化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究

1、指導(dǎo)原則編號(hào)： 【H 】 G P H 2 - 1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二五年三月目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則.2（一）概述. 2（二）原料藥制備研究的一般過(guò)程.2（三）原料藥制備研究的基本內(nèi)容.31、工藝的選擇.32、起始原料和試劑的要求.33、工藝數(shù)據(jù)的積累 .44、中間體的研究及質(zhì)量控制.45、工藝的優(yōu)化與中試.56、雜質(zhì)的分析.67、“三廢”的處理.68、工藝的綜合分析.6（四）名詞解釋.6（五）參考文獻(xiàn).7（六）附件.7二、化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則.8（一）概述.8（二）原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的一般過(guò)程 .8（三）原料藥結(jié)構(gòu)確研究的

2、基本內(nèi)容 .81、研究方案的制訂.92、測(cè)試樣品的要求.103、結(jié)構(gòu)確證研究的一般內(nèi)容.104、參考文獻(xiàn)和結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義與要求.135、綜合解析.136、藥物的名稱、結(jié)構(gòu)式及理化常數(shù).14（四）名詞解釋.14（五）參考文獻(xiàn).14三、著者.15一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）概述原料藥的制備是藥物研究和開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，是藥物研發(fā)的起始階段，其主要目的是為藥物研發(fā)過(guò)程中藥理毒理、制劑、臨床等研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供信息，通過(guò)對(duì)工藝全過(guò)程的控制保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可行，為上市藥品的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。本指導(dǎo)原則旨在反映原料藥制備研究的基本規(guī)律，并遵循該規(guī)

3、律進(jìn)行原料藥的研發(fā)，確定符合相關(guān)法規(guī)的、科學(xué)的基本技術(shù)要求，為藥物研發(fā)者在原料藥制備研究中提供基本的技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)使藥物研發(fā)者對(duì)在藥品評(píng)價(jià)過(guò)程中所需要關(guān)注的問(wèn)題有一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí)。本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容為概述、研究的一般過(guò)程、研究的基本內(nèi)容、名詞解釋、參考文獻(xiàn)等。概述就本指導(dǎo)原則起草的目的意義、適用范圍等方面進(jìn)行介紹。研究的一般過(guò)程為藥物研發(fā)者提供原料藥制備研究的通用規(guī)律，使藥物研發(fā)者對(duì)藥物研發(fā)過(guò)程有一個(gè)整體的認(rèn)識(shí)。研究的基本內(nèi)容主要對(duì)工藝的選擇、起始原料和試劑的要求、工藝數(shù)據(jù)的積累、中間體的要求、工藝的優(yōu)化與中試、雜質(zhì)的分析、“三廢”的處理和工藝的綜合分析等方面進(jìn)行了闡述，其研究?jī)?nèi)容基本上是按照原

4、料藥制備的研發(fā)過(guò)程進(jìn)行設(shè)置的，從實(shí)驗(yàn)室階段到工業(yè)生產(chǎn)階段均提出了相應(yīng)的要求，強(qiáng)調(diào)了對(duì)工藝過(guò)程控制的重要性，目的是使藥物研發(fā)者按照以上要求進(jìn)行研究可以得到一個(gè)合理、可行的生產(chǎn)工藝；名詞解釋對(duì)本指導(dǎo)原則中涉及的專有名詞進(jìn)行解釋，以免引起歧義；參考文獻(xiàn)給出本指導(dǎo)原則所采用的文獻(xiàn)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是一個(gè)通用的原則，適用于經(jīng)化學(xué)全合成或半合成以及從動(dòng)、植物中提取的原料藥的研制，包括新藥、進(jìn)口藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥物。經(jīng)微生物發(fā)酵得到的藥物也可參考本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。需要說(shuō)明的是，在藥物研發(fā)過(guò)程中，由于藥物自身的特性，存在很多特殊情況，并且隨著學(xué)科的發(fā)展，新技術(shù)和新方法不斷出現(xiàn)，會(huì)遇到很多目前難以預(yù)料的問(wèn)題

5、，因此本指導(dǎo)原則只是給予藥物研發(fā)者在原料藥制備研究中應(yīng)關(guān)注的基本問(wèn)題，藥物研發(fā)者亦可根據(jù)原料藥研發(fā)的實(shí)際情況，采用其他更有效的方法和手段，但是必須符合藥物研發(fā)的規(guī)律，并提供科學(xué)合理的依據(jù)。（二）原料藥制備研究的一般過(guò)程原料藥制備研究是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，存在很多特殊的情況，但均應(yīng)遵循一般規(guī)律性的要求，即工藝可行、穩(wěn)定，能夠工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)能制備出質(zhì)量合格的原料藥，因此原料藥制備的研究必須要遵循共同的原則。本部分的目的在于闡明原料藥研發(fā)過(guò)程中共同的基本規(guī)律，為藥物研發(fā)者提供原料藥制備研究的通用規(guī)則，使研發(fā)者不僅對(duì)原料藥制備研究的全過(guò)程有一個(gè)整體的理解，而且對(duì)其中每一階段的目的有清晰的認(rèn)識(shí)，以便在藥物

