無關，而與LDL-C的降低幅度有關。2008年的1篇薈萃分析顯示他汀類藥物干預可顯著降低血管死亡19%，降低非出血性腦血管事件19%,而不增加出血性卒中。 膽固醇水平降低幅度不能完全解釋使用他汀類藥物獲得的相對危險的下降，因此，他汀的調脂外作用也至關重要。2008年發(fā)表的 ENHANCE研究發(fā)現，與單用辛伐他汀80mg/d比較，依折麥布（膽固醇吸收抑制劑）與辛伐他汀聯用可以明顯降低LDL-

4、C和hs-CRP,但總體及亞組分析顯示聯合用藥均未能延緩頸動脈內膜中膜厚度（IMT）的增長速度。進一步提示他汀降脂之外的抗AS效益。2008年發(fā)表的JUPITER研究以及今年2月公布的卒中亞組分析報告顯示即使LDL-C水平不高，但對于CRP水平增高的患者，他汀類藥物能明顯降低卒中發(fā)生的風險48%，且不增加出血卒中風險，而且對于所有亞組有效。這一研究結果為血脂不高、但CRP增高的危險 人群應用他汀類藥物預防卒中提供了新的更為充實的證據。 1.2 他汀與缺血性卒中的二級預防 2006年發(fā)表的SPARCL研究是唯一一項專門針對卒中/TIA二級預防的前瞻性、隨機、雙盲試驗。研究納入4,731例患者，實

5、際平均隨訪4.9年，以腦卒中/TIA為主要終點事件。研究結果顯示，阿托伐他汀強化治療可顯著降低近期有卒中/TIA病史而無冠心病患者的卒中再發(fā)相對風險16%、卒中+TIA風險23%、致死性卒中風險43%、主要冠脈事件風險35%、任一冠心病事件風險42%、冠脈、頸動脈和周圍血管重建風險45%。隨后發(fā)表的亞組分析表明，對于以大血管病變（動脈粥樣硬化性腦梗死）入選的患者，其降低卒中再發(fā)的風險最為顯著，達到風險下降30%。SPARCLE研究為缺血性卒中，特別是動脈粥樣硬化性腦梗死的二級預防提供了直接的循證醫(yī)學證據，因此，2008年美國卒中協(xié)會和歐洲卒中組織的最新指南均I級推薦他汀類藥物作為缺血性卒中的二

6、級預防用藥，其中美國指南推薦對動脈粥樣硬化性腦梗死推薦強化他汀治療。 1.3 他汀類藥物對顱內外動脈AS的影響 頸動脈IMT是直接觀察藥物對顱內外動脈AS影響的客觀指標，被視為可靠的替代終點。 大量研究觀察了他汀類藥物對頸動脈IMT的影響。一項薈萃分析表明，他汀類藥物治療后隨著LDL-C每下降10%每年頸動脈IMT降低0.73%。不同的他汀、他汀的劑量對IMT的影響也不盡相同。有研究資料顯示，阿托伐他汀，特別是強化劑量阿托伐他?。?0-80mg/d），具有更好的逆轉IMT的作用。關于他汀類藥物對于顱內動脈粥樣硬化狹窄的影響研究罕見。2009年臺灣報道一組小樣本研究，結果發(fā)現對于癥狀性大腦中動脈

7、、基底動脈狹窄患者（腦梗死 /TIA發(fā)作<3月）連續(xù)使用阿托伐他汀40mg/d 6個月以上，有54%的動脈其狹窄程度減輕，58%的患者顯示了狹窄程度減輕。 2 抗血小板藥物 血小板的活化不僅直接導致血栓栓塞事件，同時也是AS病理生理過程中的重要因素。從循證的觀點看，抗血小板藥物作為缺血性卒中一級和二級預防的基石已經得到全世界的公認。對于預防AS相關的缺血性卒中的抗栓措施，抗血小板治療是目前唯一的選擇。因為即使AS導致的嚴重狹窄，包括明顯的癥狀性顱內動脈狹窄，抗凝治療已經被否定。目前獲得直接臨床證據并得到歐美腦血管病指南推薦的藥物包括阿司匹林、以氯吡格雷為代表的ADP受體拮抗劑、阿司匹林聯

8、合緩釋劑雙密達莫（Aggrenox?）。而阿司匹林與氯吡格雷的聯合應用，無論卒中的一級還是二級預防則因為增加嚴重出血并發(fā)癥風險，而不帶來明顯額外獲益而被否定（除非合并新近心梗、急性冠脈綜合癥、支架植入術后）。此外 ，西洛他唑在周圍動脈AS疾病中獲得了直接證據，也在缺血性卒中獲得了初步證據（優(yōu)于安慰劑，與阿司匹里相當）。 在單藥比較中，CAPRIE研究是唯一一項直接比較氯吡格雷和阿司匹林對AS高?；颊忒熜У难芯?。研究發(fā)現，氯吡格雷總體優(yōu)于阿司匹林，亞組分析提示對于既往有過主要血管事件的患者、糖尿病患者氯吡格雷的優(yōu)勢更為突出，但也同時顯示氯吡格雷的優(yōu)勢主要體現在周圍動脈血管事件。缺血性卒中/TIA

9、二級預防中抗血小板藥物規(guī)范化應用的中國專家共識將“腦動脈粥樣硬化性以及既往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病者優(yōu)先考慮氯吡格雷(75mg/日作為I類推薦（B級證據）。 直接單獨觀察抗血小板藥物影響顱內外動脈AS的研究較少。近期一項小規(guī)模隨機對照研究發(fā)現，對于癥狀性顱內動脈狹窄進展的患者，西洛他唑明顯優(yōu)于安慰劑組，進一步提示西洛他唑對顱內外AS的療效。1999年意大利一個雙盲隨機對照的預研究發(fā)現三氟柳似乎與阿司匹林一致，能延緩頸部AS進展（2組病例治療一年，其中85%，86%患者斑塊穩(wěn)定）。 3 抗高血壓藥的鈣拮抗劑（CCB） 高血壓作為卒中和AS的危險因素，其在心腦血管疾病預防中的重要地

10、位和臨床證據已獲得高度一致的認可。從臨床證據看，所有降壓藥均具有顯著的減少主要血管事件的作用，而且其主要作用來自于降壓本身，而不同降壓藥帶來的益處較?。?0%）。但CCB對防治AS具有一定的優(yōu)勢。對于預防卒中，長效CCB與其他降壓藥比較有一定的優(yōu)勢。2008年發(fā)表的ACCOMPLISH研究顯示，長效CCB+ACEI優(yōu)于利尿劑+ACEI，進一步證實了長效CCB的相對優(yōu)勢。而2007年發(fā)表的薈萃分析顯示，對于延緩或逆轉頸動脈IMT，長效CCB要優(yōu)于傳統(tǒng)降壓藥（利尿劑，beta受體拮抗劑）和ACEI，為顱內外AS優(yōu)先考慮長效CCB提供了更為充分的依據。 4 合成抗氧化劑普羅布考 由于氧化應激是AS形成的主要原因。理論上抗氧化治療能改善內皮細胞及平滑肌細胞的功能，抑制AS病變的發(fā)展。但天然抗氧化劑的臨床效果一