《免疫檢查點抑制劑相關血液毒性處理的臨床診療建議》（2019）要點匯總

1、免疫檢查點抑制劑相關血液毒性處理的臨床診療建議（2019）要點     腫瘤細胞激活免疫檢查點，例如分子程序性死亡受體-1（PD-1）和細胞毒 性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）等信號通路，抑制T淋巴細胞活化，達到免疫逃逸，即“免疫剎車”的作用。而免疫檢查點抑制劑（ICIs）則通過抑制CTL-4或PD-1，解除免疫抑制、活化T淋巴細胞，從而恢復對腫瘤細胞的清除。因此，免疫治療也成為許多種腫瘤治療的新策略。然而，由此產生的免疫相關的不良事件（irAEs）也逐漸引起關注。這些irAEs 主要包括免疫器官、皮膚、肺臟、內分泌、消化系統(tǒng)等，而血液相關AEs報道甚少，主

2、要包括血細胞減少、噬血細胞淋巴組織細胞增多癥（HLH）等，一旦發(fā)生，需要暫時終止抗腫瘤治療，有些甚至可能危及生命。本文將對ICIs相關血液AEs進行總結并給出初步診療建議。1  自身免疫性溶血性貧血（AIHA）AIHA是報道最多的血液AE，截至目前共有68例病例報告，男女比例相當。臨床表現：  AIHA發(fā)生的時間大多集中在用藥60d之內（中位時間50d），也有少數超過180d的報道。診斷和鑒別診斷：  由于腫瘤進展或其他因素也可導致貧血，因此需要鑒別其他原因導致的貧血，包括檢查血清鐵和鐵蛋白、血清葉酸、維生素B12等排除營養(yǎng)性貧血。確診指標主要

3、包括網織紅細胞計數升高，間接膽紅素升高，乳酸脫氫酶升高以及Coombs試驗陽性。治療：  超過80%的患者貧血達到重度，即<60g/L，需要輸血支持，個別病例因為延遲診斷，嚴重貧血導致器官衰竭，相關死亡率約15%。2  免疫性血小板減少癥（ITP）第二位發(fā)生率最高的血液學AE為ITP。臨床表現：  大多數ITP發(fā)生時間在用藥后12周之內，中位時間約41d。其中7例合并消化系統(tǒng)AE，4例合并其他血液AE，另外還有少數合并皮膚和內分泌異常病例。診斷和鑒別診斷：  除血常規(guī)、外周血細胞涂片外，自身抗體檢測陽性為ITP診斷的佐證，但并非

4、必需。需要排除感染相關PLT減少。治療：  發(fā)生1級PLT減少或PLT計數低于基線數值50%即需要密切監(jiān)測，至少每周兩次，尚不需停用ICIs 藥物。2級PLT減少即需暫停ICIs藥物，短暫應用皮質激素2周4周再逐漸減量。3級4級減少時除停用免疫治療外，尚需盡快開始潑尼松1mg/kg2mg/kg，必要時應用靜脈注射用免疫球蛋白（IVIG），這些與成人原發(fā)性ITP的處理類似。3  中性粒細胞減少癥中性粒細胞減少癥是一種罕見的irAEs，最多的薈萃分析有9例。臨床表現：  中性粒細胞減少癥發(fā)生的中位時間為用藥后第3周期，均為3級4級減少。20%30%患者合并出

5、現其他irAEs，包括皮疹、消化道反應和其他血液學異常等。治療：  由于所有粒細胞減少均為3級4級，一旦發(fā)生，所有患者均停用ICIs，而且沒有粒細胞恢復后再次應用的報道。4  再生障礙性貧血（AA）和純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）最多的薈萃分析報道AAPRCA共有17例患者，中位年齡分別為59歲和65歲。臨床表現和鑒別診斷：  AA/PRCA通常發(fā)生在應用 ICIs約10周，與其他血液AE并無太多不同。中性粒細胞減少可以達到3級-4級，貧血從2級4級不等。尚有PRCA合并AIHA的報道。治療：  即使感染風險增加，所有患者也均接受了皮質激素

6、和細胞因子支持治療，包括G-CSF和血小板生成素受體激動劑等，同時輸血、輸血小板、抗感染。5  噬血細胞淋巴組織細胞增多癥（HLH）    HLH是炎癥因子大量激活導致多器官衰竭的一種罕見綜合征，進展快，死亡率極高，且臨床表現不特異，與重癥感染、腫瘤進展有很多相似之處，因此高死亡率部分歸因于診斷延誤。臨床表現和診斷/鑒別診斷：  診斷HLH參照2004標準，具體包括： 發(fā)熱；脾大；2系3系外周血細胞減少；高甘油三酯血癥（265mg/dL）和/或低纖維蛋白原血癥（1.5g/L）；骨髓/脾臟/淋巴結出現噬血現象；NK細胞活性降低；血清鐵蛋白500g/L；可溶性 CD25（sIL-2受體）2,400 U/mL。符合5/8條或以上即可以診斷HLH。需要進行細菌培養(yǎng)或其他病毒檢測以排查其他引起HLH的病因。治療：  ICIs相關HLH并無確定指南可以遵循，均參照國際組織細胞學會的HLH-94和2004方案，即以大劑量地塞米松為主，聯合依托泊苷或環(huán)孢素等。6  結語ICIs相關的血液系統(tǒng)不良反應主要表現為一系