6、研發(fā)中做到有的放矢、科學(xué)穩(wěn)妥、高效快捷地開(kāi)展研究并獲得符合要求的原料藥。原料藥制備研發(fā)過(guò)程一般包括以下六個(gè)階段：1、確定目標(biāo)化合物：通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研、藥效學(xué)篩選實(shí)驗(yàn)或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定擬研發(fā)的目標(biāo)化合物。2、設(shè)計(jì)合成路線：根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜合分析，確定工藝可行、成本合理、收率相對(duì)較高的合成路線。3、制備目標(biāo)化合物：通過(guò)化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標(biāo)化合物，為產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究以及藥理毒理和臨床研究提供合格的樣品。4、結(jié)構(gòu)確證：使用物理和化學(xué)方法，確證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（參見(jiàn)原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。5、工藝

7、優(yōu)化：綜合考慮原材料獲得的難易程度、工藝路線的反應(yīng)條件、環(huán)保和安全、產(chǎn)品的純化等對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化。6、中試研究和工業(yè)化生產(chǎn)：通過(guò)對(duì)中試和工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為藥物進(jìn)一步研發(fā)提供符合要求的原料藥。（三）原料藥制備研究的基本內(nèi)容1、工藝的選擇藥物制備工藝選擇的目的是通過(guò)對(duì)擬研發(fā)的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，了解和認(rèn)識(shí)該化合物的國(guó)內(nèi)外研究情況和知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況，設(shè)計(jì)或選擇合理的制備路線。對(duì)所采用的工藝進(jìn)行初步的評(píng)估，也為藥物的技術(shù)評(píng)價(jià)提供依據(jù)。對(duì)于新的合成化學(xué)實(shí)體，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長(zhǎng)短、收率的高低以及反應(yīng)條件、反應(yīng)的后處理、環(huán)保要求等因素，

8、確定合理的合成路線；或者根據(jù)國(guó)內(nèi)外對(duì)類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行綜合分析，確定適宜的合成方法。對(duì)于通過(guò)微生物發(fā)酵或從動(dòng)、植物中提取獲得的原料藥，經(jīng)對(duì)原材料和工藝過(guò)程的可控性分析，綜合考慮成本、環(huán)保要求等，確定一條產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線。對(duì)于結(jié)構(gòu)已知的藥物，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)有關(guān)該藥物制備的研究情況進(jìn)行全面的了解；對(duì)所選擇的路線從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合工業(yè)化生產(chǎn)等方面進(jìn)行綜合分析比較，選擇合理的合成路線。若為創(chuàng)新路線，應(yīng)與文獻(xiàn)報(bào)道路線進(jìn)行比較。2、起始原料和試劑的要求在原料藥制備工藝研究的過(guò)程中，起始原料和試劑的質(zhì)量是原料藥制備研究工作的基礎(chǔ)，直接關(guān)系到終產(chǎn)

9、品的質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定，可為質(zhì)量研究提供有關(guān)的雜質(zhì)信息，也涉及到工業(yè)生產(chǎn)中的勞動(dòng)保護(hù)和安全生產(chǎn)問(wèn)題。因此，應(yīng)對(duì)起始原料和試劑提出一定的要求。2.1 起始原料的選擇原則：起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對(duì)具有手性的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度，同時(shí)應(yīng)對(duì)該起始原料在制備過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。2.2 試劑和溶劑的選擇：一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時(shí)應(yīng)對(duì)所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說(shuō)明，以利于

10、在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)其進(jìn)行控制，有利于勞動(dòng)保護(hù)。有機(jī)溶劑選擇的詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。2.3 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：由于制備原料藥所用的起始原料、試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過(guò)程中無(wú)法將其去除或者參與了反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。一般要求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑應(yīng)制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試過(guò)程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。一般內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面：（1）對(duì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；（2）要有具體的來(lái)源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝；（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)

11、所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求，如對(duì)于必須在干燥條件下進(jìn)行的反應(yīng)，需要對(duì)起始原料或試劑中的水分含量進(jìn)行嚴(yán)格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對(duì)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度有一定的要求；（5）對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究，以利于對(duì)工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行控制。通常，在工藝穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。3、工藝數(shù)據(jù)的積累在藥物研發(fā)過(guò)程中，原料藥的制備工藝研究是一個(gè)不斷探索和完善的動(dòng)態(tài)過(guò)程，藥物研發(fā)者需要對(duì)制備工藝反復(fù)進(jìn)行試驗(yàn)和優(yōu)化，以獲得可行、穩(wěn)定

12、、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。在這個(gè)重復(fù)完善的過(guò)程中，積累充足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)判斷工藝的可行性具有重要意義，同時(shí)也為質(zhì)量研究提供有關(guān)信息。因此，在藥物研發(fā)過(guò)程中，研發(fā)者應(yīng)積極主動(dòng)收集有關(guān)的工藝研究數(shù)據(jù)，盡可能提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)的報(bào)告，并對(duì)此進(jìn)行科學(xué)的分析，作出合理的結(jié)論。充分的數(shù)據(jù)報(bào)告也將有利于藥品評(píng)價(jià)者對(duì)原料藥制備工藝的評(píng)價(jià)。需要說(shuō)明的是，數(shù)據(jù)的積累貫穿于藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。工藝數(shù)據(jù)報(bào)告應(yīng)包括對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果（包括外觀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說(shuō)明樣品的批號(hào)、生產(chǎn)日期、制備地點(diǎn)。工藝數(shù)據(jù)報(bào)告一般分為

