脂類的生物合成

1、關(guān)于脂類的生物合成第一頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸合成需要脂肪酸合成需要三種化合物：乙三種化合物：乙酰酰CoACoA，丙二酰，丙二酰CoACoA，NADPH.NADPH.來源？來源？第二頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成因為脂肪酸合成在細胞溶膠中進行，因此線粒體產(chǎn)生的乙酰CoA必需轉(zhuǎn)移到細胞溶膠中才能參與脂肪酸合成。然而，線粒體內(nèi)膜對乙酰CoA不能透過，必需使用檸檬酸作為乙酰基的載體，這稱為“三羧酸轉(zhuǎn)運體系”。第三頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成三羧酸轉(zhuǎn)運體系MalateMalate dehydrogenaseNADH第四頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的起始：乙酰C

2、oA的羧化丙二酸單酰CoA催化該反應(yīng)的酶稱為乙酰CoA羧化酶，該酶是種蛋白質(zhì)的復(fù)合體，其一是生物素羧基載體蛋白BCCP，它是生物素的載體。生物素的羧基與BCCP的Lys的-氨基以共價鍵相連形成生物胞素（biocytin）。第五頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的起始：乙酰CoA的羧化BCCP-生物素123生物素羧化酶轉(zhuǎn)羧酶第六頁，共39頁幻燈片乙酰CoA的羧化第七頁，共39頁幻燈片 乙酰輔酶A羧化酶（Acetyl-CoA carboxylase，ACC）（EC 6.4.1.2）是催化脂肪酸合成代謝第一步反應(yīng)的限速酶，在ATP供能、Mg2+存在下，以HCO3-為羧基供體，將乙酰輔酶A羧

3、化生成丙二酰單酰輔酶A，是生物素依賴性酶。在人類和其它哺乳動物中該酶屬于組織特異性酶，存在兩種基因形式ACC1和ACC2，ACC因具有阻斷治療肥胖癥、糖尿病和其它代謝病的活性位點受到廣泛關(guān)注。在禾本科植物中ACC被發(fā)現(xiàn)是幾類化學(xué)除草劑作用于植物的靶蛋白，因此對植物ACC的研究大多數(shù)集中在除草劑篩選和作用機理研究方面。此外，ACC基因在逐漸興起的轉(zhuǎn)基因油料作物和生物柴油的研究中也處于重要地位，但由于ACC分布和基因組織形式的復(fù)雜性，目前這方面的研究仍處于瓶頸階段。第八頁，共39頁幻燈片 ACC存在于大多數(shù)生物組織中，包括細菌、古菌、真菌、酵母、植物、動物和人類。 ACC第一大類為多亞基型ACC，

4、即異質(zhì)型，存在于細菌、雙子葉植物和非禾本科單子葉植物的質(zhì)體中。Escherichia coli的ACC是第一類中 的 典 型 代 表 ， 由4個 亞 基 組 成 ， 即 生 物 素 羧 化 酶 （B i o t i n c a r b o x y l a s e， B C） 、 生 物 素 羧 基 載 體 蛋 白 （Biotin carboxyl carrier protein，BCCP）以及羧基轉(zhuǎn)移酶（Carboxyltransferase，CT）的2個亞基-CT 和-CT。 這些亞基結(jié)合在一起形成ACC全酶，可能以(BC)2(BCCP)4(CT,CT)2形式存在，但全酶很不穩(wěn)定，易解離成各

5、種不同的形式。第九頁，共39頁幻燈片 第二大類ACC為多功能型ACC，即同質(zhì)型，人類和大多數(shù)真核生物的ACC屬于這一類。此類ACC單體的相對分子質(zhì)量在200103以上，BC、BCCP、CT 功能域依次存在于一條多肽鏈上，此外在各個功能域之間還存在一些真核生物特有的肽段，占總肽鏈長約1/3，功能尚不清楚。人類有兩類ACC：相對分子質(zhì)量為265103的ACC1，存在于大多數(shù)脂肪組織（肝臟、脂肪質(zhì)）中，催化長鏈脂肪酸合成的限速反應(yīng)；相對分子質(zhì)量為280103的ACC2，分布在心臟、肌肉組織中，對脂肪酸的氧化產(chǎn)生影響。兩類酶由獨立的基因編碼。 化合物CP-640186能抑制ACC活性，從而降低組織中丙

6、二酰單酰輔酶A的水平，在抑制了脂肪酸的合成同時促進了脂肪酸的氧化。在兔子、老鼠等被試的動物中CP-640186可以降低脂肪酸總量和體重，并提高胰島素的敏感性，因此這類抑制劑可以用來治療肥胖、糖尿病及其他代謝病。第十頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成 脂肪酸合成的Step 2： 脂肪酸合酶在原核生物(如大腸桿菌中)催化脂肪酸生成的酶是一個由7種不同功能的酶與一種?；d體蛋白(acyl carrier protein，ACP)聚合成的復(fù)合體。在真核生物催化此反應(yīng)是一種含有雙亞基的酶，每個亞基有7個不同催化功能的結(jié)構(gòu)區(qū)和一個相當(dāng)于ACP的結(jié)構(gòu)區(qū)，因此這是一種具有多種功能的酶。不同的生物此酶的結(jié)構(gòu)有差

