骨化三醇在慢性腎臟病中應用進展（改）

1、.l骨化三醇在慢性腎臟病-礦物質和骨異常（CKD-MBD）中的應用l骨化三醇的腎臟保護作用研究進展.早、中期早、中期CKDCKD礦物質代謝異常礦物質代謝異常與骨礦化有關的激素異常與骨礦化有關的激素異常 活性活性VitDVitD（絕對或相對缺乏）（絕對或相對缺乏） 與骨代謝有關的離子異常與骨代謝有關的離子異常 低血鈣、高血磷、高血鎂低血鈣、高血磷、高血鎂與骨吸收有關的激素異常與骨吸收有關的激素異常 繼發(fā)性甲旁亢（結構和功能異常）繼發(fā)性甲旁亢（結構和功能異常） 血血PTH PTH 腎性骨病腎性骨病血管鈣化血管鈣化(CKD-MBD)(CKD-MBD).在CKD病程早期就已經出現(xiàn)骨化三醇的缺乏A Ga

2、l-Moscovici and SM Sprague. Use of vitamin D in chronic kidney disease patients . Kidney Int. 2010. 78, 146151.FGF：成纖維細胞生長因子.繼發(fā)性甲旁亢（SHPT）的發(fā)病機制PTHCaPVD3 VDR鈣調定點鈣調定點鈣敏感鈣敏感R RPTHR骨骨PTH抵抗抵抗骨重塑異常骨重塑異常纖維組織增生纖維組織增生骨吸收增加骨吸收增加新骨形成增加新骨形成增加纖維性纖維性骨炎骨炎.SHPT治療環(huán)節(jié)123.l 直接作用直接作用 直接作用于甲狀旁腺直接作用于甲狀旁腺,減少甲狀旁腺細胞的增殖；減少甲狀旁腺

3、細胞的增殖； 降低降低PTH基因的轉錄，抑制基因的轉錄，抑制PTH的合成與分泌；的合成與分泌； 增加甲狀旁腺增加甲狀旁腺VDR數(shù)目，增加甲狀旁腺對鈣的敏感性，恢復鈣調數(shù)目，增加甲狀旁腺對鈣的敏感性，恢復鈣調定點正常定點正常l 間接作用間接作用 促進小腸對鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制促進小腸對鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌分泌l 骨骼作用骨骼作用 作用于骨骼的作用于骨骼的VDR，增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對PTH的抵的抵抗，調節(jié)骨代謝，促進骨的形成，有效緩解骨痛抗，調節(jié)骨代謝，促進骨的形成，有效緩解骨痛骨化三醇對繼發(fā)性甲旁亢治療作用機制.目標范圍目

4、標范圍分期分期 PTH目標范圍目標范圍鈣、磷維持水平鈣、磷維持水平Ca*P3期期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl*(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根據(jù)根據(jù)CKDCKD的不同分期，要求的不同分期，要求PTHPTH維持相應目標范圍，同時血維持相應目標范

5、圍，同時血CaCa、P P維持相維持相應的正常水平應的正常水平* 血鈣應以矯正鈣濃度為標準血鈣應以矯正鈣濃度為標準, 矯正鈣血清總矯正鈣血清總Ca 0.8(4-白蛋白濃度白蛋白濃度g/dl)* CKD5期患者期患者 血血Ca. P. 濃度應盡量接近目標值的低限為佳。濃度應盡量接近目標值的低限為佳。 鈣磷乘積：鈣磷乘積： Ca P70pg/ml, 4期期110pg/ml，5期期300pg/ml ) 治療前糾正鈣、磷水平異常，使治療前糾正鈣、磷水平異常，使Ca P 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2）（專家共識）（專家共識） CKD各期各期iPTH超過目標范圍和血清超過目標范圍和血

6、清25羥羥VD31000pg/ml, 每次每次46ug，每周，每周2次（次（812ug/w）專家共識.骨化三醇的使用方法骨化三醇的使用方法小劑量持續(xù)療法小劑量持續(xù)療法主要適用于主要適用于CKD3CKD3、4 4期期, , 輕度繼發(fā)性甲旁亢患者輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段或中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：，每天用法：，每天1 1次，口服次，口服專家共識.劑量調整劑量調整* 若能使若能使iPTHiPTH降低至目標范圍，可減少原劑量的降低至目標范圍，可減少原劑量的25-50%25-50%，甚，甚至隔日服用。并根據(jù)至隔日服用。并根據(jù)iPTHiPTH水平調整劑量，最終選擇最小

7、劑水平調整劑量，最終選擇最小劑量維持量維持PTHPTH在目標范圍在目標范圍* 如果如果iPTHiPTH水平沒有明顯下降，則增加原來劑量的水平沒有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%25-50%。治療治療4 48 8周后周后iPTHiPTH仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法原則上應以最小的原則上應以最小的VitD3劑量，維持血劑量，維持血PTH、Ca、P 在合適的目標范圍，并避免不良反應。在合適的目標范圍，并避免不良反應。專家共識.Olafur S.et al.Kidney International 200