13、臨床研究和生產(chǎn)兩個(gè)階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總，參考式樣見(jiàn)附件。4、中間體的研究及質(zhì)量控制在原料藥制備研究的過(guò)程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，對(duì)穩(wěn)定原料藥制備工藝具有重要意義，為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供重要依據(jù)（參見(jiàn)原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。一般來(lái)說(shuō)，由于關(guān)鍵中間體對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定的影響，因此對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行控制十分重要。對(duì)于新結(jié)構(gòu)中間體，由于沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)研究對(duì)于認(rèn)知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對(duì)終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。對(duì)于一般中間體的要求可相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)其質(zhì)量可以進(jìn)行定量控制。有時(shí)，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，

14、有必要對(duì)已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。需要說(shuō)明的是，中間體的質(zhì)量控制應(yīng)按照產(chǎn)品工藝路線的特點(diǎn)和終產(chǎn)品質(zhì)控的需要合理選取質(zhì)控項(xiàng)目。4.1 新結(jié)構(gòu)的中間體一般情況下應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并對(duì)理化常數(shù)、質(zhì)量控制（定性、定量）進(jìn)行研究。7結(jié)構(gòu)研究：一般應(yīng)進(jìn)行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時(shí)進(jìn)行二維相關(guān)譜）和質(zhì)譜等研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解度等。質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等。4.2 已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體一般情況下應(yīng)對(duì)其理化常數(shù)、質(zhì)量（定性、定量）進(jìn)行研究，根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)測(cè)定一般應(yīng)包括：熔點(diǎn)

15、、沸點(diǎn)、比旋度、溶解度等，并與文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)數(shù)據(jù)比較。質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等。結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。4.3 已知結(jié)構(gòu)的一般中間體一般情況下應(yīng)對(duì)其理化常數(shù)進(jìn)行研究，并與文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較，同時(shí)還應(yīng)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行研究，并根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)測(cè)定一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解度等。質(zhì)量研究一般包括：采用TLC、HPLC 、GC 等方法，對(duì)其在反應(yīng)過(guò)程中進(jìn)行定量或定性控制。結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。4.4 中

16、間體的再精制對(duì)于不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體，應(yīng)對(duì)其再精制的方法進(jìn)行研究。5、工藝的優(yōu)化與中試在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過(guò)渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，是考察該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵。原料藥制備工藝優(yōu)化與中試的主要任務(wù)是：（1）考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（2）確定所用起始原料、試劑及有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；（3）驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；（4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

17、（6）根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算；（7）提出“三廢”的處理方案；（8）提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。一般來(lái)說(shuō)，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)一致。從動(dòng)、植物中提取的有效單體和通過(guò)微生物發(fā)酵獲得原料藥的實(shí)驗(yàn)室研究和中試與合成藥物相關(guān)單元操作要求基本相似。在工藝優(yōu)化和放大過(guò)程中，中試規(guī)模的工藝在藥物技術(shù)評(píng)價(jià)中具有非常重要的意義，是評(píng)價(jià)原料藥制備工藝可行性、真實(shí)性的關(guān)鍵，是質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。藥物研發(fā)者應(yīng)特別重視原料藥的中試研究，中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。原料藥的工藝優(yōu)化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，隨著工藝的不斷優(yōu)化，起始原料、試劑或

18、溶劑的規(guī)格、反應(yīng)條件等會(huì)發(fā)生改變，研發(fā)者應(yīng)注意這些改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量（如晶型、雜質(zhì)等）的影響。因此，應(yīng)對(duì)重要的變化，如起始原料、試劑的種類或規(guī)格、重要的反應(yīng)條件、產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生改變前后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及可能引入新的雜質(zhì)情況進(jìn)行說(shuō)明，并對(duì)變化前后產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行比較。6、雜質(zhì)的分析原料藥制備過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來(lái)源，通過(guò)對(duì)工藝過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)的研究，藥物研發(fā)者可以對(duì)工藝過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)有全面的認(rèn)識(shí)，為終產(chǎn)品的質(zhì)量研究提供信息。這里所述的雜質(zhì)不包括終產(chǎn)品的降解物。制備過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)主要有：（1）起始原料引入的雜質(zhì)（2）副產(chǎn)物，如異構(gòu)體（3）副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)（4）殘留溶劑

19、、試劑和中間體（5）痕跡量的催化劑（6）無(wú)機(jī)雜質(zhì)雜質(zhì)的研究參見(jiàn)化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。7、“三廢”的處理在原料藥制備研究的過(guò)程中，“三廢”的處理應(yīng)符合國(guó)家對(duì)環(huán)境保護(hù)的要求。在工藝研究中需對(duì)可能產(chǎn)生的“三廢”進(jìn)行考慮，盡可能避免使用有毒、嚴(yán)重污染環(huán)境的溶劑或試劑，應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。8、工藝的綜合分析在原料藥制備研究的過(guò)程中，工藝的綜合分析是重要內(nèi)容之一。通過(guò)綜合分析可以使藥物研發(fā)者對(duì)整個(gè)工藝的利弊有明確的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也有利于藥品的技術(shù)評(píng)價(jià)工作。藥物研發(fā)者在以上研究的基礎(chǔ)上，經(jīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝、中試工藝和工業(yè)化生產(chǎn)工藝這三個(gè)階段的深入研究，應(yīng)對(duì)整個(gè)工藝有較全面的認(rèn)識(shí)，從而

