三氧作用原理及臨床實際實際應用

1、三氧作用原理及臨床實際實際應用l GBD 2010卒中專家在對全球卒中疾病負擔進行了系統(tǒng)分析后，得出了卒中的發(fā)病率數(shù)據(jù)并繪制成下幅地圖，從圖可知，中國是全世界卒中發(fā)病率最高的國家l卒中危害我國國民健康之巨眾所周知卒中危害我國國民健康之巨眾所周知l卒中回眸卒中回眸2013中的這一段話對其進行了高度中的這一段話對其進行了高度總結(jié)?？偨Y(jié)。2013年卒中研究進展給了臨床實踐很多啟示：年卒中研究進展給了臨床實踐很多啟示：中國是全球卒中疾病負擔最嚴重的國家中國是全球卒中疾病負擔最嚴重的國家 卒中回眸卒中回眸2013一講一講 什么是微循環(huán)什么是微循環(huán)二講二講 卒中和微循環(huán)的關系卒中和微循環(huán)的關系三講三講 臭

2、氧治療卒中的作用原理及臨床研究臭氧治療卒中的作用原理及臨床研究四講四講 臭氧治療卒中安全有效臭氧治療卒中安全有效5一講一講 什么是微循環(huán)什么是微循環(huán)改善腦血循環(huán)是卒中治療的重要措施改善腦血循環(huán)是卒中治療的重要措施改善腦血循改善腦血循環(huán)環(huán)溶栓溶栓 靜脈溶栓靜脈溶栓動脈溶栓動脈溶栓抗血小板抗血小板抗凝抗凝降纖降纖為什么為什么“再通再通再灌注再灌注”？“無復流無復流”現(xiàn)象導致的微循環(huán)障礙現(xiàn)象導致的微循環(huán)障礙是導致這一現(xiàn)象的重要原因之一是導致這一現(xiàn)象的重要原因之一l“微循環(huán)微循環(huán)”的概念于的概念于1954年美國第年美國第1屆國際微循環(huán)會議屆國際微循環(huán)會議上正式提出上正式提出l 微循環(huán)定義為直徑小于微循

3、環(huán)定義為直徑小于150m的血管包括符合定義的血管包括符合定義l 的小動脈、毛細血管和小靜脈的小動脈、毛細血管和小靜脈 微循環(huán)包括所有由于管壁缺少肌纖維、對增加的壓有微循環(huán)包括所有由于管壁缺少肌纖維、對增加的壓有反應的動脈、靜脈和毛細血管反應的動脈、靜脈和毛細血管早期定義早期定義現(xiàn)在定義現(xiàn)在定義Levy,G, et al. Circulation. 2001;104:735-740.1mm350cm10cm2腦皮質(zhì)微循環(huán)腦皮質(zhì)微循環(huán)1mm3的腦皮質(zhì)中所包含的微循環(huán)的血管總長度約為的腦皮質(zhì)中所包含的微循環(huán)的血管總長度約為50cm、面積約為面積約為10cm2Yasemin G, et al. J.

4、Neurochem. 2012, 123(Suppl. 2): 211.腦微循環(huán)表面積巨大，是個極腦微循環(huán)表面積巨大，是個極大的網(wǎng)絡。大的網(wǎng)絡。腦血管床是微循環(huán)最重要的完腦血管床是微循環(huán)最重要的完整組分。整組分。Yasemin G, et al. J. Neurochem. 2012, 123(Suppl. 2): 211.篩孔（fenestration） 微循環(huán)不僅是整體循環(huán)系統(tǒng)的末梢部分，也是許多器官中獨立的功能單位微循環(huán)和微淋巴管一起組成微循環(huán)功能單元，承擔血液與組織液之間氧、營養(yǎng)必需物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的交換，能量、信息傳輸，承擔血液流通、分配、組織灌注，以及一系列反饋調(diào)節(jié)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機制微

5、循環(huán)也被稱為微循環(huán)也被稱為人體的人體的“第二心臟第二心臟” 物質(zhì)交換物質(zhì)交換 擴散 濾過和重吸收 吞飲方式包括微血管和周圍組織關系微血管和周圍組織關系密切，微血管的內(nèi)皮細密切，微血管的內(nèi)皮細胞形成血腦屏障胞形成血腦屏障完整的血腦屏障可使腦完整的血腦屏障可使腦組織少受甚至不受循環(huán)組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害，血液中有害物質(zhì)的損害，從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定，對維持中的基本穩(wěn)定，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)具有重要的生物學意態(tài)具有重要的生物學意義義15二講二講 卒中和微循環(huán)的關系卒中和微循環(huán)的關系l 腦卒中定義腦卒中定義：急性起病、由于腦局

