生物可吸收支架的研究與展望(全文)

1、生物可吸收支架的研究與展望（全文）晚期支架失敗制約了金屬藥物洗脫支架 （ Drug eluting stent ，DES） 的遠(yuǎn)期療效，潛在原因在于完成抑制血管彈性回縮和新生內(nèi)膜過度增生的 功能后，支架繼續(xù)在血管內(nèi)存在已無必要； 相反，永久存在的金屬支架 可能有誘發(fā)炎癥反應(yīng)、新生動(dòng)脈粥樣硬化及支架斷裂等風(fēng)險(xiǎn)，還可能影響血管正常舒縮功能。因此，生物可吸收支架（ Bioresorbable vascular scaffold ， BRS ） 的 理 念 應(yīng) 運(yùn) 而 生 ， 被 稱 為 經(jīng) 皮 冠 狀 動(dòng) 脈 介 入 （ Percutaneous coronary intervention，PCI）

2、 治療領(lǐng)域的又一次里程碑式革命。其優(yōu)勢主要體現(xiàn)為在 置入初期提供徑向支撐，避免血管彈性 回縮和負(fù)性重構(gòu)；在完全吸收后，解除支架對(duì)血管的束縛使其恢復(fù)正常舒 縮功能；其他潛在優(yōu)勢還包括無金屬支架偽影不影響后期影像檢查，不影 響旁路移植手術(shù)等。美國雅培公司的 Absorb BVS 是最早應(yīng)用于臨床的冠狀動(dòng)脈可吸收 支架，分別于2011年和2016 年在歐洲和美國上市。然而，ABSORB II 1和ABSORB川2長期隨訪結(jié)果及薈萃分析3顯示，AbsorbBVS的遠(yuǎn)期靶病變失敗（Target lesion failure ，TLF）和支架血栓風(fēng)險(xiǎn)較 依維莫司藥物洗脫支架 （ Everolimus el

3、uting stent ， EES） 明顯增高， 在排除了直徑v 2. 25mm 的病變后，兩組TLF無顯著差異（9. 3 % vs. 7. 0， P=0. 1 2 ） 。進(jìn)一步分析顯示，嚴(yán)格遵循 PSP 原則可能有助于減少BRS 血栓的發(fā)生，包括 Predilation （充分預(yù)擴(kuò)張） 、Sizing （與血管直2017徑匹配的支架）和 Post dilation （非順應(yīng)性球囊充分的后擴(kuò)張） 年 9 月，鑒于市場銷售狀況顯著低于預(yù)期，雅培公司宣布終止 AbsorbBVS 在所有國家的銷售。在 BRS 臨床應(yīng)用陷入低谷的時(shí)期，來自中國的研究始終是一抹亮色。ABSORB China 研究旨在評(píng)

4、價(jià) Absorb BVS 在中國冠心病患者中的 有效性與安全性，入組的 24 家中心 480 例患者隨機(jī)分為 BVS 組和 DES 組，隨訪 1 年兩組病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失 （ Late lumen loss ，LLL） 達(dá)到非劣效終點(diǎn) （0.19 mm vs. 0.13 mm ，P 非劣效 = 0.01 ），而 TLF（ 1 年: 3.4 vs. 4.2 ， P=0.62 ；3 年: 5.5 vs. 4.7 ， P=0.68 ）與確定 / 可能的支架血栓（ 1 年: 0. 4 vs. 0，P = 1. 00 ；3 年: 0. 9 vs. 0，P = 0. 50 ）均無顯著差異 4 5 。

5、ABSORB China 結(jié)果明顯優(yōu)于同期進(jìn)行的 ABSORB U和川研究，可能的原因?yàn)橹袊t(yī)生更習(xí)慣通過造影準(zhǔn)確選擇 與血管直徑匹配的 BVS，極小血管（v 2.25mm ）比例在 ABSORB系列 研究中最低（ABSORB China 為 9. 6 %, ABSORB II 為 19.1 %, ABSORB川為18.3 %）,以及后擴(kuò)張比例較高等。目前， 有多家中國原研的 BRS 正在進(jìn)行臨床試驗(yàn) （表 1）。 2019 年 最新發(fā)表的 XINSORB 隨機(jī)對(duì)照研究入選了 395 例患者，結(jié)果顯示 XinSorb BRS 一年節(jié)段內(nèi) LLL 不劣于 TIVOLI 支架（ 0.19 mm v