20、對(duì)原料藥的制備工藝從工藝路線、反應(yīng)條件、產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù)等方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。（四）名詞解釋起始原料：是構(gòu)成原料藥分子部分結(jié)構(gòu)的化合物，能穩(wěn)定、批量生產(chǎn)且質(zhì)量可控。中間體：在原料藥制備過(guò)程中產(chǎn)生的、通過(guò)進(jìn)一步的化學(xué)反應(yīng)才能生成原料藥的化合物。關(guān)鍵中間體：對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量或安全性有影響的物質(zhì)，其中也包括對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性有影響的試劑或起始原料。已知結(jié)構(gòu)中間體：已有文獻(xiàn)報(bào)道的中間體。新結(jié)構(gòu)中間體：尚沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道的中間體。雜質(zhì)：是在原料藥的制備過(guò)程中，由原料、試劑、溶劑或副反應(yīng)引入的與終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不同的任何成分。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：是根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要，生產(chǎn)企業(yè)或研發(fā)單位制訂的生產(chǎn)工藝中的

21、某一化合物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。（五）參考文獻(xiàn)1、ICH ：Q3a Impurities In New Drug Substances ，1996.2、FDA ：Guidance for Industry Drug Substance Chemistry，Manufacturing，and Controls Information ，2004.3、EMEA ：Note For Guidance On Chemistry of The New ActiveSubstance， 2003.4、鄭筱萸. 化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則（試行） 。中國(guó)醫(yī)藥科技出版社， 2002，第一版。（六）附件工藝

22、數(shù)據(jù)報(bào)告參考格式： 生產(chǎn)日期： 生產(chǎn)地點(diǎn)： 包 裝： 項(xiàng) 目 批號(hào) 工藝參數(shù) 投料量 產(chǎn) 品 重量收率質(zhì) 檢 外觀熔點(diǎn)沸點(diǎn) 晶型有關(guān)物質(zhì)含量 結(jié)晶水（結(jié)晶溶劑） 其它 二、化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）概述原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，其主要任務(wù)是確認(rèn)所制備原料藥的結(jié)構(gòu)是否正確，是保證藥學(xué)其它方面研究、藥理毒理和臨床研究能否順利進(jìn)行的決定性因素。本指導(dǎo)原則是根據(jù)藥品管理法規(guī)的有關(guān)要求，通過(guò)對(duì)原料藥結(jié)構(gòu)確證研究過(guò)程的分析，為藥物結(jié)構(gòu)確證研究提供基本技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容為概述、研究的一般過(guò)程、研究的基本內(nèi)容、名詞解釋、參考文獻(xiàn)等部分。概述主要對(duì)本指導(dǎo)原則起草的目的、

23、背景、適用范圍等進(jìn)行介紹。研究的一般過(guò)程主要闡述了藥物結(jié)構(gòu)確證研究的基本規(guī)律，使藥物研發(fā)者對(duì)此有整體的認(rèn)識(shí)。研究的基本內(nèi)容對(duì)結(jié)構(gòu)確證方案的確定、樣品的要求、藥物的名稱、結(jié)構(gòu)式、理化常數(shù)、結(jié)構(gòu)確證經(jīng)常使用的方法或手段及其目的和意義、不同結(jié)構(gòu)類型藥物的不同要求、綜合解析等方面進(jìn)行了說(shuō)明。名詞解釋對(duì)本指導(dǎo)原則涉及的專有名詞進(jìn)行了解釋。本指導(dǎo)原則是一個(gè)通用的原則，適用于經(jīng)化學(xué)全合成或半合成、微生物發(fā)酵以及從動(dòng)、植物中提取的原料藥，包括新藥、進(jìn)口藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。本指導(dǎo)原則僅為基本的技術(shù)要求，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，必然會(huì)出現(xiàn)新方法和新手段，因此，在藥物結(jié)構(gòu)確證研究中，不應(yīng)機(jī)械地照搬指導(dǎo)原則的方法，應(yīng)

24、結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)特征，采用有效的手段與方法，以達(dá)到對(duì)藥物結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確確證的目的。（二）原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的一般過(guò)程隨著科學(xué)的發(fā)展和藥物研究的不斷深入，藥物的來(lái)源日趨廣泛，其結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)多樣性，藥物的結(jié)構(gòu)確證方法也不盡相同，本部分內(nèi)容是為藥物研發(fā)者提供進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究的通用原則，以便對(duì)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的全過(guò)程有整體的認(rèn)識(shí)，達(dá)到科學(xué)、有效地證明化合物結(jié)構(gòu)的目的。結(jié)構(gòu)確證的一般過(guò)程：根據(jù)化合物（藥物）的結(jié)構(gòu)特征制訂科學(xué)、合理、可行的研究方案，制備符合結(jié)構(gòu)確證研究要求的樣品，進(jìn)行有關(guān)的研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，確證測(cè)試品的結(jié)構(gòu)。該過(guò)程主要包括化合物的名稱，樣品的制備，理化常數(shù)的研究，樣品的測(cè)試及綜合解析等。

25、常用的分析測(cè)試方法有紫外可見(jiàn)吸收光譜（ 簡(jiǎn)稱： 紫外光譜）（Ultraviolet-visible spectrophotometry，UV）、紅外吸收光譜（簡(jiǎn)稱“紅外光譜”）（Infrared spectrophotometry，IR）、核磁共振譜（Nuclear magneticresonance，NMR）、質(zhì)譜（Mass spectrum，MS）、比旋度（ D）、X-射線單晶衍射（簡(jiǎn)稱：?jiǎn)尉-衍射）（X-ray single crystal diffraction，XRSD）或/和X-射線粉末衍射（簡(jiǎn)稱：粉末X-衍射）（X-ray powder diffraction，XRPD）、差示