6、部血液循環(huán)障礙所導致的神經(jīng)功能缺損綜合征。lINTERSTROKE：10個可控危險因素解釋了個可控危險因素解釋了90%的卒的卒中風中風險險危險因素人群危險因素對卒中風險占比, % (99% CI)高血壓34.6 (30.439.1)吸煙18.9 (15.323.1)腰臀比 (tertile 2 vs tertile 1)26.5 (18.836.0)飲食風險評分 (tertile 2 vs tertile 1)18.8 (11.229.7)體力活動28.5 (14.548.5)糖尿病5.0 (2.69.5)酒精攝入3.8 (0.914.4)心源性因素6.7 (4.89.1)脂蛋白 B 與 A1

7、比值(tertile 2 vs tertile 1)24.9 (15.737.1)精神因素v 精神緊張4.6 (2.19.6)v 抑郁5.2 (2.79.8)ODonnell MJ, et al. Lancet. 2010;376:112-23.l 研究證實，高膽固醇和高血壓均會引起腦微循環(huán)的研究證實，高膽固醇和高血壓均會引起腦微循環(huán)的炎癥反應和促栓作用，從而損傷微循環(huán)，炎癥反應和促栓作用，從而損傷微循環(huán)，Stephen F, et al. Hypertension. 2014;63:00-00.l 將將17只只10-12周的豬分別分為對照組、單側(cè)夾閉、周的豬分別分為對照組、單側(cè)夾閉、雙側(cè)夾閉

8、、雙側(cè)夾閉雙側(cè)夾閉、雙側(cè)夾閉+低血壓共四組，夾閉頸動脈低血壓共四組，夾閉頸動脈3h后后開顱監(jiān)測不同管徑血管的血流情況，結(jié)果顯示：不管開顱監(jiān)測不同管徑血管的血流情況，結(jié)果顯示：不管是單側(cè)夾閉還是雙側(cè)夾閉，腦缺血對微循環(huán)血流影響是單側(cè)夾閉還是雙側(cè)夾閉，腦缺血對微循環(huán)血流影響最顯著最顯著Stephen F, et al. Hypertension. 2014;63:00-00.l 研究核磁共振觀察夾閉不同時間頸動脈血流對腦研究核磁共振觀察夾閉不同時間頸動脈血流對腦組織血流的影響，研究發(fā)現(xiàn)，夾閉時間越長，對腦組組織血流的影響，研究發(fā)現(xiàn)，夾閉時間越長，對腦組織血流影響越大織血流影響越大Turgay Da

9、lkara, et al. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2012) 32, 20912099l 一項研究納入一項研究納入2009年年10月到月到2010年年4月共月共15個急個急性卒中患者，在發(fā)病后小時內(nèi)行腦磁共振血管造影術，性卒中患者，在發(fā)病后小時內(nèi)行腦磁共振血管造影術，觀察急性期腦毛細血管密度和直徑的變化觀察急性期腦毛細血管密度和直徑的變化毛細血管密度降低毛細血管直徑增加Stroke 2000;31;1153-1161圖圖A.A.對照組微靜脈中極少見白細胞；對照組微靜脈中極少見白細胞；圖圖B B與與C.C.腦梗死模型組微

10、靜脈中白細胞顯著增加腦梗死模型組微靜脈中白細胞顯著增加單箭頭為單個白細胞，雙箭頭為白細胞聚集單箭頭為單個白細胞，雙箭頭為白細胞聚集 在缺血期或缺血在缺血期或缺血1-3 h1-3 h后的再灌期，內(nèi)皮細胞和多形后的再灌期，內(nèi)皮細胞和多形核白細胞核白細胞(PMNLs)(PMNLs)上粘連分子的表達或氧化關鍵蛋白質(zhì)上粘連分子的表達或氧化關鍵蛋白質(zhì)A：正常的腦微循環(huán)，內(nèi)皮細胞和星形膠質(zhì)細胞通過基底膜緊密相連，血腦屏障完整B：梗死后，內(nèi)皮細胞通透性增加C: 毛細血管后微靜脈的內(nèi)皮細胞表達白細胞粘附受體，白細胞粘附引起內(nèi)皮細胞通透性增加D: 基底膜崩解，血液成分外漏Thromb Res. 2000 May