6、s. 0.31 mm ， Pv 0.0001 ） 6 。 2019 年， CIT 大會(huì)上公布的 3 年臨床隨訪結(jié)果 證實(shí)了 XinSorb BRS 的遠(yuǎn)期有效性和安全性（ TLF: 4.0%，支架血栓1.0)，與對(duì)照組無顯著差異。 其中，3 年雙聯(lián)抗血小板比例仍在 50 以上，顯著高于 ABSORB U和 ABSORB China 研究，可能是患者遠(yuǎn)期效 果較好的原因之一。 NeoVas 隨機(jī)對(duì)照研究入選 32 個(gè)中心 560 例患者， 1:1 隨機(jī)分為 NeoVas BRS 和 EES 組，一年造影隨訪顯示兩組節(jié)段內(nèi) LLL 和臨床事件發(fā)生率無顯著差異， NeoVas 組在支架覆蓋率方面表現(xiàn)

7、更 好，而運(yùn)動(dòng)能力與心絞痛發(fā)生率兩組則相當(dāng)接近7 。2018 年， TCT 上公布的 3 年腔內(nèi)影像隨訪結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)， 雖然 NeoVas BRS 支架絲較 厚，但因具有合理的內(nèi)膜增生導(dǎo)致了較好的內(nèi)皮覆蓋率，較少出現(xiàn)晚期斷 裂 塌陷，解釋了極低的臨床事件率?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果， 2019 年 2 月 27 日 NeoVas BRS 正式獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的醫(yī)療器 械注冊(cè)證(國藥注準(zhǔn)： 20193130093 )，成為目前國內(nèi)上市的唯一 BRS 產(chǎn) 品，適用于相對(duì)簡單的冠狀動(dòng)脈病變與年輕的冠心 病患者。當(dāng)然，在臨 床實(shí)際使用中仍要特別注意嚴(yán)格 的操作技術(shù)( PSP 原則)，并避免在

8、小血 管中置入。第一代 BRS 較厚的支架梁可能使內(nèi)皮不易覆蓋，且導(dǎo)致局部血液形 成湍流，與 BRS 晚期再狹窄和血栓密切相關(guān)。因此，在保證足夠徑向支 撐力的前提下盡可能地縮小支架梁厚度是下一步BRS 的研發(fā)重點(diǎn)。Firesorb BRS 與 BIOHEART 均為國產(chǎn)新一代采用薄支架梁設(shè)計(jì)的聚乳酸 骨架 BRS，其中 Firesorb BRS的支架梁厚度僅為100 gm (<2. 75mm ) 和125 gm (>3. 0 mm )。Firesorb BRS的首次人體臨床研究(FUTURE -I) 共入選45例患者，隨訪 3年僅有1例患者發(fā)生晚8 。 2021期TLF，隨訪期間無

9、死亡、靶血管心肌梗死和支架內(nèi)血栓事件年歐洲介入心臟病學(xué)大會(huì)( EuroPCR )最新揭曉臨床試驗(yàn)專場首次公布了 FUTURE II 研究的一年結(jié)果，研究同步在線發(fā)表于著名心血管期刊 JACC Cardiovascular Interventions 9。 FUTURE II 研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、非劣效設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，比較了 Firesorb BRS 與主流的 XIENCE DES 的安全性與有效性。 1 年隨訪結(jié)果顯示， Firesorb BRS 在主 要研究終點(diǎn)即 1 年造影顯示的晚期管腔丟失不劣于 XIENCE 支架( 0.17± 0.27 mm vs. 0.19&

10、#177;0.37 mm, P 非劣效 v 0.0001 )，在主要次要終點(diǎn)的光學(xué)相干斷層顯像評(píng)價(jià)的 1 年支架梁覆蓋率同樣達(dá)到了非劣效 (99.3 vs. 98.8， P 非劣效 v 0.0001 )；1 年臨床隨訪結(jié)果顯示靶病變失敗的發(fā)生 率在兩組患者無顯著差異( 0.9 vs. 1.9， P=0.43 )。鐵基生物可吸收支架( Iron - based bioresorbable scaffold ， IBS) 是目前全球唯一使用鐵作為材料的全降解血管支架。 IBS 的支架梁厚度僅 為70呵，小于主流金屬 DES但強(qiáng)度卻大于鉆鉻合金，臨床操作也與金 屬支架類似。降解產(chǎn)生的鐵和鋅是人體必需 的微量元素，且每天釋放的 量遠(yuǎn)小于人體攝入量。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， IBS 置入后血管內(nèi)皮愈合快， 再狹窄發(fā)生率低， 且無明顯的炎癥反應(yīng)； IBS 在 6 個(gè)月時(shí)開始降解， 至 24 個(gè)月時(shí)幾乎完全降解吸收，腐蝕微粒被巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到含鐵血黃素中并向 血管外膜移動(dòng)，不會(huì)產(chǎn)生不良的生物學(xué)效應(yīng)。 2018 年 TCT 上發(fā)布的首 次人體研究初步結(jié)果顯示， 17 例受試患者的 1 個(gè)月 TLF 為 0，無血栓、器械或手術(shù)相關(guān)不良事件。任何新生事物幾乎都要經(jīng)歷一個(gè)在挫折中不斷完善的過程， 因此我們 對(duì)