26、掃描量熱法（Differential scanning calorimetry，DSC）、熱重（Thermogravimetry，TG）等。（三）原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的基本內(nèi)容1、研究方案的制訂藥物結(jié)構(gòu)千差萬(wàn)別，制備（獲得）方法也各不相同，應(yīng)根據(jù)藥物的自身結(jié)構(gòu)特征和制備（獲得）方法制訂出合理、可行的結(jié)構(gòu)確證方案，才能有效地進(jìn)行藥物的結(jié)構(gòu)研究。結(jié)構(gòu)確證的方案應(yīng)根據(jù)藥物自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)制訂，以下對(duì)不同類型藥物的測(cè)試方案作一簡(jiǎn)要概述。1.1 一般藥物采用常規(guī)方法，如元素分析（必要時(shí)采用高分辨質(zhì)譜）、UV、IR、NMR、MS、熱分析（差熱或熱重）、粉末X-衍射（XRPD ）等即可確證藥物的結(jié)構(gòu)。對(duì)于結(jié)構(gòu)比

27、較特殊的藥物，也可采用制備衍生物的方法間接證明藥物的結(jié)構(gòu)。對(duì)于存在順?lè)串悩?gòu)的藥物，在一般結(jié)構(gòu)確證的基礎(chǔ)上，應(yīng)增加順?lè)唇Y(jié)構(gòu)的研究。1.2 手性藥物除進(jìn)行上述各項(xiàng)化學(xué)結(jié)構(gòu)確證和比旋度測(cè)定外，還應(yīng)采用其它有效的方法進(jìn)行研究。單一對(duì)映體其絕對(duì)構(gòu)型（或通過(guò)衍生物的構(gòu)型）確證常用的方法為：比旋度測(cè)定、手性柱色譜（Chiral high performance liquid chromatography 和Chiral gaschromatography ，Chiral HPLC 和Chiral GC）、核磁共振（NMR）、單晶X-衍射（XRSD）以及旋光色散（Optical rotatory disper

28、sion，ORD）、圓二色譜（Circular dichroism，CD）等。其中單晶X-衍射為直接方法，可提供最直接的信息。也可采用間接的方法如：在說(shuō)明化合物（藥物）在反應(yīng)過(guò)程中構(gòu)型沒(méi)有變化的情況下，根據(jù)已知的起始原料構(gòu)型、化學(xué)合成方法的立體選擇性以及中間體的結(jié)構(gòu)也可間接獲得終產(chǎn)品（藥物）的構(gòu)型信息。藥物分子中含有多個(gè)不對(duì)稱因素 應(yīng)對(duì)其絕對(duì)構(gòu)型、對(duì)映體純度（非對(duì)映體純度）進(jìn)行相關(guān)的研究，并盡可能提供更多的構(gòu)型確證信息。立體異構(gòu)混合物 需進(jìn)行各立體異構(gòu)體比例的確證研究。對(duì)于已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)或文獻(xiàn)報(bào)道立體異構(gòu)體在藥效、藥代動(dòng)力學(xué)或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的藥物，更有必要測(cè)定混合物中各組分的構(gòu)

29、型和比例。外消旋體或富集對(duì)映體 可通過(guò)測(cè)定旋光度或采用手性色譜（Chiral HPLC 或Chiral GC）及核磁共振譜等方法闡明其對(duì)映體的比例。1.3 不含金屬元素的有機(jī)鹽類或復(fù)合物根據(jù)結(jié)構(gòu)確證的需要，可提供成鹽前后的兩套波譜和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)于某些波譜測(cè)定有困難或不易說(shuō)明藥物結(jié)構(gòu)的鹽或復(fù)合物，測(cè)定藥物的酸根或堿基的波譜，并結(jié)合其它試驗(yàn)項(xiàng)目亦可對(duì)其結(jié)構(gòu)確證提供有效的信息。1.4 金屬鹽類和絡(luò)合物在進(jìn)行一般要求的各項(xiàng)測(cè)試基礎(chǔ)上，考慮以適當(dāng)手段反映藥物中金屬元素的種類、存在形式和含量的確證試驗(yàn)。不適于或不能測(cè)試金屬鹽本身的項(xiàng)目，可考慮以成鹽前的酸分子或配位體的相應(yīng)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行佐證。1.5 半合成藥

30、物分子中母核的結(jié)構(gòu)為已知并在可提供明確證據(jù)證明原分子母核結(jié)構(gòu)在半合成全過(guò)程中未發(fā)生改變的前提下，適當(dāng)簡(jiǎn)化對(duì)母核部分結(jié)構(gòu)的確證工作，僅對(duì)新引入的基團(tuán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。1.6 多晶型藥物在進(jìn)行一般要求的各項(xiàng)測(cè)試基礎(chǔ)上，應(yīng)以適當(dāng)方法獲得藥物晶型數(shù)據(jù)。藥物晶型測(cè)定常用方法為粉末X-衍射（XRPD）、紅外吸收光譜、熔點(diǎn)、熱分析、光學(xué)顯微鏡等。該類藥物一般可分為以下幾種情況：新化學(xué)實(shí)體的藥物 應(yīng)進(jìn)行藥物在不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速度等）是否存在多種晶型的研究。已有文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物 應(yīng)明確藥物晶型的類型和純度。對(duì)于混晶藥物，應(yīng)測(cè)試其晶型組成（種類、比例），并與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較。對(duì)于因晶型影響藥物的溶

