《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)血液毒性處理的臨床診療建議》（2019）要點(diǎn)匯總

1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)血液毒性處理的臨床診療建議（2019）要點(diǎn)     腫瘤細(xì)胞激活免疫檢查點(diǎn)，例如分子程序性死亡受體-1（PD-1）和細(xì)胞毒 性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）等信號(hào)通路，抑制T淋巴細(xì)胞活化，達(dá)到免疫逃逸，即“免疫剎車”的作用。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）則通過(guò)抑制CTL-4或PD-1，解除免疫抑制、活化T淋巴細(xì)胞，從而恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除。因此，免疫治療也成為許多種腫瘤治療的新策略。然而，由此產(chǎn)生的免疫相關(guān)的不良事件（irAEs）也逐漸引起關(guān)注。這些irAEs 主要包括免疫器官、皮膚、肺臟、內(nèi)分泌、消化系統(tǒng)等，而血液相關(guān)AEs報(bào)道甚少，主

2、要包括血細(xì)胞減少、噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）等，一旦發(fā)生，需要暫時(shí)終止抗腫瘤治療，有些甚至可能危及生命。本文將對(duì)ICIs相關(guān)血液AEs進(jìn)行總結(jié)并給出初步診療建議。1  自身免疫性溶血性貧血（AIHA）AIHA是報(bào)道最多的血液AE，截至目前共有68例病例報(bào)告，男女比例相當(dāng)。臨床表現(xiàn)：  AIHA發(fā)生的時(shí)間大多集中在用藥60d之內(nèi)（中位時(shí)間50d），也有少數(shù)超過(guò)180d的報(bào)道。診斷和鑒別診斷：  由于腫瘤進(jìn)展或其他因素也可導(dǎo)致貧血，因此需要鑒別其他原因?qū)е碌呢氀?，包括檢查血清鐵和鐵蛋白、血清葉酸、維生素B12等排除營(yíng)養(yǎng)性貧血。確診指標(biāo)主要

3、包括網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，間接膽紅素升高，乳酸脫氫酶升高以及Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。治療：  超過(guò)80%的患者貧血達(dá)到重度，即<60g/L，需要輸血支持，個(gè)別病例因?yàn)檠舆t診斷，嚴(yán)重貧血導(dǎo)致器官衰竭，相關(guān)死亡率約15%。2  免疫性血小板減少癥（ITP）第二位發(fā)生率最高的血液學(xué)AE為ITP。臨床表現(xiàn)：  大多數(shù)ITP發(fā)生時(shí)間在用藥后12周之內(nèi)，中位時(shí)間約41d。其中7例合并消化系統(tǒng)AE，4例合并其他血液AE，另外還有少數(shù)合并皮膚和內(nèi)分泌異常病例。診斷和鑒別診斷：  除血常規(guī)、外周血細(xì)胞涂片外，自身抗體檢測(cè)陽(yáng)性為ITP診斷的佐證，但并非

4、必需。需要排除感染相關(guān)PLT減少。治療：  發(fā)生1級(jí)PLT減少或PLT計(jì)數(shù)低于基線數(shù)值50%即需要密切監(jiān)測(cè)，至少每周兩次，尚不需停用ICIs 藥物。2級(jí)PLT減少即需暫停ICIs藥物，短暫應(yīng)用皮質(zhì)激素2周4周再逐漸減量。3級(jí)4級(jí)減少時(shí)除停用免疫治療外，尚需盡快開(kāi)始潑尼松1mg/kg2mg/kg，必要時(shí)應(yīng)用靜脈注射用免疫球蛋白（IVIG），這些與成人原發(fā)性ITP的處理類似。3  中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞減少癥是一種罕見(jiàn)的irAEs，最多的薈萃分析有9例。臨床表現(xiàn)：  中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的中位時(shí)間為用藥后第3周期，均為3級(jí)4級(jí)減少。20%30%患者合并出

5、現(xiàn)其他irAEs，包括皮疹、消化道反應(yīng)和其他血液學(xué)異常等。治療：  由于所有粒細(xì)胞減少均為3級(jí)4級(jí)，一旦發(fā)生，所有患者均停用ICIs，而且沒(méi)有粒細(xì)胞恢復(fù)后再次應(yīng)用的報(bào)道。4  再生障礙性貧血（AA）和純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）最多的薈萃分析報(bào)道AAPRCA共有17例患者，中位年齡分別為59歲和65歲。臨床表現(xiàn)和鑒別診斷：  AA/PRCA通常發(fā)生在應(yīng)用 ICIs約10周，與其他血液AE并無(wú)太多不同。中性粒細(xì)胞減少可以達(dá)到3級(jí)-4級(jí)，貧血從2級(jí)4級(jí)不等。尚有PRCA合并AIHA的報(bào)道。治療：  即使感染風(fēng)險(xiǎn)增加，所有患者也均接受了皮質(zhì)激素

6、和細(xì)胞因子支持治療，包括G-CSF和血小板生成素受體激動(dòng)劑等，同時(shí)輸血、輸血小板、抗感染。5  噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）    HLH是炎癥因子大量激活導(dǎo)致多器官衰竭的一種罕見(jiàn)綜合征，進(jìn)展快，死亡率極高，且臨床表現(xiàn)不特異，與重癥感染、腫瘤進(jìn)展有很多相似之處，因此高死亡率部分歸因于診斷延誤。臨床表現(xiàn)和診斷/鑒別診斷：  診斷HLH參照2004標(biāo)準(zhǔn)，具體包括： 發(fā)熱；脾大；2系3系外周血細(xì)胞減少；高甘油三酯血癥（265mg/dL）和/或低纖維蛋白原血癥（1.5g/L）；骨髓/脾臟/淋巴結(jié)出現(xiàn)噬血現(xiàn)象；NK細(xì)胞活性降低；血清鐵蛋白500g/L；可溶性 CD25（sIL-2受體）2,400 U/mL。符合5/8條或以上即可以診斷HLH。需要進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)或其他病毒檢測(cè)以排查其他引起HLH的病因。治療：  ICIs相關(guān)HLH并無(wú)確定指南可以遵循，均參照國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)的HLH-94和2004方案，即以大劑量地塞米松為主，聯(lián)合依托泊苷或環(huán)孢素等。6  結(jié)語(yǔ)ICIs相關(guān)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為一系