8、0,57:282-29231名中度繼發(fā)性甲旁亢患者隨機分為兩組，羅蓋全組（）名中度繼發(fā)性甲旁亢患者隨機分為兩組，羅蓋全組（）20人，對照組（碳酸鈣人，對照組（碳酸鈣組）組）11人，人，10月后比較兩組的血清月后比較兩組的血清PTH及血鈣水平及血鈣水平 羅蓋全小劑量持續(xù)治療羅蓋全小劑量持續(xù)治療3月后，血月后，血iPTH水平顯著下降，接近正常范圍，而且維水平顯著下降，接近正常范圍，而且維持療效至持療效至10月后，同時，羅蓋全組的血清鈣變化水平與碳酸鈣組無顯著差異月后，同時，羅蓋全組的血清鈣變化水平與碳酸鈣組無顯著差異.羅蓋全常規(guī)劑量可顯著改善腎性骨病的骨組織學病理表現(xiàn)交織骨容量00.511.522

9、.5羅蓋全組安慰劑組交織骨容量*羅蓋全組(n=20)0.5-0.75ug/天*p0.05治療前后比較Larence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669.Larence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669羅蓋全常規(guī)劑量可顯著改善腎性骨病的骨組織學病理表現(xiàn)交織骨表面積0123456羅蓋全組安慰劑組交織骨表面積%*羅蓋全組(n=20)0.5-0.75 g/天*p0.05治療前后比較.骨化三醇能顯著降低室間隔厚度Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;10

10、2(1):c21-9. .骨化三醇能顯著降低左心室后壁厚度Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9. .骨化三醇能降低左心室體積指數(shù)Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9. .l骨化三醇在慢性腎臟病-礦物質和骨異常（CKD-MBD）中的應用l骨化三醇的腎臟保護作用研究進展.影響CKD預后的危險因素Zoccali C. Kidney Int. 2006 ;70(1):26-33. Mark J.

11、Sarnak, et al. Hypertension. 2003;42:1050-1065. .影響CKD預后的危險因素P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8895.維生素D缺乏同樣是CKD患者透析或死亡的危險因素P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney Internation

12、al (2009) 75, 8895.維生素D及其類似物的腎臟保護作用機制YC Li. Renoprotection of vitamin D analogs. Kidney International (2010) 78, 134139.維生素D及其類似物與ACEI/ARB聯(lián)合應用時降低蛋白尿的可能機制YC Li. Renoprotection of vitamin D analogs. Kidney International (2010) 78, 134139.VDR失活對血壓、心臟/體重比值的影響VDR失活對腎素、AngII表達的影響基礎研究：骨化三醇是RAS的負性調節(jié)子Yan Chu

13、n Li, , et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin angiotensin system . J. Clin. Invest. 2002. 110: 229238.基礎研究： 1,25(OH)2D3保護腎小球毛細血管的作用Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.假性腎臟切除+安慰劑假性腎臟切除+1,25(OH)2D3腎臟次全切除+安慰劑腎臟次全切除+1,25(OH)2D3*與兩個假性腎臟切除組相比，；+ 與腎臟次全切

14、除+安慰劑組相比，腎小球毛細血管的長度密度.基礎研究： 1,25(OH)2D3減少足突細胞丟失93988188足突細胞數(shù)（數(shù)量/腎小球）假性腎臟切除+安慰劑假性腎臟切除+1,25(OH)2D3腎臟次全切除+安慰劑腎臟次全切除+1,25(OH)2D3Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.基礎研究： 1,25(OH)2D3減少足突細胞丟失Desmin染色：足突細胞受損的標志腎臟次全切除+安慰劑腎臟次全切除+1,25(OH)2D3Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.基礎研究：1,25(O

15、H)2D3抑制系膜細胞增殖系膜細胞數(shù)（數(shù)量/腎小球）假性腎臟切除+安慰劑假性腎臟切除+1,25(OH)2D3腎臟次全切除+安慰劑腎臟次全切除+1,25(OH)2D3Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.基礎研究：1,25(OH)2D3顯著減少蛋白尿Schwarz U, Amann K, Orth SR, et al. Effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 on glomerulosclerosis in subtotally nephrectomized rats. Kidney Int. 1998. 53, 16

16、961705. .體內研究：骨化三醇顯著抑制炎性因子的釋放Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.體內研究：12例血透患者骨化三醇治療3個月前（白柱）后（黑柱）外周血單核細胞（PBMC）產生的炎性因子比較。*與治療后比較，。.骨化三醇抑制炎性因子的作用呈劑量依賴性Panichi V, De Pietr

17、o S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int

18、1998; 54: 14631469.骨化三醇抑制炎性因子的作用呈劑量依賴性.臨床研究：骨化三醇降低CKD患者蛋白尿Agarwal R, Acharya M, Tian J, et al. Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease. Kidney Int. 2005;68:2823-2828.臨床研究：骨化三醇能降低IgA腎病患者蛋白尿Szeto CC, Chow KM, Kwan BC, et al. Oral Calcitriol for the Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy: An Uncontrolled Trial. Am J Kidney Dis. 2008;51(5):724-31.研究共納入10例經活檢證實為IgA腎病的患者，持續(xù)的蛋白尿經ACEI或ARB治療無效，接受為期12周的骨化三醇治療，治療后骨化三醇組蛋白尿比對照組顯