31、解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的藥物，在無(wú)相應(yīng)藥理毒理等研究證明該晶型的安全和有效性時(shí)，應(yīng)確證自制品與國(guó)外上市藥品晶型的一致性。1.7 含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的藥物該類藥物在進(jìn)行一般分析時(shí)，熱分析研究已經(jīng)提供了藥物中的結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的信息，結(jié)合干燥失重、水分或單晶X-衍射（XRSD）等方法的測(cè)定結(jié)果，基本上可以達(dá)到對(duì)藥物中結(jié)晶水/溶劑以及吸附水/溶劑進(jìn)行定性、定量的目的。1.8 合成多肽藥物和多糖類藥物合成多肽藥物 通過(guò)氨基酸分析、質(zhì)譜測(cè)定、序列分析以及肽圖測(cè)繪（含有20 個(gè)以上的氨基酸殘基藥物）等實(shí)驗(yàn)可基本獲得合成多肽藥物的結(jié)構(gòu)信息。藥物結(jié)構(gòu)中如有半胱氨酸，應(yīng)明確其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)），對(duì)

32、含有多個(gè)半胱氨酸的多肽藥物，應(yīng)明確二硫鍵的正確連接位點(diǎn)。如各步中間體均進(jìn)行了質(zhì)譜測(cè)定，可根據(jù)相關(guān)中間體的結(jié)構(gòu)信息，推測(cè)出進(jìn)行反應(yīng)的氨基酸的種類。質(zhì)譜是多肽藥物結(jié)構(gòu)確證的重要手段，紫外、紅外、核磁共振、多種流動(dòng)相HPLC、比旋度測(cè)定等方法亦可對(duì)肽的結(jié)構(gòu)確證提供幫助。對(duì)于多肽藥物，應(yīng)對(duì)目標(biāo)物的化學(xué)純度和對(duì)映體或非對(duì)映體純度進(jìn)行研究。多糖類藥物 通過(guò)對(duì)單糖組成、分子量、糖苷鍵連接方法和連接位置等的分析，可獲得多糖類藥物的基本結(jié)構(gòu)信息。單糖的分離和鑒定可采用紙色譜、薄層色譜、高效液相色譜、色質(zhì)聯(lián)用等技術(shù)。多糖的相對(duì)分子量及分子量分布測(cè)定可用凝膠色譜等方法。紅外光譜、核磁共振、化學(xué)反應(yīng)后產(chǎn)物的分析等實(shí)驗(yàn)

33、，可幫助確定糖苷鍵的連接方式及糖苷鍵的位置。1.9 多組份藥物 應(yīng)明確各組份的組成比例，對(duì)其主要成分應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，具體方法可參照本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。1.10 其它 上述未提及的具有特殊結(jié)構(gòu)，需特殊方法進(jìn)行說(shuō)明、確證的藥物，可根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，制訂能反映藥物自身結(jié)構(gòu)特征的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。2、測(cè)試樣品的要求在結(jié)構(gòu)確證的研究中，測(cè)試樣品的純度需要進(jìn)行一定的控制，只有使用符合要求的測(cè)試品進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究，才能獲得藥物正確的結(jié)構(gòu)信息。一般情況下，應(yīng)采用原料藥制備工藝中產(chǎn)品的精制方法對(duì)樣品進(jìn)行精制，并采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法測(cè)其純度和雜質(zhì)，供試樣品的純度應(yīng)大于99.0%，雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5%。3、結(jié)構(gòu)確證研

34、究的一般內(nèi)容3.1 一般藥物的結(jié)構(gòu)確證藥物元素組成 通常采用元素分析法。這種方法可獲得組成藥物的元素種類及含量，經(jīng)比較測(cè)試結(jié)果與理論結(jié)果差值的大?。ㄒ话阋笳`差不超過(guò)0.3），即可初步判定供試品與目標(biāo)物的分子組成是否一致。對(duì)于因藥物自身結(jié)構(gòu)特征而難于進(jìn)行元素分析時(shí)，在保證高純度情況下可采用高分辨質(zhì)譜方法獲得藥物元素組成的相關(guān)信息。紫外吸收光譜（UV） 通過(guò)對(duì)藥物溶液在可見(jiàn)-紫外區(qū)域內(nèi)在不同波長(zhǎng)處吸收度的測(cè)定和吸收系數(shù)（尤其是摩爾吸收系數(shù)）的計(jì)算，以及對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬（如K 帶、R 帶、E 帶、B 帶），可獲得藥物結(jié)構(gòu)中可能含有的發(fā)色團(tuán)、助色團(tuán)種類以及初步的連接方式等信息，同時(shí)對(duì)藥物的鑒別

35、亦有指導(dǎo)意義。對(duì)于發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基團(tuán)的藥物，通過(guò)在酸或堿溶液中（常用0.1mol/L HCl 或0.1mol/L NaOH）最大吸收波長(zhǎng)的測(cè)試，觀察其紫移或紅移現(xiàn)象，可為上述酸性或堿性基團(tuán)的存在提供進(jìn)一步的支持。紅外吸收光譜（IR） 通過(guò)對(duì)藥物進(jìn)行紅外吸收光譜測(cè)試，可推測(cè)出藥物中可能存在的化學(xué)鍵、所含的官能團(tuán)及其初步的連接方式，亦可給出藥物的幾何構(gòu)型、晶型、立體構(gòu)象等信息。固態(tài)藥物紅外測(cè)試可分為壓片法、糊法、薄膜法，液態(tài)藥物可采用液膜法測(cè)試，氣態(tài)藥物則可采用氣體池測(cè)定。部分含多晶型藥物在研磨和壓片過(guò)程中，其晶型可能發(fā)生變化，可改用糊法測(cè)定，同時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)糊劑的種類進(jìn)行選擇。