7、異。第十一頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的Step 2： 脂肪酸合酶酰基載體蛋白ACP是相對分子量較低的蛋白質(zhì)，它在脂肪酸的合成中相當(dāng)于脂肪酸降解中乙酰輔酶A的作用。它的輔基是磷酸泛酰巰基乙胺，后者與ACP的Ser殘基相連，另一端的SH基與脂?；纬闪蝓ユI。第十二頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的Step 2： 脂肪酸合酶ACP的輔基磷酸泛酰巰基乙胺也是輔酶A的組成部分。第十三頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的Step 2： 脂肪酸合酶在動物體中脂肪酸合酶催化形成脂肪酸的反應(yīng)共有7步。分別為：1、啟動：乙酰-CoA：ACP轉(zhuǎn)酰酶2、裝載：丙二酸單酰CoA:

8、ACP轉(zhuǎn)酰酶3、縮合：-酮酰-ACP合酶4、還原：-酮酰-ACP還原酶5、脫水：-羥酰-ACP脫水酶6、還原：烯酰-ACP還原酶7、釋放：軟脂酰-ACP硫酯酶第十四頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的Step 2： 脂肪酸合酶第十五頁，共39頁幻燈片軟脂酸的合成實際上是一個重復(fù)循環(huán)的過程，由1分子乙酰CoA與7分子丙二酰CoA經(jīng)轉(zhuǎn)移、縮合、加氫、脫水和再加氫重復(fù)過程，每一次使碳鏈延長兩個碳，共7次重復(fù)，最終生成含十六碳的軟脂酸第十六頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成Step 1:啟動催化該反應(yīng)的酶是乙酰CoA:ACP轉(zhuǎn)移酶催化下進行的，該反應(yīng)分二步進行，先將乙?；D(zhuǎn)到ACP上，隨后移

9、到脂肪酸合酶（HS-合酶）上形成乙酰合酶。第十七頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成Step 2:裝載催化該反應(yīng)的酶是丙二酸單酰CoA轉(zhuǎn)酰酶催化下進行的，此反應(yīng)中ACP的游離SH基向丙二酸單酰CoA的羧基進攻，形成丙二酸單酰ACP。第十八頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成Step 3:縮合催化該反應(yīng)的酶是-酮酰-ACP合酶催化下進行的，丙二酸單酰ACP的脫羧活化了它的次甲基，反應(yīng)產(chǎn)物是乙酰乙酰ACP。第十九頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成Step 4:還原催化該反應(yīng)的酶是-酮酰-ACP還原酶催化下進行的，它是脂肪酸合成中的第一步還原反應(yīng)，NADPH作為還原劑參加反應(yīng)，最終生成D-羥丁酰ACP。

10、第二十頁，共39頁幻燈片比較：脂肪酸的-氧化（3）3-L-羥脂酰-CoA還原酶3-L-羥脂酰-CoA-酮脂酰-CoA第二十一頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成Step 5:脫水催化該反應(yīng)的酶是-羥酰-ACP脫水酶催化下進行的，產(chǎn)物是,-不飽和化合物，即,-反式-丁烯酰-ACP。第二十二頁，共39頁幻燈片比較：脂肪酸的-氧化（2）反式-2-烯酰CoA烯酰-CoA水合酶3-L-羥脂酰-CoA第二十三頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成Step 6:還原催化該反應(yīng)的酶是烯酰-ACP還原酶催化下進行的，該反應(yīng)是脂肪酸合成第一循環(huán)的最后一步，反應(yīng)生成的丁酰ACP在下一步中充當(dāng)循環(huán)開始中的乙酰ACP的作用。

11、第二十四頁，共39頁幻燈片比較：脂肪酸的-氧化（2）第二十五頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成Step 7:釋放在脂肪酸合成的每一循環(huán)中延長了二個碳原子，動物細胞中延伸到16個碳為止，最終產(chǎn)物是軟脂酰ACP，它在軟脂酰-ACP硫酯酶作用下，軟脂酸從脂肪酸合酶復(fù)合體中被釋放。8乙酰CoA + 7ATP + 14NADPH + 6H+ 軟脂酸 + 14NADP+ + 8CoASH + 6H2O + 7ADP + 7Pi其中的NADPH來自于三羧酸轉(zhuǎn)運體系和戌糖磷酸途徑。第二十六頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成軟脂酸合成簡圖第二十七頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸的合成與降解比較 生物合成