11、1;98(3):73-818、卒中的多種機制均導致微循環(huán)損傷、卒中的多種機制均導致微循環(huán)損傷危險因危險因素素缺血缺血炎癥反應炎癥反應氧化應激氧化應激促栓狀態(tài)促栓狀態(tài)破壞破壞血腦屏障血腦屏障卒中損傷卒中損傷微循環(huán)微循環(huán)三講三講 臭氧治療卒中的作用原理及臨臭氧治療卒中的作用原理及臨床研究床研究 促進血液循環(huán)及為缺血組織供氧，增高氧的代謝水平促進血液循環(huán)及為缺血組織供氧，增高氧的代謝水平脂質(zhì)氧化物（脂質(zhì)氧化物（LOPs）能夠引起抗氧化酶的上調(diào)）能夠引起抗氧化酶的上調(diào)誘導氧化應激蛋白的釋放，使膽紅素、誘導氧化應激蛋白的釋放，使膽紅素、CO和和NO共同激活共同激活環(huán)狀環(huán)磷腺苷擴張血管環(huán)狀環(huán)磷腺苷擴張血管

12、改善血液中血小板的聚合方式，一致血栓形成改善血液中血小板的聚合方式，一致血栓形成21氧化并去除粘附在血管壁上的色斑等脂肪物質(zhì)，增加血管氧化并去除粘附在血管壁上的色斑等脂肪物質(zhì)，增加血管彈性彈性201（一）（一） 作用原理作用原理26M. MIYABE, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 12711275. 作為細胞內(nèi)重要信使分子，作為細胞內(nèi)重要信使分子， 過氧化氫作用于不同的血過氧化氫作用于不同的血細胞，紅細胞清除大部分過氧化氫，谷胱甘肽迅速氧化為細胞，紅細胞清除大部分過氧化氫，谷胱甘肽迅速氧化為GSSG，細胞對，細胞對GSH/GSSG比值下降極

13、為敏感，由于比值下降極為敏感，由于GSSG被排除或補被排除或補GSH-R還原為還原為GSH糾正失衡，抗壞血糾正失衡，抗壞血酸或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（酸或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）捐助電子轉(zhuǎn)）捐助電子轉(zhuǎn)為為NADP+，激活磷酸戊糖途徑，其中葡萄糖，激活磷酸戊糖途徑，其中葡萄糖-6 -磷酸脫氫磷酸脫氫酶（酶（G6PD）是關鍵酶，已確定小量）是關鍵酶，已確定小量ATP的形成但顯著增的形成但顯著增加。加。由于細胞內(nèi)由于細胞內(nèi)pH值輕微下降的（波爾效應）值輕微下降的（波爾效應）和和/或增加或增加2,3 -二磷酸甘油酸（二磷酸甘油酸（2,3-DPG）使血紅蛋白氧解離曲線右移，提高紅細胞使血

14、紅蛋白氧解離曲線右移，提高紅細胞輸氧能力，向缺血組織中釋放氧氣。在改輸氧能力，向缺血組織中釋放氧氣。在改善外周動脈阻塞性疾病供氧方面已得到臨善外周動脈阻塞性疾病供氧方面已得到臨床驗證。床驗證。臭氧治療后隨著紅細胞柔韌性的提高，血液流變特性臭氧治療后隨著紅細胞柔韌性的提高，血液流變特性的改善，通過實驗證明了這一點。的改善，通過實驗證明了這一點。Verrazzo等報道血等報道血液體外經(jīng)臭氧處理后回輸或收集外周閉塞性動脈病液體外經(jīng)臭氧處理后回輸或收集外周閉塞性動脈病（POAD）患者血液樣本，在紅細胞膜上發(fā)生了輕微）患者血液樣本，在紅細胞膜上發(fā)生了輕微的過氧化反應，使細胞膜的可塑性和通透性增強，從的過

15、氧化反應，使細胞膜的可塑性和通透性增強，從而使膜的流動性增加；此外，隨著膜表面的負電荷增而使膜的流動性增加；此外，隨著膜表面的負電荷增加，紅細胞的沉降率隨之降低，由于纖維蛋白原含量加，紅細胞的沉降率隨之降低，由于纖維蛋白原含量減少而血漿粘滯度降低。減少而血漿粘滯度降低。 過氧化氫進入血液單核細胞細胞漿，過氧化氫進入血液單核細胞細胞漿，通過釋放若干細胞因子，引起干擾素通過釋放若干細胞因子，引起干擾素IFNIFN及及、白細胞介素、白細胞介素22、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8、IL-1IL-1、IL-7IL-7、IL-10IL-10、腫瘤壞死因子（、腫瘤壞死因子（TNF-TN

16、F-）轉(zhuǎn)化生長因子）轉(zhuǎn)化生長因子1 1等釋放抗炎癥反應等釋放抗炎癥反應. .。在臭氧化血液回輸期間，在體內(nèi)在臭氧化血液回輸期間，在體內(nèi)LOPs接觸內(nèi)皮細胞后接觸內(nèi)皮細胞后很快消失，很快消失，V.Bocci 等研究等研究40g/ml 和和 80 g/ml 濃度臭濃度臭氧對人類血管內(nèi)皮細胞的影響，培養(yǎng)顯示人類血管內(nèi)氧對人類血管內(nèi)皮細胞的影響，培養(yǎng)顯示人類血管內(nèi)皮細胞生成的皮細胞生成的NO+隨臭氧劑量的增加而明顯增加，具隨臭氧劑量的增加而明顯增加，具有明顯依賴性；有明顯依賴性； 臭氧化血液具有提高臭氧化血液具有提高PGI2 和血管生成素作用，改善血和血管生成素作用，改善血管舒張作用。管舒張作用。 臭