36、鹽酸鹽藥物在采用KBr 壓片時(shí)可能會(huì)發(fā)生離子交換現(xiàn)象，應(yīng)分別對(duì)氯化鉀壓片和溴化鉀壓片法測(cè)得的結(jié)果進(jìn)行比較，并根據(jù)結(jié)果選擇適宜的壓片基質(zhì)。核磁共振（NMR） 本項(xiàng)測(cè)試可獲得藥物組成的某些元素在分子中的類型、數(shù)目、相互連接方式、周圍化學(xué)環(huán)境、甚至空間排列等信息，進(jìn)而推測(cè)出化合物相應(yīng)官能團(tuán)的連接狀況及其初步的結(jié)構(gòu)。常用的有氫核磁共振譜（1H-NMR）和碳核磁共振譜（13C-NMR）等。核磁共振測(cè)試的重要參數(shù)有化學(xué)位移（ ）、偶合常數(shù)（J 值）、峰形、積分面積等。溶劑峰或部分溶劑中的溶劑化水峰可能會(huì)對(duì)藥物結(jié)構(gòu)中部分信號(hào)有干擾，因此測(cè)試時(shí)應(yīng)選擇適宜的溶劑和方法，以使藥物所有信號(hào)得到充分顯示。氫核磁共振譜

37、（1H-NMR） 該項(xiàng)測(cè)試可提供供試品結(jié)構(gòu)中氫原子的數(shù)目、周圍化學(xué)環(huán)境、相互間關(guān)系、空間排列等信息。此外，屬于1H-NMR藥物的相對(duì)構(gòu)型。圓二色譜（CD ） 該項(xiàng)測(cè)試通過(guò)測(cè)定光學(xué)活性物質(zhì)（藥物）在圓偏振光下的Cotton 效應(yīng)，根據(jù)Cotton 效應(yīng)的符號(hào)獲得藥物結(jié)構(gòu)中發(fā)色團(tuán)周圍環(huán)境的立體化學(xué)信息，并與一個(gè)絕對(duì)構(gòu)型已知的與待測(cè)藥物結(jié)構(gòu)相似藥物的Cotton 效應(yīng)相比較，即可能推導(dǎo)出待測(cè)物的絕對(duì)構(gòu)型。此外對(duì)于一般具有剛性結(jié)構(gòu)的環(huán)體系的羰基藥物，通過(guò)比較其Cotton效應(yīng)的符號(hào)并結(jié)合經(jīng)驗(yàn)規(guī)律“八區(qū)律”，亦可能預(yù)測(cè)某些羰基藥物的絕對(duì)構(gòu)型。旋光光譜 通過(guò)比較相關(guān)藥物的旋光性，可得到手性藥物的相對(duì)構(gòu)型信

38、息。如能得知藥物旋光的可測(cè)范圍，則在一系列反應(yīng)后，藥物絕對(duì)構(gòu)型可從用于制備該藥物的底物構(gòu)型推導(dǎo)得到。在采用該方法測(cè)定藥物絕對(duì)構(gòu)型時(shí)，要在相同的溶劑中以相同的濃度和溫度測(cè)定旋光，以保證比較的可靠性?；騈OE 譜 通過(guò)對(duì)具有剛性結(jié)構(gòu)（或優(yōu)勢(shì)構(gòu)象）藥物官能團(tuán)上質(zhì)子的選擇性照射，致使與其相關(guān)質(zhì)子峰強(qiáng)度的增減和相互間偶合作用的消失，從而推測(cè)出鄰近官能團(tuán)的空間構(gòu)象，進(jìn)而可獲得藥物構(gòu)型的信息。其他方法 例如化學(xué)比較法、核磁共振法等。3.3 藥物晶型的研究在藥物研發(fā)過(guò)程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分藥物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體藥物。對(duì)于新化學(xué)實(shí)體的藥物，應(yīng)

39、對(duì)其在不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）的晶型進(jìn)行研究；通過(guò)不同晶型對(duì)藥物活性和毒性等影響的研究可為其臨床應(yīng)用晶型的選擇提供依據(jù)。對(duì)于仿制已上市的藥物，應(yīng)進(jìn)行自制藥物的晶型與已上市藥物晶型比較的研究，以保證自制品晶型的正確性。進(jìn)行連續(xù)多批樣品晶型一致性的研究，是判斷藥物制備工藝是否穩(wěn)定的依據(jù)之一。藥物晶型測(cè)定方法通常有粉末X-衍射、紅外光譜、熱分析、熔點(diǎn)、光學(xué)顯微鏡法等。粉末X-衍射（XRPD ） 該項(xiàng)測(cè)試是判斷化合物（藥物）晶型的首選方法。紅外光譜（IR） 結(jié)構(gòu)相同但晶型不同的藥物其紅外光譜在某些區(qū)域可能存在一定的差異，因此比較藥物的IR 可以用于區(qū)分藥物的晶型，但應(yīng)注意在研磨、壓片時(shí)