12、 氧化降解 細胞溶膠cytosol 線粒體Mitochondria 中間體載體蛋白ACP 輔酶A 過程中需要的酶不一樣 溝通體系為三羧酸轉(zhuǎn)運體系 肉堿載體體系 需要丙二酸單酰CoA 不需要 需要NADPH 產(chǎn)生NADH、FDAH2 合成中有D-構(gòu)型中間體 全部是L-構(gòu)型第二十八頁，共39頁幻燈片脂肪酸碳鏈的加長生物合成硫解酶3-L-羥酰CoA還原酶烯酰CoA脫水酶烯酰CoA還原酶脂酰CoA+ 乙酰CoA-酮酰CoAL-羥酰-CoA,-反式烯酰-CoA脂酰CoA （Cn+2）脂-CoASH硫解酶3-L-羥酰CoA脫氫酶烯酰CoA水合酶脂酰脫氫酶FADH2FAD氧化降解第二十九頁，共39頁幻燈片脂

13、肪酸的生物合成脂肪酸碳鏈的去飽和脂肪酸碳鏈的去飽和動物體內(nèi)最常見的二個飽和脂肪酸軟脂酸和硬脂酸，是棕櫚油酸和油酸的前體。這二種不飽和脂肪酸的C9-10雙鍵是在脂酰-CoA去飽和酶的催化下經(jīng)氧化加入的。由于哺乳動物體內(nèi)不存在C9位以外引入雙鍵的酶，亞油酸(18:2 9,12)和亞麻酸（18:39,12）不能經(jīng)生物合成得到，只能從膳食中獲取，故稱必需脂肪酸(essential fatty acid)。第三十頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸碳鏈的去飽和脂肪酸碳鏈的去飽和C18-stearoly-CoA + O2 + 2H+C18 9-oleyl-CoA + 2H2O2 cyt b5 Fe2+

14、2 cyt b5 Fe3+2H+ + cyt b5 reductaseFADcyt b5 reductase FADH2NADH + H+NAD+Desaturase哺乳動物體內(nèi)脂肪酸去飽和酶的電子傳遞系統(tǒng)第三十一頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的調(diào)節(jié)脂肪酸合成的調(diào)節(jié)當(dāng)機體能量足夠時，一般會把脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂當(dāng)機體能量足夠時，一般會把脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂肪，即三酰甘油加以貯存。這個反應(yīng)是由乙酰肪，即三酰甘油加以貯存。這個反應(yīng)是由乙酰輔酶輔酶A羧化酶催化生成丙二酸單酰輔酶羧化酶催化生成丙二酸單酰輔酶A，這是，這是脂肪酸合成的起始，也是合成的限速步驟，即脂肪酸合成的起始，也是合成的限速步驟，即

15、是合成的調(diào)控關(guān)鍵所在。在脊椎動物中脂肪酸是合成的調(diào)控關(guān)鍵所在。在脊椎動物中脂肪酸合成的主要產(chǎn)物軟脂酰合成的主要產(chǎn)物軟脂酰CoA對該酶起反饋抑制的對該酶起反饋抑制的作用。作用。第三十二頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的調(diào)節(jié)脂肪酸合成的調(diào)節(jié)檸檬酸乙酰CoA丙二酸單酰CoA軟脂酰CoA檸檬酸裂解酶乙酰CoA羧化酶丙酮酸丙酮酸脫氫酶復(fù)合體胰島素（磷酸化/活化） 胰高血糖素、腎上腺素（磷酸化/活化） 活化抑制第三十三頁，共39頁幻燈片脂肪酸的生物合成脂肪酸合成的調(diào)節(jié)脂肪酸合成的調(diào)節(jié)無活性的單體和活性的多聚體之間乙酰無活性的單體和活性的多聚體之間乙酰CoA羧化酶的平衡羧化酶的平衡第三十四頁，共

16、39頁幻燈片脂酰甘油的生物合成脂酰甘油是由二個前體物質(zhì)合成的，它們是脂脂酰甘油是由二個前體物質(zhì)合成的，它們是脂酰酰CoA和甘油和甘油-3-磷酸。脂酰磷酸。脂酰CoA來自于脂肪酸來自于脂肪酸的活化。甘油的活化。甘油-3-磷酸則來自于糖酵解中的磷酸磷酸則來自于糖酵解中的磷酸二羥丙酮或甘油的磷酸化。二羥丙酮或甘油的磷酸化。OCH2PCOCH2OHOCH2PHCOHCH2OHOCH2PHCOHCH2OHHO-CH2-CH-CH2OHOHNADHNAD+ATPADP甘油-3-磷酸脫氫酶甘油激酶第三十五頁，共39頁幻燈片脂酰甘油的生物合成三酰甘油的合成三酰甘油的合成酰基轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶磷脂酸磷脂酶酰基轉(zhuǎn)移酶第三十六頁，共39頁幻燈片Questions 業(yè)已提出，丙二酸單酰CoA可能是向大腦發(fā)送減少