17、氧治療可迅速清除由于腦組織局部供氧不足而引臭氧治療可迅速清除由于腦組織局部供氧不足而引起的水腫，從而避免瘢痕的產(chǎn)生，而腦細胞水腫和瘢起的水腫，從而避免瘢痕的產(chǎn)生，而腦細胞水腫和瘢痕的形成是產(chǎn)生偏癱的主要原因。痕的形成是產(chǎn)生偏癱的主要原因。 適量的臭氧和過氧化氫等氧化劑能誘導抗氧化酶的過度適量的臭氧和過氧化氫等氧化劑能誘導抗氧化酶的過度表達從而清除生理和病理過程中形成的自由基，這是生物表達從而清除生理和病理過程中形成的自由基，這是生物氧化療法的基礎。氧化療法的基礎。 6、給缺氧組織提供、給缺氧組織提供ATP7 7、對血小板的影響、對血小板的影響 BocciBocci等研究證實，合適濃度的臭氧可改

18、變正常等研究證實，合適濃度的臭氧可改變正常血液中血小板的聚集方式，在血栓的形成過程中，血液中血小板的聚集方式，在血栓的形成過程中，臭氧通過生成過氧化氫能促使其向解體的方向轉(zhuǎn)臭氧通過生成過氧化氫能促使其向解體的方向轉(zhuǎn)化?；?l35例腦梗死患者，分析臭氧注射后血液學變化情況，結(jié)果顯示，例腦梗死患者，分析臭氧注射后血液學變化情況，結(jié)果顯示，臭氧治療后，全血黏度、紅細胞聚集指數(shù)、變形指標、血漿黏度、臭氧治療后，全血黏度、紅細胞聚集指數(shù)、變形指標、血漿黏度、血細胞比容及纖維蛋白原均有明顯下降，差異均有顯著性血細胞比容及纖維蛋白原均有明顯下降，差異均有顯著性現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生2007年23卷第2期:229-2

19、30項目全血粘度紅細胞聚集指數(shù)紅細胞變形指數(shù)血漿粘度(%)血細胞比容(%)纖維蛋白原（g/L）低切中切高切治療前10.442.9017.051.706.931.501.500.171.420.11.820.1548.386.63310.3890.54治療2周后8.832.326.791.476.281.231.420.121.020.071.74.9440.1645.196.76222.44T值2.78291.95241.87051.75233.38452.77481.73524.5439P值 0.00050.050.050.050.050.050.050.01（二）（二） 臨床研究臨床研究數(shù)

20、據(jù)來源：廣州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 彭凱潤“臭氧自血回輸治療急性腦梗死的臭氧自血回輸治療急性腦梗死的MRI, MEP和和NISHH的研究的研究” 相關數(shù)據(jù)如下。相關數(shù)據(jù)如下。臭氧治療組臭氧治療組對照組對照組1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 治療前治療前 55.12 67.90 46.88 78.89 46.90 83.16 44.10 56.09 45.12 56.15 70.86 82.16 44.23 48.36 治療后治療后 60.88 67.18 68.45 90.89 55.16 104.66 66.80 77.12 66.50 69.85 87.34 101.66

21、 91.36 66.42 治療前后患者梗死灶治療前后患者梗死灶ADC值值（*10-5mm2s-1） 臭氧治療組臭氧治療組對照組對照組1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 治療前治療前0.61.20.050.41.32.60.9 0.61.30.12.01.20.81.8治療后治療后0.22.50.21.33.03.41.60.92.30.33.11.81.32.3治療前后患者運動誘發(fā)電位波幅（治療前后患者運動誘發(fā)電位波幅（mv）數(shù)據(jù)來源：廣州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 彭凱潤臭氧治療組臭氧治療組對照組對照組1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 治療前12 16 8 9 16 10 6 12 15 8 6 17 10 7 治療后12 18 8 9 16 10 6 12 16 8 6 17 10 8 數(shù)據(jù)來源：廣州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 彭凱潤該研究表明該研究表明臭氧治療急性腦梗死可以明顯改善臨床癥狀臭氧治療急性腦梗死可以明顯改善臨床癥狀臨床療效可以通過降低運動誘發(fā)電位的潛伏期、臨床療效可以通過降低運動誘發(fā)電位的潛伏期、提高波幅得到初步驗證