40、可能會(huì)發(fā)生藥物晶型的改變。熔點(diǎn)（Melt point，mp） 結(jié)構(gòu)相同但不同晶型的藥物其熔點(diǎn)可能存在一定的差異，熔點(diǎn)也可以用于晶型研究。熱分析 用于藥物的物理常數(shù)、熔點(diǎn)和沸點(diǎn)的確定，并作為鑒別和純度檢查的方法。晶型不同的藥物其熱分析圖譜有一定的差異，常用的方法有差示掃描量熱法（DSC）和差熱分析法（DTA）等。其他方法 光學(xué)顯微鏡法等。3.4 藥物結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的分析對(duì)于含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的藥物，應(yīng)對(duì)藥物中的水分/溶劑進(jìn)行分析。常用分析方法為熱重、差熱分析、干燥失重、水分測(cè)定、核磁共振以及單晶X-衍射（XRSD）。熱重 可獲得藥物的吸附水溶劑、結(jié)晶水/溶劑及初步的分解溫度等信息。結(jié)合差熱分

41、析的結(jié)果，還可判斷測(cè)試藥物在熔融時(shí)分解情況。差熱分析 該項(xiàng)測(cè)試可推測(cè)出測(cè)試藥物的吸附水/溶劑、結(jié)晶水/溶劑以及熔點(diǎn)、有無(wú)多晶型存在和熱焓值等信息。干燥失重 該方法可以獲得藥物中的結(jié)晶水或溶劑、吸附水或溶劑的含量。水分測(cè)定 可以獲得樣品中總含水量的信息（結(jié)晶水或吸附水）。單晶X-衍射（XRSD） 單晶X-衍射在提供藥物元素組成、分子量及結(jié)構(gòu)的同時(shí)，還可提供藥物中以結(jié)晶形式存在的水或溶劑的信息，包括結(jié)晶水或溶劑的種類、數(shù)量、存在方式等。其他方法 如通過(guò)核磁共振測(cè)試，有可能獲得藥物中含有的部分結(jié)晶溶劑的信息。以上分析方法均有各自的優(yōu)、缺點(diǎn)，在藥物的結(jié)構(gòu)確證研究中應(yīng)根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特征，選擇適宜的方法，

42、同時(shí)也可利用不同方法所得結(jié)果進(jìn)行相互補(bǔ)充、佐證，以確定存在藥物中水或溶劑的種類、數(shù)量和形式。3.5 其他具有特殊結(jié)構(gòu)藥物的結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)中含有金屬離子以及F、P 等元素的藥物，可進(jìn)行相應(yīng)金屬原子吸收以及F、P 等元素的測(cè)定。原子發(fā)射光譜法和原子吸收分光光度法（Atomic emission spectrophotometry、Atomic absorption spectrophotometry，AES 、AAS） 可用于含有多種金屬離子的藥物中無(wú)機(jī)微量元素的含量分析。AES 常用于金屬元素的定性研究，AAS 可用于金屬元素定量研究。絡(luò)合金屬離子存在方式的檢測(cè) 對(duì)于分子中含有順磁性金屬離子的藥物

43、，常用的核磁共振（NMR）方法不能得到金屬離子在藥物中存在方式的確切信息，可采用單晶X-衍射等方法進(jìn)行檢測(cè)。4、參考文獻(xiàn)和結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義及要求在結(jié)構(gòu)確證研究中，參考文獻(xiàn)和結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)結(jié)構(gòu)確證具有重要的佐證意義，但不是藥物結(jié)構(gòu)確證研究的必要條件。4.1 參考文獻(xiàn)對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義和要求參考文獻(xiàn)對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)確證具有重要的佐證作用，所用的參考文獻(xiàn)應(yīng)引自國(guó)內(nèi)外權(quán)威雜志或?qū)＠珣?yīng)注意的是不同的測(cè)試條件所得到的測(cè)試結(jié)果亦可能有所差異。藥物不同研發(fā)階段的參考文獻(xiàn)對(duì)藥物結(jié)構(gòu)確證所起到的佐證作用可能不同。4.2 結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義和要求結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品的結(jié)構(gòu)信息對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)

44、確證亦具有重要的佐證作用，不同來(lái)源的結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)藥物結(jié)構(gòu)確證的佐證程度不同。對(duì)于從制劑中提取、精制所得的結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品，如未能驗(yàn)證在提取過(guò)程中晶型是否變化，此結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品不能作為晶型測(cè)定和與晶型有關(guān)的其它圖譜（如IR、粉末X射線衍射）以及理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、差熱分析、熱重分析）檢測(cè)的對(duì)照依據(jù)。結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品和測(cè)試樣品應(yīng)在同一儀器上采用相同的測(cè)試條件進(jìn)行測(cè)試，其純度應(yīng)不低于精制品純度，以保證結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)藥物結(jié)構(gòu)確證的支持。5、綜合解析以上每一種方法僅對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)研究提供相對(duì)分散的部分信息，需要通過(guò)綜合解析對(duì)這些信息進(jìn)行綜合并全面分析，才能得到目的物完整的結(jié)構(gòu)情況，綜合解析不應(yīng)是對(duì)各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果的羅列。對(duì)于新化學(xué)實(shí)體的藥物，由于沒(méi)有相關(guān)的文獻(xiàn)和對(duì)照品，單一的信息往往不能證明藥物的結(jié)構(gòu)，需要對(duì)各種方法所得結(jié)果進(jìn)行綜合分析，才能準(zhǔn)確的解析藥物結(jié)構(gòu)，包括絕對(duì)構(gòu)型以及晶型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的情況。對(duì)于已有文獻(xiàn)報(bào)道的藥物，結(jié)構(gòu)確證工作可相對(duì)簡(jiǎn)單，特別是文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或?qū)φ掌返臄?shù)據(jù)對(duì)結(jié)構(gòu)確證具有一定